Autismikirjon häiriön etiologia on geneettisesti heterogeeninen, sillä autismin syntyyn myötävaikuttavat lukuisat erilaiset perimän muutokset, jotka voivat olla väestössä yleisiä tai harvinaisia. Autismi on vain harvoin monogeenistä eli yksittäisestä geenivirheestä tai kromosomimuutoksesta johtuvaa «Thapar A, Rutter M. Genetic Advances in Autism. J ...»1.
Kaksos- ja perheaineistoihin perustuen tiedetään, että periytyvyys eli heritabiliteetti on jopa 64–91 % «Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R ym. The H...»2, «Tick B, Bolton P, Happé F ym. Heritability of auti...»3. Jos autismikirjon häiriö on todettu vanhemmalla tai sisaruksella, tiedetään, että sairauden toistumisriski on 10 % seuraavalla lapsella ja lisäksi on 20–25 %:n riski saada jokin muu neuropsykiatrinen sairaus. Jos perheessä on jo kaksi autistista lasta, uusiutumisriski seuraavilla lapsilla on 36 % «Hyman SL, Levy SE, Myers SM ym. Identification, Ev...»4. Vaikka heritabiliteetti on suuri, jää tarkka geneettinen etiologia edelleen useimmiten avoimeksi.
Selitystä suurelle heritabiliteetille on etsitty muun muassa GWAS (genome wide association study) -tutkimusasetelmalla. Taannoin suuressa potilas-kontrolliaineistossa onnistuttiin tunnistamaan viisi väestössä yleistä varianttia (SNP = single nucleotide polymorphism), jotka assosioituvat autismiin «Grove J, Ripke S, Als TD ym. Identification of com...»5. Näillä tuloksilla saattaa olla tulevaisuudessa merkitystä esimerkiksi polygeenisten riskilukujen (polygenic risk score, PRS) muodossa «Thapar A, Rutter M. Genetic Advances in Autism. J ...»1. Satterstrom ym. (2020) «Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J ym. Large-Scal...»6 puolestaan tunnistivat 102 autismiin liittyvää riskigeeniä laajassa tutkimuksessa, jossa tutkittiin lähes 12 000 autistisen henkilön perimää eksomisekvensoinnilla. Nämä tulokset osoittavat autismin etiologian olevan geneettisesti heterogeeninen. Useat Satterstromin ym. «Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J ym. Large-Scal...»6 tunnistamista riskigeeneistä liittyvät synapsien toimintaan ja muiden geenien toiminnan säätelyyn.
Kopiolukumuutokset tarkoittavat perimän aineksen määrän muutoksia, tyypillisesti joko kahdentumia (duplikaatioita) tai häviämiä (deleetioita). Niitä voidaan tunnistaa useilla eri menetelmillä, kuten molekyylikaryotyypityksellä, MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) -tutkimuksella tai NGS (next generation sequencing) -menetelmään perustuvalla eksomisekvensointimenetelmällä. Ihmisellä tunnetaan lukuisia toistuvia kopiolukumuutoksia, mutta toisaalta ne voivat esiintyä missä tahansa kohdassa perimää. Esimerkiksi kromosomialueilla 1q21.1, 3q29, 7q11.23, 15q11.2–13, 16p11.2, 16p.12.2, 16p13.12 ja 22q11.2 sijaitsevat kopiolukumuutokset lisäävät riskiä autismikirjon häiriöön, mutta eivät välttämättä aiheuta sitä «Hyman SL, Levy SE, Myers SM ym. Identification, Ev...»4, «Sanders SJ, He X, Willsey AJ ym. Insights into Aut...»7. Kopiolukujen muutoksia esiintyy noin 7–20 %:lla henkilöistä, joilla on autismikirjon häiriö «Tammimies K, Marshall CR, Walker S ym. Molecular D...»8, «Shen Y, Dies KA, Holm IA ym. Clinical genetic test...»9, «Harris HK, Sideridis GD, Barbaresi WJ ym. Pathogen...»10, «Ho KS, Wassman ER, Baxter AL ym. Chromosomal Micro...»11, «Alvarez-Mora MI, Calvo Escalona R, Puig Navarro O ...»12. Löydösten osuus on keskimäärin pienempi kognitiivisesti hyvätasoisilla autismikirjon henkilöillä, joilla ei esiinny myöskään poikkeavia ulkonäköpiirteitä tai rakennepoikkeavuuksia «Tammimies K, Marshall CR, Walker S ym. Molecular D...»8, «Shen Y, Dies KA, Holm IA ym. Clinical genetic test...»9.
Fragile-X (särö-X) -oireyhtymä on syytä sulkea pois erillisellä geenitestillä etenkin silloin, jos suvussa on X-kromosomaaliseen periytymiseen sopien kehitysvammaisia poikia tai miehiä. Noin 0,45 %:lla ASD-henkilöistä on särö-X-oireyhtymä, ja heistä monet ovat naisia «Tassone F, Choudhary NS, Tassone F ym. Identificat...»13, «Carter MT, Scherer SW. Autism spectrum disorder in...»14. ASD:n esiintyvyys särö-X-oireyhtymässä on miehillä noin 60 % ja naisilla noin 14 % «Marlborough M, Welham A, Jones C ym. Autism spectr...»15.
Etiologisten tutkimusten suositukset autismikirjon häiriöissä vaihtelevat alueittain, ja niihin vaikuttaa luonnollisesti tutkimusten saatavuus. Esimerkiksi Yhdysvalloissa suositellaan kopiolukumuutosten tutkimusta kaikille autisteille. Sen sijaan esimerkiksi Britanniassa suositellaan molekyylikaryotyypitystä vain, jos autismiin liittyy muita kehityksellisiä erityispiirteitä tai dysmorfisia piirteitä.
Tutkimuksissa on löydetty viitteitä vanhempien psykiatristen sairauksien yhteydestä jälkeläisten autismikirjon häiriöön. Muun muassa skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja ahdistuneisuushäiriöiden taustalla saattaa olla geneettistä yhteneväisyyttä autismikirjon häiriön kanssa «Carroll LS, Owen MJ. Genetic overlap between autis...»16, «Burbach JP, van der Zwaag B. Contact in the geneti...»17, «Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM ym. Risk factors f...»18, «Daniels JL, Forssen U, Hultman CM, Cnattingius S, ...»19, «Jokiranta E, Brown AS, Heinimaa M ym. Parental psy...»20.
Silloin kun autismiin liittyy kehitysvammaisuus, rakennepoikkeavuuksia tai dysmorfisia piirteitä, on todennäköistä, että kokonaisuuden taustalla on jokin yksittäinen kausaalinen kromosomipoikkeavuus, kopiolukumuutos tai monogeeninen geenivirhe. Tällöin on syytä pohtia molekyylikaryotyyppitutkimuksen jäädessä negatiiviseksi myös eksomisekvensoinnin kaltaista laajaa geneettistä tutkimusta, joka edellyttää neuvontaa ja kirjallista suostumusta ennen tutkimusta ja usein myös perinnöllisyyslääkärin konsultaatiota. Perimän tutkimusten saatavuus ja diagnostinen osuvuus parantuvat tulevaisuudessa, mikä mahdollistaa täsmällisen diagnoosin myös yhä useamman autistisen potilaan kohdalla.
Autismikirjon häiriö voi liittyä useaan harvinaiseen monogeeniseen oireyhtymään, jossa autismikirjon piirteet esiintyvät osana oirekokonaisuutta. Näissä oireyhtymissä esiintyy tyypillisesti kasvun tai kehityksen tai rakenteiden poikkeavuuksia, aistivammaisuutta tai muita sairauksia.
Autismikirjon häiriö voi liittyä useisiin tunnettuihin oireyhtymiin, ks. taulukko «Autismikirjon häiriöön liitettyjä oireyhtymiä (, , , , , )....»1.
| Syndrooma | Etiologia | Kliiniset piirteet ja löydökset |
|---|---|---|
| Sotos | 5q35.3-deleetio, NSDI-geenin mutaatio | suurikasvuisuus, korkea suulaki, esiin työntyvä leuka, makrokefalia, oppimisvaikeudet tai lievä kehitysvamma |
| 47, XYY | ylimääräinen Y-kromosomi | pitkäkasvuisuus, oppimisvaikeudet, käytös- ja tunne-elämän vaikeudet |
| Klinefelter | ylimääräinen X-kromosomi | viivästynyt puberteetti, oppimisvaikeudet |
| Tuberoosiskleroosi | geenimutaatio alueella 9q34 tai 16p13 | epilepsia, vaaleat läiskät iholla, kasvaimet, kasvojen tyypillinen ihottuma, kehitysvammaisuus |
| Neurofibromatoosi I | NFI-geenin poikkeavuus | näkövamma, kasvaimet, näköhermon kasvaimet, cafè au lait -läiskät iholla, neurofibroomat, Lischin nodulukset, oppimisvaikeudet 40–70 %:lla ja kehitysvammaisuus 5–10 %:lla |
| Särö-X, Fragile-X | FMR I -geenin poikkeavuus | pitkänomaiset kasvot, suuret korvalehdet, yliojentuvat nivelet, aortan laajentuma, kuopparinta, pojilla keskimäärin keskivaikea kehitysvamma, tytöillä oppimisvaikeudet tai lievä kehitysvamma |
| Angelmann | 15q11.2-q13-poikkeavuudet | vaikea kehitysvammaisuus, puheen puuttuminen, yliaktiivisuus, epilepsia, unettomuus, mikrokefalia, litteä takaraivo, suuri suu, kielen ulostyöntyminen, hampaiden kehityshäiriöt, lyhyt filtrum, ohut ylähuuli, eteenpäin työntyvä alaleuka, skolioosi |
| Cohen | 8q22-23-deleetio | matala lihasjäntevyys, näkövamma, kehitysvammaisuus, dysmorfiset piirteet: aaltomaiset luomiraot, ulkonevat yläetuhampaat, lateraalisesti paksunevat kulmakarvat |
| PTEN-hamartooma-kasvainoireyhtymä | PTEN-geenivirhe | lisääntynyt kasvainriski, makrokefalia, kehitysviive |
| Noonan | 12q24, PTPN11-geenin mutaatio, RAS-geenivirheet |
lyhytkasvuisuus, sydänviat, kasvojen dysmorfiset piirteet, leveä otsa, hypertelorismi, korkea kitalaki, taaksepäin kääntyneet korvalehdet, turpeat silmäluomet |
| Williams | 7q11.23-deleetio | aortan ahtauma, kehitysvammaisuus, hyperkalsemia, hampaiden poikkeavuudet, dysmorfiset kasvonpiirteet |
| 22q11.2-deleetio (velokardiofasiaalinen syndrooma, CATCH) |
22q11.2-deleetio | sydänviat, lisäkilpirauhasen vajaatoiminta, kasvojen dysmorfiset piirteet, suulakihalkio, puheen kehityksen viive, oppimisvaikeudet, noin 1/3:lla kehitysvamma, matala lihasjänteys, motoriikan kehityshäiriö |
| Fenyyliketonuria | 12q24.1-deleetio, PAH-geenivirhe |
mikrokefalia, käytösongelmat, hoitamattomana kehitysvammaisuus |
| Rettin oireyhtymä | MECP2-geenivirhe | mikrokefalia, kasvuhäiriö, käsien pakkoliikkeet, hyperventilaatio, apneat, kehityksen taantuminen, kehitysvammaisuus |
| CHARGE-assosiaatio | 8q12-deleetio, CDH7-geenivirhe |
suulakihalkio, kasvohermohalvaus, sydämen rakennepoikkeavuudet, kasvuhäiriö, sisäkorvan rakennepoikkeavuudet, koloboomat, kehitysviive tai kehitysvammaisuus |
| Möbius-sekvenssi | etiologia tuntematon | raajojen epämuodostumat, VI–VII-aivohermojen poikkeavuudet, kraniofasiaaliset epämuodostumat |
| Goldenhar | etiologia tuntematon | sydänviat, keskushermoston poikkeavuudet, hemifasiaalinen mikrosomia |
| Valproaattioireyhtymä | valproaatti | epikantus, litteä nenänselkä, ohut filtrum ja ylähuuli, sydänviat, kehitysviive, polydaktylia |
| Smith-Magenis-oireyhtymä | 17p11.2-deleetio, RAI1-geenivirhe | ylipaino, kehitysvamma, unihäiriöt, haastava käytös, ADHD, epilepsia, itseään vahingoittava käytös |
| FAS | alkoholi | epikantus, litteä filtrum, mikrokefalia, kasvuhäiriö, oppimisvaikeudet tai lievä kehitysvammaisuus |