Satunnaistettu, kontrolloitu, sokkoutettu tutkimus «Mease PJ, Goffe BS, Metz J ym. Etanercept in the t...»1, jossa seurattiin etanerseptin tehoa nivelpsoriaasiin 60 potilaalla 12 viikon ajan. Potilaat olivat 18–70-vuotiaita aktiivista nivelpsoriaasia sairastavia. Mukaanottokriteereinä oli ainakin 3 turvonnutta ja arkaa niveltä ja riittämätön vaste tulehduskipulääkkeille (NSAID). Niillä potilaista, joilla oli käytössä metotreksaatti (korkeintaan 25 mg/vko), se sai jatkua, mutta muut DMARD-lääkkeet piti lopettaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkua. Systeeminen kortikosteroidi (prednisoni maksimissaan 10 mg/vko) sai jatkua, mutta annoksen tuli olla ollut vakaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkua ja pysyä samana tutkimuksen ajan. Paikallishoidot ja retinoidit keskeytettiin vähintään 1 viikko ja valohoito 4 viikkoa ennen aloitusta. Poissulkukriteereinä oli muu ihottuma kuin psoriaasi ja laboratorioarvoissa (ASAT, hemoglobiini, trombosyytit, kreatiniini) sovitusta poikkeavat arvot. Kaiken kaikkiaan 71 potilasta kutsuttiin tutkimukseen, 11 suljettiin pois, 60 satunnaistettiin (30 + 30, metotreksaattia saavat satunnaistettiin erikseen). 26 kontrolli- ja 30 hoitoryhmästä jatkoi loppuun.
Lääkityksenä oli etanersepti 25 mg 2 kertaa viikossa tai lume. Hoitovastetta arvioitiin viikoilla 4, 8 ja 12 ja 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen, jos hoito keskeytyi ennen kokeen loppua. PsARC-kriteerein arvioituna etanersepti oli merkittävästi tehokkaampi lumelääkettä: viikolla 4 ero oli 63 % (95 % luottamusväli 44–83, p < 0,001), viikolla 8 57 % (95 % luottamusväli 36–77, p < 0,0001) ja viikolla 12 63 % (95 % luottamusväli 44–83, p < 0,0001). ACR20/50/70-kriteerein vastaavat arvot olivat 60 % (40–80, p < 0,0001), 47 % (95 % luottamusväli 28–66, p = 0,0001) ja 13 % (95 % luottamusväli 1–26, p = 0,0403). Täysin oireettomia viikolla 12 oli TJC:n suhteen hoitoryhmässä 4 (13 %) ja lumeryhmässä 0, SJC:n suhteen vastaavasti 7 (23 %) ja 0. Merkittäviä haittavaikutuksia ei todettu.
Kommentti: Seuranta oli lyhyt.
Etanerseptin tehoa tutki 205 nivelpsoriaasipotilaan monikeskustutkimus «Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX ym. Etanercept treat...»2 Yhdysvalloissa. Tutkimus oli lumekontrolloitu 24 viikkoon saakka, ja sen jälkeen samat potilaat jatkoivat 48 viikolle asti avoimessa tutkimuksessa. Potilaat olivat iältään 18–70-vuotiaita, mukaanottokriteerinä oli aktiivinen nivelpsoriaasi eli vähintään 3 turvonnutta ja 3 arkaa niveltä ja aiempi riittämätön vaste tulehduskipulääkitykselle (NSAID). Nivelpsoriaasin kriteerit oli huomioitu. Poissulkukriteerit olivat raskaus tai imetys, insuliinihoitoinen diabetes, hoitamaton sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, hoitamaton verenpainetauti, vaikea keuhkosairaus ja aiempi sairastettu maligniteetti poislukien ihon levyepiteelikarsinooma ja basaliooma. Aiempi metotreksaattilääkitys (ollut käytössä samalla annoksella vähintään 2 kuukautta) saattoi jatkua annoksella enintään 25 mg/vko. Muut DMARD-lääkkeet tuli lopettaa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuksen alkua. Kortikosteroidilääkitys, joka oli ollut käytössä vähintään 4 viikkoa samalla annoksella, sai jatkua annoksella enintään 10 mg/vrk. Valohoito lopetettiin viimeistään 2 viikkoa ennen hoitoa. Retinoidihoito lopetettiin ennen hoitoa. Paikallishoito oli sallittua hiuspohjaan ja taivealueille (ei kuitenkaan A- ja D-vitamiinijohdoksia eikä antraliinia).
Potilaat satunnaistettiin saamaan joko etanerseptia 25 mg 2 kertaa viikossa (101 potilasta) tai lumetta (105 potilasta) viikolle 24 saakka. Satunnaistamisessa huomioitiin taudin kesto, ikä ja rotu. Metotreksaattia saavat satunnaistettiin erikseen. Viikkoon 24 mennessä 8 potilasta (8 %) hoitoryhmässä ja 32 potilasta (31 %) lumeryhmässä oli keskeyttänyt tutkimuksen: hoitoryhmässä 1 haittavaikutusten, 5 riittämättömän tehon ja 1 kieltäytymisen takia, 1 kadotettiin seurannasta. Lumeryhmässä 23 keskeytti tehon puutteen, 1 haittavaikutusten ja 4 kieltäytymisen takia, 3 katosi seurannasta ja 1 menehtyi kirurgiseen toimenpiteeseen. Viikon 24 jälkeen tutkimus jatkui avoimena viikolle 48 viikon asti. Jatkotutkimukseen ilmoittautui 87 (86 %) alun perin hoitoryhmään ja 81 (78 %) lumeryhmään satunnaistetuista potilaista. Tutkimuksesta ei käy selkeästi ilmi, kuinka moni näistä oli mukana tutkimuksen loppuun saakka, ja artikkelin antamissa tiedoissa lukumääristä vaikuttaa olevan joitakin ristiriitaisuuksia. Kirjoittajien mukaan poisjääneet huomioitiin lopputuloksissa non-respondereina.
Hoitovaste arvioitiin viikoilla 0, 4, 12 ja 24 ja sen jälkeen 12 viikon välein ACR20/50/70- ja PsARC-kriteerein. Röntgenkuvat käsistä ja ranteista otettiin viikoilla 0 ja 24 sekä avoimen tutkimuksen alussa ja 48 viikon kohdalla tutkimuksen alusta lukien. Radiologisia muutoksia arvioitiin ns. TSS-kriteeristöä käyttäen. Myös psoriartriitille tyypilliset muutokset huomioitiin.
Etanersepti oli merkittävästi lumetta tehokkaampi jo ensimmäisellä arviointikerralla (viikko 4) ja säilyi sellaisena tutkimusjakson loppuun saakka. Viikolla 12 ACR20 oli etanerseptiryhmässä 59 % ja lumeryhmässä 15 % (p alle 0,0001, vaihteluvälejä ei ilmoitettu). Samansuuntaiset tulokset saatiin myös muissa aikapisteissä ja ACR50- ja ACR70-kriteerein, mutta tarkkoja tuloksia ei ilmoitettu. PsARC-kriteerein viikoilla 12 ja 24 oireet lievenivät 72 %:lla ja 70 %:lla hoitoryhmästä, vastaavat luvut olivat lumeryhmässä 31 % ja 23 % (tarkkoja lukuja tai luottamusvälejä tai tuloksen merkittävyyttä ei ilmoitettu). Radiologisesti ei todettu merkittäviä eroja tutkimusryhmien välillä muuten kuin modifioitua TSS-menetelmää käyttäen 12 kuukauden kohdalla.
Etanerseptiryhmässä todettiin 4 potilaalla merkittävä haittavaikutus: rintakipu, munuaiskiviä, pyörtyminen ja MS-tauti. Lumeryhmässä 4 potilaalla ilmeni vakava haittavaikutus (edellä mainittu yksi kuolema, muita ei ilmoitettu).
Kommentti: Tulosten raportoinnissa oli puutteita, ja raportin teksti oli paikoin vaikeasti tulkittavaa.
Tutkimuksen «Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX ym. Etanercept treat...»2 jatko-osa «Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX ym. Continued inhibi...»3 eli avoin tutkimus etanerseptilla julkaistiin erikseen. Potilaiden valinta (ks. edellä); alun perin 205 potilasta osallistui tutkimukseen, jatkotutkimukseen oli halukkaita 169 (88 etanerseptiryhmästä ja 81 alun perin lumeryhmään kuuluneista). Jatkoryhmään osallistuneet eivät poikenneet merkittävästi koko 205 potilaan tutkimusjoukosta. 141/169 oli mukana radiologisessa arviossa 2 vuoden kuluttua. Ensimmäisen tutkimusvaiheen jälkeen metotreksaatin, kortikosteroidien ja tulehduskipulääkkeiden (NSAID) annostusta voitiin muuttaa, mutta annokset tuli vakiinnuttaa ennen toisen vaiheen alkua. Ensimmäisen tutkimusvaiheen jälkeen aloitetut DMARD-lääkkeet metotreksaattia lukuun ottamatta tuli lopettaa vähintään 2 viikkoa ennen avoimen tutkimuksen alkua. Etanerseptiryhmään alun perin satunnaistetut voivat käyttää edellä mainittuja lääkkeitä tutkijan harkinnan mukaan, mutta lumeryhmään alun perin satunnaistettujen tuli pitäytyä ennalta sovittuihin annoksiin ensimmäisen 12 viikon ajan. Paikallishoidot olivat sallittuja (jälkimmäisessä ryhmässä kuitenkin ennalta sovitusti). 141 potilaasta 71 satunnaistettiin saamaan lumelääkettä/etanerseptiä ja 70 etanerseptiä/etanerseptiä. Vaste arvioitiin ACR20/50/70- ja PsARC-kriteerein viikoilla 12, 24, 36 ja 48. Lumeryhmään alun perin satunnaistetuilla ja tutkimuksen keskeyttäneillä oli ylimääräinen kontrolli viikolla 4.
48 viikon jälkeen etanersepti/etanerseptiryhmässä ACR20-vasteen saavutti 64 %, ACR50-vasteen 44 %, ACR70-vasteen 23 % ja PsARC:n 80 %. Lume/etanerseptiryhmässä tulokset olivat 63 %, 49 %, 13 % ja noin 80 %. Alun perin lumelääkettä saanut ryhmä saavutti etanerseptiryhmän tulokset keskimäärin viikolla 12. Radiologisten muutosten hidastuminen etanersepti/etanerseptiryhmässä oli Sharpin scorella mitattuna -0,38 kahden vuoden aikana. Lume/etanerseptiryhmässä radiologinen progressio alkoi hidastua vasta siinä vaiheessa, kun etanersepti tuli käyttöön. Totaali Sharp -mittarilla, eroosioiden ja nivelraon kapenemisen suhteen, etanersepti/etanerseptiryhmässä tulos oli parempi. 2 vuoden seurannassa kuitenkin psoriaasille tyypilliset ankyloosi, nivelraon leviäminen, pencil-in-cup-vauriot, osteolyysi sekä periostiittimuutokset ja kärkiosion lyyttiset muutokset eivät eronneet ryhmien välillä. 2 vuoden seurannassa etanerseptin teho säilyi sekä kliinisesti että radiologisesti. Kuolemantapauksia ei ollut. Haittavaikutuksissa ei ollut eroa ryhmien välillä.
Kommentti:Tutkimus syventää alkuperäistutkimuksen arvoa.
Satunnaistettu monikeskustutkimus «Mease PJ, Gladman DD, Collier DH ym. Etanercept an...»4, jossa selvitettiin metotreksaatin tehoa nivelpsoriaasiin monoterapiana ja yhdistelmähoitona etanerseptin kanssa. Tutkimukseen rekrytoitiin 3/2015–7/2017 aikuisia (vähintään 18-vuotiaita) potilaita, joilla oli aktiivinen nivelpsoriaasi (vähintään 3 aristavaa ja 3 turvonnutta niveltä ja aktiivinen ihopsoriaasileesio), joita ei aiemmin ollut hoidettu biologisilla lääkkeillä ja joilla ei ollut ennestään käytössä metoreksaattia nivelpsoriaasin hoidossa. 851 potilasta satunnaistettiin 3 ryhmään: p.o. metotreksaatti (tavoiteannos 20 mg/vko, p.o.) ja lumepistos (s.c.) kerran viikossa (n = 284), etanersepti (tavoiteannos 50 mg, s.c) ja lumelääke (p.o.) kerran viikossa sekä metotreksaatti (tavoiteannos 20 mg/vko, p.o.) (n = 284) ja etanersepti (tavoite annos 50 mg s.c) kerran viikossa (n = 283). Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli ACR20 (The American College of Rheumatology 20% improvement) ja pääasiallinen toissijainen päätemuuttuja MDA (minimal disease activity) 24 viikon seurannassa. Muita sekundaarisia lopputulosmuuttujia olivat mm. ACR20- ja MDA-vasteet muina seuranta-ajankohtina sekä ACR50- ja ACR70-vasteet. Radiologista vastetta seurattiin van der Heijden -muunnoksella Sharp scoresta (SHS). Seurannan pituus oli 48 viikkoa.
Tutkittavien keskimääräinen ikä oli 48 vuotta, ja nivelpsoriaasin kesto oli 3,2 vuotta tutkimuksen alussa. Tutkimuksessa oli mukana loppuun asti 691 potilasta (81,2 %). Potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20-vasteen, oli metotreksaattiryhmässä 50,7 %, etanerseptiryhmässä 60,9 % ja yhdistelmähoidossa 65,0 % (metotreksaatti vs. etanersepti p = 0,029 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p = 0,005). Vastaavat luvut MDA-vasteelle olivat 22,9 %, 35,9 % ja 35,7 % (metotreksaatti vs. etanersepti p = 0,005 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p = 0,005). ACR50-vasteen saavutti 30,6 %, 44,4 % ja 45,7 % (metotreksaatti vs. etanersepti p 0,006 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p < 0,001) sekä ACR70-vasteen 13,8 %, 29,2 % ja 27,7 % (metotreksaatti vs. etanersepti p < 0,001 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p < 0,001). Keskimääräinen muutos (+SEM, keskivirhe) lähtötilanteesta SHS-scoressa viikolla 48 oli metotrekasaattiryhmässä 0,08 + 0,03, etanerseptiryhmässä -0,04 + 0,04 (p = 0,014 verrattu metotreksaattiryhmään) ja yhdistelmähoidossa -0,01 + 0,03 (p = 0,041 verrattu metotreksaattiryhmään). Radiologista etenemistä ei havaittu viikolla 48 metotreksaattiryhmässä 193/216, etanerseptiryhmässä 213/225 (p = 0,088) ja yhdistelmähoitoryhmässä 214/226 (p = 0,033).
Vähintään yhden haittatapahtuman sai metoreksaattiryhmässä 75 %, etanerseptiryhmässä 68 % ja yhdistelmäryhmässä 76 % potilaista. Vakavan haittatapahtuman sai vastaavasti 5,7 %, 6,7 % ja 6 % potilaista. Noin neljännes haittatapahtumista liittyi hoitoon. Yleisimpiä haittatapahtumia olivat pahoinvointi, nielutulehdus, ylähengitystieinfektio ja ripuli. Pahoinvointi oli yleisempää metotreksaattiryhmissä.
Kommentti: Lähes 20 % potilaista tippui pois seurannasta.