Levyepiteeliatypiat indikaationa kolposkopiaan

• Irtosolukokeessa esiintyvien levyepiteeliatypioiden tutkimuksissa ovat ongelmana olleet pienet potilasmäärät ja lyhyet seuranta-ajat. Varsinkin LSIL- ja HSIL-potilaat ovat joutuneet kolposkopiaan useimmiten seuraavana toimenpiteenä poikkeavan irtosolukoelöydöksen jälkeen. Levyepiteeliatypioiden (ASC-US, LSIL, HSIL) luonnollista kulkua ovat selvittäneet ansiokkaasti Melnikow ym. meta-analyysissaan «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1 ja Holowaty ym. historiallisessa kohorttitutkimuksessaan «Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history...»2.
• Melnikow ym. «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1 selvittivät levyepiteeliatypioiden luonnollista kulkua meta-analyysin avulla. Tutkimuksessa pyrittiin selvittämään, mikä on ASC-US-, LSIL- ja HSIL-muutoksien riski progredioitua ja regressoitua ilman hoitoa 2 vuodessa. Tutkijat tekivät MEDLINE-haun vuosilta 1966–96 englanninkielisestä kirjallisuudesta, joissa irtosolukokeessa todettua levyepiteeliatypiaa (ASC-US, LSIL, HSIL) oli seurattu vähintään 6 kuukautta (vaihteluväli 6–79 kuukautta). Kaksi tutkijaa kävi läpi haussa löytyneet tutkimukset edeltä määriteltyjen kriteerien avulla. Yhteensä 15 löydetyistä 81 tutkimuksesta täytti valintakriteerit. Julkaisut ennen vuotta 1970 jätettiin pois. Lopullisessa aineistossa oli yhteensä 27 927 potilasta. Potilaiden häviäminen seurannasta vaihteli eri tutkimusten välillä (0–41 %).
• Progressio 2 vuodessa HSIL:ksi oli seuraava: ASC-US 7,13 % (95 % luottamusväli 0,8–13,5 %), LSIL 20,81 % (6,08–35,55 %), HSIL 23,37 % (12,82–32,92 %). Progressio invasiiviseksi karsinoomaksi 2 vuodessa: ASC-US 0,25 % (0–2,25 %), LSIL 0,15 % (0–0,71 %) ja HSIL 1,44 % (0–3,95 %). Regressio normaaliksi kahdessa vuodessa: ASC-US 68,19 % (57,51–78,86 %), LSIL 47,39 % (35,92–58,86 %) ja HSIL 35,03 % (16,57–53,49 %). Yli puolet ASC-US- ja LSIL-muutoksista palautui normaaleiksi ilman hoitoja. Kun seuranta-aika piteni, niin progressiota HSIL:ksi ja karsinoomaksi löytyi enemmän.
• Tutkimuksen laatu oli tasokas (ensimmäinen meta-analyysi aiheesta) ja sovellettavuus suomalaiseen väestöön hyvä. Vaikka mukaan otetut julkaisut oli valittu tiukan seulonnan perusteella, niissä esiintyi puutteita suunnittelussa ja raportoinnissa. Lopullinen aineisto käsitti kuitenkin lähes 30 000 potilasta, joilla oli poikkeava irtosolukoe. Lähtöpapakokeen kriteerit vaihtelivat. Yhdessä tutkimuksessa vaadittiin kolme poikkeavaa irtosolukoetta ennen tutkimukseen ottamista, kun yleensä riitti yksi poikkeava papakoe. Seurantamenetelmät vaihtelivat. Osassa töitä seurannassa käytettiin irtosolukoetta, osassa irtosolukoetta, kolposkopiaa ja biopsioita. Seuranta-ajat vaihtelivat 6–79 kuukautta. Joissakin töissä potilaita hävisi seurannasta jopa 40 %. Huolimatta alkuperäistutkimusten puutteista meta-analyysi oli hyvin tehty ja on hyvin sovellettavissa Suomen oloihin.
• Holowaty ym. «Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history...»2 julkaisivat kohorttitutkimuksen Torontosta Kanadasta vuodesta 1962 vuoteen 1980. Kyseessä oli ajanjakso, jolloin kohdunsuun levyepiteelimuutoksia hoidettiin pääsääntöisesti konservatiivisesti eli pelkällä seurannalla. Tiedot irtosolukokeista kerättiin alueen suurimmista sytopatologiaan erikoistuneista laboratorioista. Hyvien seurantatietojen avulla voitiin laskea levyepiteelimuutosten progressiot ja regressiot. Tutkimukseen aikaan tosin ei ollut käytössä The Bethesda Systemia, vaan irtosolukoemuutokset luokiteltiin lievään, kohtalaiseen tai vaikeaan dysplasiaan (WHO-luokitus). Vuosien 1970 ja 1980 välillä todettiin yli 17 000 poikkeavaa irtosolukoelöydöstä. Kun nämä tiedot yhdistettiin paikallisen syöpärekisteriin tietoihin, voitiin arvioida eriasteisiin irtosolukokeessa todettuihin dysplasioihin liittyvä syöpäriski aina vuoteen 1989 saakka.
• Tutkimuksen mukaan lievä ja kohtalainen dysplasia todennököisemmin parani kuin progredioi. Lievän dysplasian riski progredioitua vaikeaksi dysplasiaksi tai vakavammaksi muutokseksi oli vain 1 % vuodessa. Lievän dysplasian riski progredioitua vaikeaksi dysplasiaksi oli 2,1 % kahdessa vuodessa, 5,5 % viidessä vuodessa ja 9,9 % kymmenessä vuodessa. Kohtalaisen dysplasian riski progressiosta oli vastaavasti 16 % kahdessa vuodessa, 25 % viidessä vuodessa ja 32 % kymmenessä vuodessa. Kumulatiivinen riski kehittyä karsinooma in situksi tai karsinoomaksi kymmenessä vuodessa oli seuraava: lievä dysplasia 2,8 % (95 % luottamusväli 2,5–3,1), kohtalainen dysplasia 10,3 % (9,4–11,2) ja vaikea dysplasia 20,7 % (17,0–24,3). Suurin osa progressiosta tapahtui 2 vuodessa. Samoin regressio tapahtui valtaosin 2 vuodessa. 10 vuodessa lievä dysplasia normalisoitui (ensimmäinen normaali papakoe) 87,7 % ja vastaavasti kohtalainen dysplasia 82,9 %.
• Tutkimuksen laatu oli tasokas ja sovellettavuus suomalaiseen väestöön hyvä. Tutkimuksen vahvuutena oli pitkä seuranta aika aina 10 vuoteen saakka. Nykyään tällainen tutkimus ei onnistuisi, vaan potilaat joutuisivat jatkotutkimuksiin ja hoitoihin seurannan sijasta. Tosin kaikki kohortit (lievä, kohtalainen ja vaikea dysplasia) pienenivät ajan myötä, joten tällä saattaa olla merkitystä arvioitaessa progressiota ja regressiota. Tosin suurimmat muutokset tapahtuivat 2 ensimmäisen vuoden aikana, jolloin kohortit olivat suurimmat. Tutkimuksessa käytettiin WHO:n järjestelmän mukaista jakoa irtosolukoelöydöksissä nykyisen Bethesda Systemin -luokittelun sijaan. Tutkimus oli kuitenkin huolellisesti suunniteltu ja toteutettu. Tiedot ovat hyvin sovellettavissa Suomen oloihin.

ASC-US

• ASC-US on yleisin poikkeava löydös irtosolukokeissa, joten on suuri merkitys, mitkä ovat jatkotoimenpiteet poikkeavan löydöksen jälkeen. ASC-US:ssa perinteinen tapa on ollut kontrolloida irtosolukoe kolmesti 6–12 kuukauden välein. Jos muutos ei ole hävinnyt 2 vuodessa, on tehty kolposkopia. Uutena mahdollisuutena seurantaan on otettu korkean riskin HPV-testi yli 35-vuotiailla potilailla triage-tutkimuksena pyrkimyksenä vähentää kolposkopioita «ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Results of a...»3. Välitön kolposkopia ei liene kustannustehokas ja johtaa ylihoitoon «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1, «TOMBOLA Group. Cytological surveillance compared w...»4

ASC-H

• Jos irtosolukokeessa löytyy ASC-H, pitää jatkotutkimuksena tehdä kolposkopia. ASC-H otettiin mukaan uutena luokkana 2001 Bethesda systemiin «Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda...»5. Määritelmän mukaan kyseessä on levyepiteeliatypia, jossa HSIL-muutoksen mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Johtuen löydöksen harvinaisuudesta ASC-H:sta ei ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. Tutkimusten mukaan ASC-H:N syynä on CIN 2+ muutos 26–68 % «Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS ym. 2001 Consensus...»6. Suuren CIN 2+ riskin takia suositellaan kansainvälisissä ohjeissa jatkotutkimuksena yksimielisesti kolposkopiaa «Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ ym. 2006 consen...»7, «Jordan J, Arbyn M, Martin-Hirsch P ym. European gu...»8.

LSIL

• LSIL:n kohdalla suositellaan jatkotoimenpiteinä joko seurantaa tai kolposkopiaa. Alle 30-vuotiaille suosittelemme irtosolukoekontrollia, koska nuorilla potilailla valtaosa infektiosta paranee itsestään. Kolposkopiaa suositellaan yli 30-vuotiaille. Kolposkopia tehdään myös sytologin suosituksesta.
• ALTS-tutkimus (The AS-CUS/LSIL Triage Study) oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus LSIL-muutoksen hoidosta «ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. A randomized...»9. 1 572 potilasta satunnaistettiin 3 tutkimushaaraan: välitön kolposkopia, korkean riskin HPV-testi (hrHPV-testi) tai toistettu irtosolukoe. Kolposkopiaan lähettämisen kynnyksenä seurannassa oli HSIL-muutos. Potilaita seurattiin kussakin tutkimushaarassa puolen vuoden välein irtosolukokeella 2 vuoden ajan. Potilas ohjattiin kolposkopiaan, jos seuranta irtosolukokeessa oli HSIL. Sähkösilmukkahoito tehtiin, jos potilaalla todettiin CIN 2+ muutos. Kumulatiivinen kertymä CIN 3 -muutoksia oli noin 15 % kaikissa tutkimushaaroissa. HrHPV-tutkimus jatkotutkimushaarana (triagena) jouduttiin sulkemaan ennenaikaisesti, koska potilaista yli 80 % oli korkean riskin HPV-positiivisia, ja lähes kaikki potilaat olisi jouduttu lähettämään kolposkopiaan. Korkean riskin HPV-testi triage-tutkimuksena ei onnistunut vähentämään merkittävästi kolposkopioiden määrää. Tutkimuksen lopputarkastuksessa tehtiin kaikille potilaille kolposkopia, ja tällöin tehtiin sähkösilmukkahoito myös persistoiville CIN 1 -muutoksille. Välittömän kolposkopian sensitiivisyys CIN 3:n suhteen oli 55,9 % kahdessa vuodessa. Konservatiivisessa tutkimushaarassa (toistettu irtosolukoe) kolposkopiaan lähetyttämisen kynnyksenä HSIL johti lähettämään 18,8 % potilaista kolposkopiaan. Konservatiivisen haaran sensitiivisyys CIN 3:n suhteen oli 48,4 % kahdessa vuodessa. Matalampi sytologinen lähetekynnys kolposkopiaan olisi parantanut sensitiivisyyttä, mutta olisi johtanut suurempaan kolposkopioiden määrään. Tutkijat suosittelivat välitöntä kolposkopiaa parhaana jatkotutkimuksena.
• Tutkimuksen laatu oli tasokas ja sovellettavuus suomalaiseen väestöön hyvä.
• Kyseessä oli hyvin suunniteltu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Satunnaistamisen jälkeen kaikilla oli sama seuranta eli toistuva irtosolukoe. Jatkotutkimuksiin lähetettiin potilaat, joilla irtosolukokeessa oli HSIL. Päätetapahtuma oli selkeä eli histologisesti varmennettu CIN 3. Hoito eri tutkimushaaroissa oli sama eli loop-hoito. Vaikka korkean riskin HPV-tutkimushaara jouduttiin varhain sulkemaan, se ei haitannut tutkimusta kokonaisuutena. Potilaat yhdistettiin välittömän kolposkopian ryhmään. Tutkimuksessa selvisi, että hrHPV-tutkimus ei pysty vähentämään merkittävästi kolposkopioiden määrää eikä sitä kannata käyttää LSIL-potilailla.
• Tutkimus vahvistaa omassa suosituksessa ottamaamme kantaa. Nuorilla potilailla LSIL-muutosta voidaan hyvin seurata, ja vanhemmille voidaan tehdä kolposkopia suoraan. Tutkimus on hyvin sovellettavissa Suomeen.

HSIL

• HSIL-muutos on indikaatio kolposkopiaan. 2001 Bethesda Systemin mukaan HSIL-muutokset liittyvät korkean riskin HPV-infektioihin, jotka useammin progredioituvat «Solomon D, Davey D, Kurman R ym. The 2001 Bethesda...»5. ALTS-tutkimuksessa hrHPV-testin positiivisuus kasvoin irtosolukoemuutoksen vaikeusasteen lisääntyessä. HSIL-papoista 98,9 % oli positiivisia korkean riskin HPV-testissä (HC2) «ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. A randomized...»9. Melnikowin meta-analyysin «Melnikow J, Nuovo J, Willan AR ym. Natural history...»1 mukaan HSIL-muutos muuntumisen riski 2 vuodessa invasiiviseksi syöväksi oli 1,44 %. Kahdessa vuodessa saman tutkimuksen HSIL-muutoksista regredioitui vain 35,0 %. Holowaty ym. «Holowaty P, Miller AB, Rohan T ym. Natural history...»2 työssä invasiivisen karsinooma riski oli 10 vuodessa kohtalaiselle dyplasialle ja vahvalle dysplasialle 1,2 % ja 3,9 % vastaavasti.