Maneetonin ym. vuonna 2018 julkaistussa systemoidussa katsauksessa ja meta-analyysissä «Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S ym. Aripiprazo...»1 tutkittiin aripipratsolin tehokkuutta, hyväksyttävyyttä ja siedettävyyttä lapsilla ja nuorilla, joilla on autismikirjon häiriö. Katsausta varten käytiin läpi viitteet valituista tietokannoista ajalta tammikuu 1995 – heinäkuu 2017. Mukaan otettiin kaikki satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa aripipratsolia oli tutkittu lapsilla ja nuorilla, joilla on autismikirjon häiriö. Kolme tutkimusta «Marcus RN, Owen R, Kamen L ym. A placebo-controlle...»2, «Owen R, Sikich L, Marcus RN, et al. Aripiprazole i...»3, «Ichikawa H, Mikami K, Okada T ym. Aripiprazole in ...»4 hyväksyttiin mukaan tähän systemoituun katsaukseen.
Kaikilla tutkittavilla (n = 408) oli DSM-IV-kriteerien mukaan diagnosoitu autismikirjon häiriö, ja he olivat iältään 6–17-vuotiaita. Tutkittavat olivat kehitysiältään kahdessa tutkimuksessa > 18 kuukautta ja yhdessä ÄO > 20. Tyttöjen osuus vaihteli 10,6 ja 18,5 prosentin välillä.
Tutkittavat saivat 8 viikon ajan joko lumelääkettä tai aripipratsolia suun kautta 1–15 mg/vrk. Oireiden muutosta 8 viikon aikana verrattiin näiden ryhmien välillä. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa tehokkuutta, hyväksyttävyyttä ja siedettävyyttä arvioitiin käyttäen The Aberrant Behavior Checklist (ABC) -kyselyn osaskaaloja: ärtyneisyys (ABC-I); hyperaktiivisuus tai noudattamatta jättäminen (ABC-H); sopimaton puhe (ABC-IS); stereotyyppinen käytös (ABC-S) ja letargia (ABC-SW). Hyväksyttävyys laskettiin tutkimuksen keskeyttäneiden pohjalta, ja siedettävyyden arviointi perustui haittavaikutusten takia keskeyttäneiden määrään.
Yhdistetty pisteiden keskiarvon muutos oli aripipratsolia saaneiden ryhmässä suurempi kuin lumeryhmässä seuraavissa ABC-kyselyn osaskaaloissa: ärtyneisyys -5,41 (painotettu keskiarvojen ero, WMD) (95 % luottamusväli -7,58 – -3,24), I2 = 10 %; hyperaktiivisuus tai noudattamatta jättäminen -7,68 (95 % luottamusväli -9,92 – -5,45), I2 = 0 %; sopimaton puhe -1,23 (95 % luottamusväli -2,08 – -0,38), I2 = 48 % ja stereotyyppinen käytös -2,04 (95 % luottamusväli -3,33 – -0,74), I2 = 47 %. Merkitsevää eroa lume- ja aripipratsoliryhmien välillä ei ollut letargiaa arvioivassa osaskaalassa -1,03 (95 % luottamusväli -2,69–0,62), I2 = 0 %. Potilaiden määrä, joka pitää hoitaa, jotta yksi hyötyisi (NNT-luku) oli 3,7 (95 % luottamusväli 2,8–5,7). Lisäksi aripipratsoliryhmässä pistemäärän muutoksen keskiarvo oli suurempi CGI-S-mittarilla -0,61 (95 % luottamusväli -0,85 – -0,36), I2 = 15 %, ja CY-BOC-kyselyssä -1,52 (95 % luottamusväli -2,84 – -0,20), I2 = 67 %. Loppupistemäärän keskiarvo oli suurempi aripipratsoliryhmässä myös CGI-I-mittarilla mitattuna -0,92 (95 % luottamusväli -1,31 – -0,54), I2 = 65 %.
Yhdistetty ekstrapyramidaalioireiden ja päänsäryn esiintymisen määrä ei eronnut aripipratsoli- ja lumeryhmien välillä (ekstrapyramidaalioireet: RR 2,40 (95 % luottamusväli 0,91–6,30), I2 = 0 %; päänsärky: RR 0,86 (95 % luottamusväli 0,18–4,20), I2 = 63 %. Yhdistetty raportoidun sedaation määrä oli aripipratsoliryhmässä merkitsevästi suurempi kuin lumeryhmässä RR 4,13 (95 % luottamusväli 1,59–10,69), I2 = 0 %. Ruokahalun heikentyminen oli suurempaa aripipratsoliryhmässä RR 4,78 (95 % luottamusväli 1,13–20,25), I2 = 0 %. Ruokahalun lisääntymisessä ei ollut eroa ryhmien välillä RR 1,94 (95 % luottamusväli 0,82–4,58), I2 = 0 %, mutta painon keskimääräinen muutos alkutilanteesta oli suurempi aripipratsoliryhmässä kuin lumeryhmässä: painotettu keskiarvojen ero 0,97 (95 % luottamusväli 0,53–1,40), I2 = 0 %. Painotettu paastoveren kohonneen triglyseridiarvon ilmaantuvuus ei eronnut ryhmien välillä RR 1,51 (95 % luottamusväli 0,62–3,67), I2 = 0 %. Kahdessa tutkimuksessa kenelläkään ei raportoitu paastoverensokeriarvoa yli 115 mg/dl, mutta yhdessä tutkimuksessa tämä raportoitiin kahdella tutkittavalla, (aripipratsoliannos 10 mg/vrk ja 15 mg/vrk). Prolaktiinitason painotettu keskiarvon lasku oli suurempi aripipratsoliryhmässä 9,19 (95 % luottamusväli -13,83 – -4,55), I2 = 68 %. Kenelläkään ei ollut vitaalielintoiminnoissa tai sydänfilmissä poikkeavaa. Yhdistetty hoidon keskeytysten määrä oli aripipratsoliryhmässä merkitsevästi pienempi kuin lumeryhmässä RR 0,56 (95 % luottamusväli 0,36–0,88), I2 = 0 %. Yhdistetty haittavaikutuksista johtuva hoidon keskeytysten määrä ei eronnut ryhmien välillä, RR 1,43 (95 % luottamusväli 0,65–3,18), I2 = 0 %.
Yhteenvetona tutkijat toteavat, että aripipratsoli on tehokas lyhytkestoisena hoitona ärtyneisyyden, hyperaktiivisuuden tai noudattamatta jättämisen, sopimattoman puheen ja stereotyyppisen käytöksen hoitoon lapsilla ja nuorilla, joilla on autismikirjon häiriö. Sen sijaan siitä ei ole osoitettu olevan hyötyä letargiaan. Tässä tutkimuksessa se oli myös turvallinen, hyväksyttävä ja hyvin siedetty lyhytkestoisessa käytössä, jolloin haittavaikutusten riski on pieni (kardiovaskulaariset ja metaboliset haitat sekä hyperprolaktinemia). Pienen otsokoon takia tämän varmistamiseksi tarvitaan kuitenkin lisää hyvin toteutettuja laajoja tutkimuksia.
Haittavaikutuksista sedaatio oli tavallista, kun taas ekstrapyramidaalioireet tai päänsärky eivät eronneet lääkehoitoryhmässä lumehoitoryhmän tuloksista. Prolaktiinin lasku oli tavallisempaa aripipratsoli- kuin lumeryhmässä. Ruokahalun heikkeneminen oli tavallisempaa aripipratsoliryhmässä, kun taas ruokahalun lisääntymistä ei aripipratsolia saaneilla lapsilla ollut enempää kuin lumeryhmässä. Painon nousu kuitenkin oli suurempaa aripipratsoliryhmässä. Triglyseridien tai seerumin glukoosin nousussa ei ollut eroa aripipratsoli- tai lumeryhmässä. Keskeytyslukujen perusteella arvioituna aripipratsolin hyväksyttävyys oli parempi kuin lumeen, kun taas siedettävyys ei eronnut lumeesta. Aripipratsoli voi siis olla suositeltava valinta potilaille, joilla on riski haittavaikutuksille (erityisesti kardiovaskulaariset haittavaikutukset, metabolinen syndrooma ja prolaktinemia).
Yhdessä tutkimuksessa satunnaistaminen ja sokkoutus jäivät epäselviksi. Muilta osin ja kahdessa muussa tutkimuksissa harhan riski on arvioitu pieneksi. Hoitoaikeen mukaista analyysiä ei kuitenkaan raportoitu kaikissa tutkimuksissa.
Kommentti: Aripipratsolilla ei ole Suomessa virallista käyttöindikaatiota lasten ja nuorten autismikirjon häiriöön liittyvien oireiden hoidossa. Katsauksessa on mukana 3 RCT-tutkimusta, joissa arvioitiin vain lyhytkestoisia vaikutuksia alle 18-vuotiailla lapsilla tai nuorilla. Lääkityksen pitkäkestoista tehoa tai haittavaikutuksia ei ole arvioitu tässä.
Lääketeollisuus on ollut osallisena kaikissa tutkimuksissa. Tutkimuksen luotettavuutta heikentää myös tulosten epätarkkuus.
Hirschin ja Pringsheimin vuonna 2015 julkaistussa systemaattisessa Cochrane-katsauksessa «Hirsch LE, Pringsheim T.Aripiprazole for autism sp...»5 tutkittiin aripratsolilääkityksen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja nuorilla, joilla on autismikirjon häiriö. Katsaukseen mukaan otetuista tutkimuksista kaksi satunnaistettua lumekontrolloitua, kaksoissokkoutettua tutkimusta ( «Marcus RN, Owen R, Kamen L ym. A placebo-controlle...»2, «Owen R, Sikich L, Marcus RN, et al. Aripiprazole i...»3) on sisällytetty yllä käsiteltyyn Maneetonin ym. (2018) katsaukseen «Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S ym. Aripiprazo...»1. Kolmantena tutkimuksena Cochrane-katsauksessa on kahden vaiheen (faasin) satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu uusiutumisen ehkäisytutkimus «Findling RL, Mankoski R, Timko K ym. A randomized ...»6, jossa faasin 2 satunnaistamisvaihe (n = 85) oli 16 viikon mittainen kaksoissokkoutettu vaihe. Harhan riski arvioitiin suureksi tässä kahden faasin tutkimuksessa. Tutkimuksen «Findling RL, Mankoski R, Timko K ym. A randomized ...»6 metodologisen eroavuuden vuoksi kvantitatiiviseen meta-analyysiin sisällytettiin vain Maneetonin katsaukseen sisällytetyt kaksi tutkimusta ( «Marcus RN, Owen R, Kamen L ym. A placebo-controlle...»2, «Owen R, Sikich L, Marcus RN, et al. Aripiprazole i...»3).
Fallahin ym. «Fallah MS, Shaikh MR, Neupane B ym. Atypical Antip...»7 ja Fungin ym. «Fung LK, Mahajan R, Nozzolillo A ym. Pharmacologic...»8 julkaisemien meta-analyysien sisältämät aripipratsolia käsittelevät tutkimukset sisältyvät myös Maneetonin ym. systemoituun katsaukseen «Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S ym. Aripiprazo...»1.
Yleinen kommentti:
Aripipratsolilla ei ole Suomessa virallista käyttöindikaatiota autismikirjon häiriöön liittyvien käytösoireiden hoidossa, ja sen mahdolliseen käyttöön tulee soveltaa niin sanottuun off label -käyttöön suositeltuja käytänteitä. Tämän katsauksen tuloksia ei tule suoraan soveltaa lasten lääkehoidon toteutukseen. Mikäli autismikirjon häiriöön liittyvän käytösoireilun hoidossa päädytään aripipratsolilääkitykseen, on suositeltavaa käyttää huolellista harkintaa mahdolliset hyödyt ja haitat huomioon ottaen ennen lääkehoidon aloitusta ja seurata lääkehoitoa huolellisesti yksilöllisen vasteen ja haittavaikutusprofiilin takia.
Iffland ym. julkaisivat vuonna 2023 systemaattisen Cochrane-katsauksen «Iffland M, Livingstone N, Jorgensen M, ym. Pharmac...»9, jossa tutkittiin lääkkeellisten interventioiden vaikutusta autismikirjon henkilöiden ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen. Katsauksessa verrattiin myös lumeen ja atyyppisten antipsykoottien lyhytkestoista (enintään 6 kuukauden seuranta-aika) vaikutusta ärtyneisyyteen, aggressiivisuuteen ja itseä vahingoittavaan käyttäytymiseen. Katsauksessa ei eritelty lääkeaineita erikseen, joten sen vuoksi sitä ei ole yksityiskohtaisesti käsitelty tässä näytönastekatsauksessa.