Takaisin Tulosta

FH-taudin (familiaalisen hyperkolesterolemian) diagnostiikka ja hoito

Lisätietoa aiheesta
Alpo Vuorio, Petri Kovanen ja Matti Salo
27.10.2020

FH-tauti (familiaalinen hyperkolesterolemia)

Diagnostiikka

Erotusdiagnostiikka

  • FH-tautiepäilyssä tulee sulkea pois sekundaarinen hyperkolesterolemia, jonka tärkein syy on hypotyreoosi.
  • Myös vaikeaan hypertriglyseridemiaan liittyvä hyperkolesterolemia tulee sulkea pois. Koska triglyseridejä kuljettavat lipoproteiinit (kylomikronit, VLDL-hiukkaset ja niiden jäänteet sekä patologiset ns. beeta-VLDL-hiukkaset) sisältävät myös kolesterolia, liittyy voimakkaasti suurentuneeseen triglyseridipitoisuuteen aina myös suurentunut kolesterolipitoisuus. Esimerkiksi, jos plasman triglyseridipitoisuus on yli 20 mmol/l, kuten esimerkiksi hoitamattomassa diabeteksessa, johon liittyy yleensä myös geneettinen alttius hypertriglyseridemiaan, on plasman kokonaiskolesterolipitoisuus samaa luokkaa kuin FH-taudissa. Koska tällöin kyseessä ei ole LDL-hiukkasten lukumäärän suureneminen, ei kyseessä ole FH-tauti, vaikka avoterveydenhuollossa syntyykin usein epäily FH-taudista vaikean hyperkolesterolemian hälyttämänä.
  • Harvinaisessa perinnöllisessä kasvisterolien imeytymishäiriössä voi esiintyä ja hyperkolesterolemiaa ja ksantoomia. FH-taudista poiketen ensimmäisen asteen sukulaisilla ei yleensä ole hyperkolesterolemiaa johtuen sen autosomissa peittyvästä periytyvyydestä.

Sukulaisten tutkimus

  • FH-tauti periytyy autosomaalisesti dominantisti eli periytymiseen pätee 50 %:n sääntö, jonka mukaan sukupuolesta riippumatta puolet lapsista perii FH-taudin (joko isältä tai äidiltä).
  • Periytymistapa tulee esiin selvästi vain, jos sukulaisia on paljon.
  • Ensimmäisen asteen sukulaisten (vanhemmat, sisarukset ja lapset) plasman kolesterolin pitoisuuden tutkiminen ja mahdollisen sepelvaltimotaudin osoittaminen auttaa olennaisesti FH-taudin diagnoosiin pääsyä.
  • Erityisesti, jos primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavalla aikuisella on alle 25-vuotias lapsi, jolla plasman kolesterolitaso on > 7 mmol/l, vahvistuu FH-taudin epäily.
  • Epäilyä lisää myös aikuisikäisten sisarusten tai vanhempien vaikea hyperkolesterolemia tai varhainen sepelvaltimotauti, mutta painoarvoltaan diagnoosin varmistamiseksi nämä löydökset eivät ole yhtä merkityksellisiä kuin lapsen hyperkolesterolemia.
  • On myös muistettava, että FH-potilaan isällä tai äidillä täytyy olla FH-tauti, mutta FH-potilaan kaikki lapset voivat olla terveitä (varsinkin, jos lapsia on vähän). FH-lapsen on siis täytynyt saada FH-geeni jommaltakummalta biologiselta vanhemmaltaan, jolla on FH-tauti. Toisaalta, jos FH-vanhemman lapsista kenelläkään ole FH-tautia, pysähtyy FH-geenin eteneminen kyseisessä sukuhaarassa. Koska perheet ovat nykyisin pieniä, niin 50 %:n periytyvyyden osoittamiseksi tarvitaan sukututkimus, jolloin tutkittavien lukumäärä myös suurenee. Sukututkimuksen avulla löydetään FH-tautia sairastavat sukulaiset ja asianmukainen hoito voidaan aloittaa. Useissa Euroopan maissa on sukututkimukseen perustuva "cascade screening" eli "sukupolvesta toiseen etenevä seulonta", jossa FH-potilaan 1. ja 2. asteen sekä mahdollisesti myös 3. asteen sukulaiset tutkitaan systemaattisesti «Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Famili...»7. Sen tehokkaan käytön avulla on Alankomaissa löydetty noin 70 % arvioidusta FH-potilasmäärästä. Seulonnan tavoite löytää mutaatiotutkimuksen avulla varmuudella diagnosoidun FH-potilaan eli ns. indeksipotilaan sukulaiset, jotta nämä saisivat asianmukaisen hoidon «Haase A, Goldberg AC. Identification of people wit...»8.

Jänne- ja ihoksantoomat

Sepelvaltimotaudin esiintyminen

  • Varhainen sepelvaltimotauti, sepelvaltimotaudin komplikaatio tai sydänkuolema (miehillä alle 55-vuotiaina ja naisilla alle 60-vuotiaina) vaikeaa dieettiresistenttiä hyperkolesterolemiaa sairastavalla henkilöllä aiheuttaa FH-tautiepäilyn «Hill JS, Hayden MR, Frohlich J ym. Genetic and env...»11.
  • Lisäviitteen FH-taudista antaa, jos FH-tautiepäillyn 1. asteen sukulaisella on varhainen sepelvaltimotauti. Aikaisemmissa sukupolvissa esiintynyt varhainen sepelvaltimotauti on myös tärkeä lisäviite (ks. yllä kohta "Sukulaisten tutkimus").
  • Jos hyperkolesterolemiapotilaalla on suuren LDL-pitoisuuden lisäksi muita merkittäviä sepelvaltimotaudin vaaratekijöitä, sepelvaltimosairauslöydöksen diagnostinen merkitys vähenee.

Tärkeimpiä suomalaisia LDL-reseptorigeenimutaatioita

  • Jos hyperkolesterolemisen potilaan FH-diagnoosi jää kliinisin perustein epävarmaksi, on pyrittävä diagnoosiin DNA-testillä.
  • Erityisesti tällaisessa tilanteessa ollaan, jos potilaalla ei ole jänneksantoomia tai jos sukulaistietoja ei ole käytettävissä.
  • Suomessa on 7 FH-valtamutaatiota ("perustajageeniä") «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familia...»12, «Kontula K. [Finnish type mutations leading to hear...»13:
    • FH-Helsinki
    • FH-Pohjois-Karjala
    • FH-Turku
    • FH-Pori
    • FH-Pogosta
    • FH-11
    • FH-12.
  • Näiden mutaatioiden esiintyvyyttä kliinisesti diagnosoiduilla FH-potilailla on tutkittu laajassa (N = 301) aineistossa, joka on kerätty keskussairaaloista (N = 16) eri puolilta Suomea «Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familia...»12.
    • Tutkimalla 5 ensin mainittua mutaatiota voitiin FH osoittaa alueellisesti vaihdellen 69–92 %:ssa potilaista. Arvioidaan, että noin 40 %:lla suomalaisista FH-potilaista on FH-Helsinki-mutaatio ja noin 30 %:lla FH-Pohjois-Karjala-mutaatio. Niinpä nämä 2 mutaatiota selittävät arviolta 7 000 tapausta arvioidusta yhteensä 10 000:sta.
    • FH-Helsinki-mutaation esiintymistiheys on suurin Etelä- ja Pohjois-Suomessa ja FH-Pohjois-Karjala-mutaation esiintymistiheys Itä-Suomessa, kun taas Länsi-Suomessa FH-Turku ja FH-Pori kattavat noin puolet tautitapauksista.
  • Yllä luetellut 7 LDL-reseptorin valtamutaatiota kattavat yli 90 % tunnetusta suomalaisesta mutaatiokirjosta. Koska valtamutaatiot kattavat suurimman osan Suomen FH-tapauksista, voidaan FH-diagnoosin varmistus aloittaa kaikissa tapauksissa DNA-diagnostisesti «Kontula K. [Finnish type mutations leading to hear...»13.
Kuva 1.

Jänneksantoomat akillesjänteissä. Familiaalisen hyperkolesterolemian tyypillisiä kliinisiä löydöksiä ovat jänneksantoomat, joita esiintyy etenkin sormien ojentajajänteissä ja akillesjänteissä

Julkaistaan Orionin luvalla.

Kuva 2.

Isot jänneksantoomat akillesjänteissä. Familiaalisen hyperkolesterolemian tyypillisiä kliinisiä löydöksiä ovat jänneksantoomat, joita esiintyy etenkin sormien ojentajajänteissä ja akillesjänteissä

Julkaistaan Orionin luvalla.

Kuva 3.

Jänneksantooma sormen ojentajajänteessä. Familiaalisen hyperkolesterolemian tyypillisiä kliinisiä löydöksiä ovat jänneksantoomat, joita esiintyy etenkin sormien ojentajajänteissä ja akillesjänteissä

Julkaistaan Orionin luvalla.

FH-taudin hoito

  • FH-taudin hoitoa käsitellään myös itse hoitosuosituksen puolella.

Ruokavalio

Lasten hoito

Aikuisten hoito

Lipoproteiini (a) (Lp(a))

Statiinit

  • Statiinien käyttö on olennaisin osa FH-taudin hyperkolesterolemian hoitoa. Statiinihoito on aloitettava aina välittömästi FH-diagnoosin varmistuttua.
  • Tietomme statiinien hyödyllisyydestä sepelvaltimotautitapahtumia vähentävänä hoitona FH-taudissa on perustunut etupäässä ekstrapolaatioihin, joita on tehty polygeenistä hyperkolesterolemiaa sairastavien potilaiden keskuudessa tehdyistä laajoista kontrolloiduista seurantatutkimuksista «Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 p...»20, «Shepherd J, Cobbe SM, Ford I ym. Prevention of cor...»21.
    • Koska hyöty näissä FH-tautiin verrattuna lievemmissä hyperkolesterolemiaryhmissä on ollut merkittävä, ei ole ollut eettisesti hyväksyttävää tehdä päätetapahtumiin perustuvia seurantatutkimuksia, joissa osa FH-potilaista toimisi ilman statiinihoitoa olevana kontrolliryhmänä. Niinpä kaikki FH-potilaat on hoidettu statiineilla, ja vertailut on täytynyt suorittaa epäsuorasti.
  • Epäsuora näyttö statiinien hyödyllisyydestä FH-taudin hoidossa on osoitettu brittiläisessä 1 185 FH-potilaan prospektiivisessa seurantatutkimuksessa vuosilta 1980–95 «Mortality in treated heterozygous familial hyperch...»22.
    • Tutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olleiden FH-potilaiden kuolleisuutta normaaliväestöön kyseisenä aikaperiodina.
    • Ikäryhmässä 20–59-vuotiaat nähtiin sepelvaltimokuolemaan liittyvän relatiivisen riskin pienentyminen, kun verrattiin tilannetta ennen vuotta 1992 ja sen jälkeen.
    • Jälkimmäisellä aikaperiodilla oli statiineja ehditty käyttää pidemmän aikaa, ja riski pieneni 8-kertaisesta 3,7-kertaiseksi.
      • Relatiivisena riskinä käytettiin kuolleiden FH-potilaiden määrää suhteutettuna normaaliväestön oletettuun kuolemien määrään.
  • Noin 18 vuoden seurantatutkimuksessa verrattiin statiinihoidossa olevien 184 FH-potilaan kaulavaltimon seinämänpaksuuden kehitystä heidän sisaruksiensa vastaavaan muutokseen noin 14 vuoden iästä aina 32 vuoden ikään «Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM ym. 20-Year Foll...»41. Kaulavaltimon seinämänpaksuuden vuotuinen muutos ei eronnut ryhmien välillä. Lapsuusiässä aloitettu statiinihoito hidastaa FH-taudissa kaulavaltimon seinämäpaksuuden vuotuista muutosta sekä näin ollen valtimotautia aikuisiässä.
  • Tämän lisäksi tutkimuksissa on osoitettu aggressiivisen statiinihoidon vuorokausiannoksella 80 mg atorvastatiinia «Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H ym. Effect ...»23 tai 80 mg simvastatiinia «de Sauvage Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH y...»24 aiheuttavan kaulavaltimoiden ateroskleroosin regressiota.
  • Tuore analyysi osoittaa, että statiinilla tehokkaasti hoidettujen FH-potilaiden vaara sairastua sydäninfarktiin ei enää poikkea merkittävästi muun väestön vaarasta sairastua tähän tautiin «Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M ym. Eff...»25. Nämä potilaat ovat olleet Hollannissa toimivien FH-tautiin erikoistuneiden kliinisten ja avo-hoitoyksiköiden aktiivisessa seurannassa.
  • Toinen tuore analyysi «Neil A, Cooper J, Betteridge J ym. Reductions in a...»26 osoittaa, että lähes 20 vuoden ajan statiinihoitoa saaneiden FH-potilaiden kokonaiskuolleisuus, sepelvaltimotautikuolleisuus ja jopa syöpäkuolleisuus ovat vähentyneet merkittävästi.
  • Lisäksi tietoa FH-potilaiden sepelvaltimotautivaarasta on saatu Kööpenhaminassa suoritetusta väestöpohjaisesta tutkimuksesta «Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial h...»2. Siinä kävi ilmi, että statiinihoitoa avohoidossa saavien FH-potilaiden sepelvaltimotautivaara on lähes 10-kertainen verrattuna muuhun väestöpohjaan. Tämä tulos viittaa siihen, että statiiniannos ei ole ollut tarpeeksi suuri tai että hoitomyöntyvyys on ollut huono. Tulos osoittaa selvästi sen, että FH-taudin hoidon onnistuminen edellyttää FH:n hoidon keskittämistä erikoissairaanhoidon piiriin tai ainakin sitä, että avoterveydenhoidon yksiköt ovat yhteistyössä erikoissairaanhoidossa toimivien FH:n hoitoon erikoistuneiden yksiköiden kanssa.

Yhdistelmähoito

PCSK9:n estäjät

Kirjallisuutta

  1. van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM ym. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation 2011;123:1167-73 «PMID: 21382890»PubMed
  2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial hypercholesterolemia in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3956-64 «PMID: 22893714»PubMed
  3. Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosis of familial hypercholesterolemia in newborns born to a parent with a molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3332-7 «PMID: 9409330»PubMed
  4. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3127-38 «PMID: 9409302»PubMed
  5. Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia. Atheroscler Suppl 2011;12:221-63 «PMID: 21917530»PubMed
  6. Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment for familial hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD001918 «PMID: 20091526»PubMed
  7. Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH). PLoS Curr 2011;3:RRN1238 «PMID: 21633520»PubMed
  8. Haase A, Goldberg AC. Identification of people with heterozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2012;23:282-9 «PMID: 22801386»PubMed
  9. Koivunen-Niemelä T, Alanen A, Viikari J. Sonography of the Achilles tendon in hypercholesterolaemia. J Intern Med 1993;234:401-5 «PMID: 8409837»PubMed
  10. Koivunen-Niemelä T, Viikari J, Niinikoski H ym. Sonography in the detection of achilles tendon xanthomata in children with familial hypercholesterolaemia. Acta Paediatr 1994;83:1178-81 «PMID: 7841735»PubMed
  11. Hill JS, Hayden MR, Frohlich J ym. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991;11:290-7 «PMID: 1998646»PubMed
  12. Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familial hypercholesterolaemia in Finland: common, rare and mild mutations of the LDL receptor and their clinical consequences. Finnish FH-group. Ann Med 2001;33:410-21 «PMID: 11585102»PubMed
  13. Kontula K. [Finnish type mutations leading to heart disorders]. Duodecim 2005;121:2665-79 «PMID: 16454248»PubMed
  14. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT ym. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2019;2019: «PMID: 31696945»PubMed
  15. Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M ym. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1989;79:225-32 «PMID: 2914343»PubMed
  16. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991;303:893-6 «PMID: 1933004»PubMed
  17. Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet 1969;2:1380-2 «PMID: 4188273»PubMed
  18. Stone NJ, Levy RI, Fredrickson DS ym. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia. Circulation 1974;49:476-88 «PMID: 4813182»PubMed
  19. Connor WE, Connor SL. Importance of diet in the treatment of familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1993;72:42D-53D «PMID: 8213496»PubMed
  20. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9 «PMID: 7968073»PubMed
  21. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I ym. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7 «PMID: 7566020»PubMed
  22. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999;142:105-12 «PMID: 9920511»PubMed
  23. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H ym. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001;357:577-81 «PMID: 11558482»PubMed
  24. de Sauvage Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH ym. Regression of carotid and femoral artery intima-media thickness in familial hypercholesterolemia: treatment with simvastatin. Arch Intern Med 2003;163:1837-41 «PMID: 12912721»PubMed
  25. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M ym. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008;337:a2423 «PMID: 19001495»PubMed
  26. Neil A, Cooper J, Betteridge J ym. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008;29:2625-33 «PMID: 18840879»PubMed
  27. Vuorio AF, Gylling H, Turtola H ym. Stanol ester margarine alone and with simvastatin lowers serum cholesterol in families with familial hypercholesterolemia caused by the FH-North Karelia mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:500-6 «PMID: 10669649»PubMed
  28. Gagné C, Gaudet D, Bruckert E ym. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105:2469-75 «PMID: 12034651»PubMed
  29. Uusitupa MI, Miettinen TA, Happonen P ym. Lathosterol and other noncholesterol sterols during treatment of hypercholesterolemia with lovastatin alone and with cholestyramine or guar gum. Arterioscler Thromb 1992;12:807-13 «PMID: 1319735»PubMed
  30. Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2002;12:19-23 «PMID: 12125225»PubMed
  31. Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL. Regulation of plasma cholesterol by lipoprotein receptors. Science 1981;212:628-35 «PMID: 6261329»PubMed
  32. Davidson M, Ma P, Stein EA ym. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;89:268-75 «PMID: 11809427»PubMed
  33. Vuorio A, Gylling H, Kovanen PT. Hyperlipidemian hoito heterotsygoottisessa hyperkolesterolemiassa – elämänmittainen haaste. Suom Lääkäril 2005;60:901-5
  34. Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. Kirjassa: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (toim.) The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-Hill, 1995:1953-80
  35. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF ym. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-37 «PMID: 26009596»PubMed
  36. Santos RD, Gidding SS, Hegele RA ym. Defining severe familial hypercholesterolaemia and the implications for clinical management: a consensus statement from the International Atherosclerosis Society Severe Familial Hypercholesterolemia Panel. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:850-61 «PMID: 27246162»PubMed
  37. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC ym. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017;376:1713-1722 «PMID: 28304224»PubMed
  38. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE ym. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315:1580-90 «PMID: 27039291»PubMed
  39. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP ym. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol 2015;9:758-769 «PMID: 26687696»PubMed
  40. Authors/Task Force Members., ESC Committee for Practice Guidelines (CPG)., ESC National Cardiac Societies.. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019;290:140-205 «PMID: 31591002»PubMed
  41. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM ym. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2019;381:1547-1556 «PMID: 31618540»PubMed
  42. Vuorio A, Watts GF, Schneider WJ ym. Familial hypercholesterolemia and elevated lipoprotein(a): double heritable risk and new therapeutic opportunities. J Intern Med 2020;287:2-18 «PMID: 31858669»PubMed
  43. Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Lipoprotein(a) as a risk factor for calcific aortic valvulopathy in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2019;281:25-30 «PMID: 30616181»PubMed
  44. Tikkanen MJ, Kovanen PT. Mitä PCSK:n estäjät tuovat familiaalisen hyperkolesterolemian hoitoon? Suom Lääkäril 2015;70:3291-7
  45. Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Initiation of PCSK9 inhibition in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia entering adulthood: a new design for living with a high-risk condition? Eur Heart J 2016;37:1353-6 «PMID: 26851704»PubMed
  46. Vuorio A, Watts GF, Kovanen PT. Depicting new pharmacological strategies for familial hypercholesterolaemia involving lipoprotein (a). Eur Heart J 2017;38:3555-3559 «PMID: 29029165»PubMed