Takaisin

Radiologisissa tutkimuksissa käytettävien varjoaineiden vaikutus akuutin munuaisvaurion syntyyn

Näytönastekatsaukset
Mikko Haapio
3.11.2020

Näytön aste: B

Iso-osmolaaristen ja matalaosmolaaristen varjoaineiden riski aiheuttaa akuutti munuaisvaurio on todennäköisesti yhtä suuri.

Kreikkalaisessa etenevässä, askorbiinihapon (mutta ei jodivarjoaineen) osalta satunnaistetussa sokkotutkimuksessa «Alexopoulos E, Spargias K, Kyrzopoulos S ym. Contr...»1 verrattiin riskiä saada varjoainenefropatia (CIN) toisaalta iso- tai matala-osmolaarista jodivarjoainetta saaneilla, koronaaritoimenpiteeseen osallistuneilla potilailla, ja toisaalta askorbiinihappoa tai lumelääkettä saaneilla.

Tutkimukseen osallistui 222 potilasta (144 iso-osmolaarista jodiksanolia saanutta ja 78 matala-osmolaarista jomeprolia, jobitridolia tai jopentolia saanutta), ja heidät satunnaistettiin saamaan joko 3 g askorbiinihappoa p.o. tai lumelääkettä vähintään 2 tuntia ennen varjoainetoimenpidettä ja lisäksi 2 g askorbiinihappoa tai lumelääkettä toimenpiteen jälkeisenä iltana ja seuraavana aamuna. Kaikki potilaat saivat nesteytyksenä 50–120 ml/tunti i.v. 0,9-prosenttista keittosuolaa alkaen satunnaistamishetkellä ja jatkuen ainakin 6 tuntia toimenpiteen jälkeen. Lisäksi potilaita kehotettiin juomaan, jos he olivat janoisia. CIN määriteltiin joko 44 µmol/l tai vähintään 25 %:n nousuna toimenpidettä edeltäneessä S-Kreassa 2–5 vuorokauden kuluessa toimenpiteestä. Iso- ja matala-osmolaarista varjoainetta saaneet ryhmät olivat hyvin samankaltaistetut muun muassa nesteytyksen osalta. Laskennallinen (MDRD) GFR oli 66 ± 22,6 ja 61,1 ± 22,7 ml/min/1,73 m2 (iso-osmolaarinen vs. matalaosmolaarinen). Varjoainetta annettiin 279 ± 138 ml ja 259 ± 140 ml (iso-osmolaarinen vs. matala-osmolaarinen). Matalaosmolaarista varjoainetta saaneissa oli suhteellisesti hieman enemmän diureettia, ACE-estäjää tai AT-salpaajaa ja kalsiumsalpaajaa saaneita ja vähemmän statiinia saaneita, ja heistä isommalle osalle (73 % vs. 52 %) tehtiin koronaariangiografia.

CIN-insidenssi oli 14,6 % iso-osmolaarista ja 14,1 % matalaosmolaarista varjoainetta saaneilla, ja näiden ryhmien sisällä 7,4 % ja 21,6 %, ja 9,1 % ja 20,6 % askorbiinihappoa ja lumelääkettä saaneilla. Tuloksessa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

Tutkijat päättelivät, että CIN-riskissä ei ole eroa iso- ja matalaosmolaarista varjoainetta saaneiden välillä, ja että askorbiinihappo ehkäisee varjoainenefropatiaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Yhdysvaltalaisessa satunnaistetussa, etenevässä, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (Ionic versus non-ionic Contrast to Obviate worsening Nephropathy after angioplasty in chronic renal failure patients, ICON Study) «Mehran R, Nikolsky E, Kirtane AJ ym. Ionic low-osm...»2 vertailtiin iso-osmolaarisen jodiksanolin (n = 72) ja matalaosmolaarisen joksalaatin (n = 74) nefrotoksisuutta kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, koronaariangiografiaan menevillä potilailla. Munuaisten vajaatoiminnan piti olla stabiilissa vaiheessa ja 2 peräkkäin mitatun S-Krean > 133 µmol/l mutta ≤ 265 µmol/l. Laskennallinen GFR oli 44,5 ± 14,1 ml/min jodiksanoliryhmässä ja 45,9 ± 18,9 ml/min joksalaattiryhmässä (p = NS). Nesteytyksenä annettiin 0,45-prosenttista keittosuolaa 100 ml tunnissa vähintään 3–5 tuntia ennen toimenpidettä, toimenpiteen ajan ja ainakin 12 tuntia varjoaineen antamisen jälkeen tai potilaan uloskirjoitukseen asti (jos se tapahtui alle 12 tunnissa). Potilaiden sallittiin saada N-asetyylikysteiiniä tutkimuksen suorittamisesta päättäneen lääkärin päätöksellä, mutta NAC:ia saaneiden osuus (70 vs. 73 %), kuten muukaan CIN:n kehittymisen kannalta merkittäväksi katsottu ominaisuus ei eronnut merkitsevästi ryhmien välillä.

Ensisijaisena päätemuuttujana oli S-Krean nousu (mediaani tai keskiarvo) 3 vuorokauden sisällä angiografian suorittamisesta, eikä siinä ollut tilastollisesti merkitsevää eroa ryhmien välillä, kun katsottiin koko 3 vuorokauden seuranta-aikaa (mediaani: 8,0 µmol/l, IQR 0–27 µmol/l ja 13 µmol/l, IQR 0–35 µmol/l, p = 0,07 jodiksanoli vs. joksalaatti), mutta S-Krea-arvon muutos (sekä mediaani että keskiarvo) varjoaineen annosta 3 vuorokauden päähän oli tilastollisesti matalampi jodiksanolia saaneessa ryhmässä (mediaani 8,0 µmol/l, IQR -9–27 µmol/l vs. 13 µmol/l, IQR 0–35 µmol/l, p = 0,035 jodiksanoli vs. joksalaatti).

Joksalaattiryhmässä oli siis kuitenkin tendenssi korkeampaan S-Krea-arvoon, ja lisäksi prosentuaalisesti (mutta tilastollisesti ei-merkitsevästi) enemmän potilaita, joiden S-Krea nousi enemmän kuin 44,2 µmol/l.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Italialainen CONTRAST-AMI-tutkimus «Bolognese L, Falsini G, Schwenke C ym. Impact of i...»3 (Contrast Media and Nephrotoxicity Following Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction, CONTRAST-AMI Trial) vertasi etenevässä, satunnaistetussa, sokkoutetussa asetelmassaan matalaosmolaarista jopromidia (n = 239) iso-osmolaariseen jodiksanoliin (n = 236) CIN:n kehittymisriskin ja kudosperfuusion osalta akuuttiin ST-nousuinfarktiin sairastuneilla potilailla, joille tehtiin primaari koronaari-interventio. Potilaat olivat tulleet hoitoon peräkkäin ja siten olivat sen tarkemmin valikoitumattomia. Kaikki potilaat saivat saman määrän N-asetyylikysteiiniä ja nesteytystä, ja ryhmien samankaltaistaminen onnistui varjoaineen määrän suhteen ja muutenkin erittäin hyvin.

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla S-Krea nousi ≥ 25 % lähtöarvosta 72 tunnin aikana: 10 vs. 13 % (95 % luottamusväli -9 – -3 %, p = 0,0002 jodipromidin suuremmalle CIN-riskille). Toissijaisena päätetapahtumana oli myokardiperfuusion aste (TIMI-grade), S-Krean nousu ≥ 50 % lähtöarvosta, ≥ 44 µmol/l tai ≥ 88 µmol/l ja 1 kuukauden kardiovaskulaariset haittatapahtumat: näissä ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Taiwanilaisessa etenevässä, kaksoissokkoutetussa, yksikeskustutkimuksessa «Chuang FR, Chen TC, Wang IK ym. Comparison of iodi...»4 verrattiin iso-osmolaarisen jodivarjoaineen jodiksanolin riskiä aiheuttaa akuutti munuaisvaurio matalaosmolaariseen joheksoliin (n = 50) potilailla, joille tehtiin pyelografia (varjoaine laskimonsisäisesti). Kyseessä oli varjoainenefropatian kehittymisen suhteen riskiryhmä, sillä mukana oli 28 kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavaa potilasta ja 19 diabeetikkoa. Keskimääräinen käytetyn varjoaineen määrä oli 0,8 ml/kg, eikä siinä ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä. Jodiksanoliryhmässä potilaiden ikä oli sen sijaan jodipromidiryhmäläisiä korkeampi: 62,9 ± 13,7 vs. 53,0 ± 12,2 vuotta (p = 0,019).

Ensisijainen päätetapahtuma, CIN, määriteltiin S-Krean korkeimpana nousuna 3 vuorokauden kuluessa pyelografian suorittamisesta ja varjoainenefropatia ≥ 25 %:n nousuna S-Krean lähtöarvosta.

Krean nousussa tai varjoainenefropatian insidenssissä (1 potilaalle molemmissa ryhmissä) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kiinalaisessa yksikeskustutkimuksessa «Nie B, Cheng WJ, Li YF ym. A prospective, double-b...»5 verrattiin iso-osmolaarista jodiksanolia (320 mg I/mL, n = 106) matalaosmolaariseen jopromidiin (370 mg I/mL, n = 102) CIN-riskin osalta kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joille tehtiin koronaariangiografia ja osalle PCI. Ensisijainen päätetapahtuma oli CIN:n ilmaantuminen (S-Krean nousu ≥ 25 % tai 44 µmol/l lähtöarvostaan 72 tunnin kuluessa varjoaineen annosta). Toissijaisina päätetapahtumina olivat keskimääräinen korkein kreatiniinin nousu 3 vuorokauden kuluessa, yhdistetty kardiovaskulaarihaittatapahtumien määrä sairaalassa ja 30 vuorokauden kuluessa ja kuvantamistutkimuksen laatu. Kaikki potilaat saivat 0,9-prosenttista keittosuolaa 1,0–1,5 ml/kg/h ≥ 4 tuntia ennen kuvantamista ja 6 tuntia kuvantamisen jälkeen, mutta hoitavalla lääkärillä oli mahdollisuus lopettaa nesteytys, jos sen katsottiin olevan vahingollista tai jos nesteytystä oli hänen mielestään annettu jo tarpeeksi. S-Krean lähtöarvossa tai nesteytyksen tai varjoaineen määrässä ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä.

CIN ilmaantui merkitsevästi harvemmin jodiksanoliryhmässä kuin jopromidiryhmässä (5,7 vs. 16,7 %, p = 0,011). Myös kardiovaskulaaritapahtumia oli vähemmän jodiksanolia saaneilla (1,9 vs. 8,8 %, p = 0,025).

Päätelmänä oli, että iso-osmolaarinen jodiksanoli oli turvallisempi kuin matalaosmolaarinen jopromidi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa «Hardiek KJ, Katholi RE, Robbs RS ym. Renal effects...»6 verrattiin CIN:n kehittymisen riskiä diabeetikoilla (n = 122), joilla oli joko normaali tai lievästi alentunut munuaisfunktio S-Krea ≤ 177 µmol/l) ja jotka saivat joko matala-osmolaarista jopamidoli-370- tai iso-osmolaarista jodiksanoli-320-jodivarjoainetta koronaariangiografiatutkimuksessa. Tutkimus tehtiin 1 keskuksessa, ja se oli malliltaan satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu. Munuaistoimintaa mitattiin 1, 3 ja 7 vuorokauden kuluttua varjoaineen annosta. Ensisijainen päätetapahtuma oli vähintään 25 %:n nousu S-Kreassa. Lähtökohtaisesti varjoaineryhmien välillä ei ollut merkitsevää eroa munuaistoiminnassa S-Kreassa (keskiarvo 80 vs. 82 µmol/l ja mitattu GFR 105 vs. 93 ml/min, jodiksanoli vs. jopamidoli). Tutkimukseen otettiin lopulta mukaan 54 jodiksanoli- ja 48 jopromidiryhmään, mutta ryhmät samankaltaistuivat silti hyvin.

Varjoainenefropatia (= S-Krean nousu vähintään 25 % lähtöarvosta) kehittyi 10:lle jopamidoli- ja 7:lle jodiksanoliryhmässä (p = NS) 7 vuorokauden kuluessa. Jos tarkasteltiin muita ajankohtia (1 ja 3 vuorokautta) tai erilaisia munuaistoiminnan merkkejä (mitattu tai laskettu GFR tai S-Krean nousu vähintään 44 tai 88 µmol/l), tuloksissa oli fluktuointia ja lievä tendenssi siihen, että vaikeampaa vauriota kehittyi enemmän jopamidoliryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Meta-analyysissä «McCullough PA, Bertrand ME, Brinker JA ym. A meta-...»8 oli mukana 16 tutkimusta vuosilta 1993–2003. Siinä vertailtiin iso-osmolaarisen varjoaineen (iodiksanolin) riskiä aiheuttaa varjoainevaurio verrattuna matalaosmolaalisiin varjoaineisiin. Tutkimukseen otettiin mukaan ainoastaan prospektiivisia, kaksoissokkoutettuja, aikuisilla tehtyjä satunnaistettuja tutkimuksia potilailla, joille oli tehty angiografisia tutkimuksia. Tiedot saatiin jodiksanolitietokannasta, jonka omistaa GE Healthcare (aiemmin Amersham), ja jossa ovat mukana kaikki iodiksanolilla tehdyt, Amershamin sponsoroimat tutkimukset vuosilta 1991–2003. Tutkimuksessa tarkastettiin myös alaryhmiä, kuten diabeetikkoja ja kroonista munuaistautia sairastavia. Munuaisten toiminnan arvioinnissa käytettiin seerumin kreatiniinia ja siitä (Cockcroftin ja Gaultin kaavalla) arvioitua kreatiniinipuhdistumaa. Primaarisena päätetapahtumana oli kreatiniinin maksimaalinen nousu 3 vuorokauden sisällä tutkimuksesta.

Tuloksia:

Mukaan otetuista 16 tutkimuksesta 7 kohdistui koronaareihin, 5 aortaan tai ääreisvaltimoihin, 2 viskeraalisiin valtimoihin, 1 aivovaltimoihin ja 2 oli aiemmin julkaisematonta, viskeraalisiin tai perifeerisiin suoniin kohdistuvaa tutkimusta.

Potilaita oli tutkimuksissa yhteensä 3 008; heistä suljettiin pois 281, koska he eivät olleet saaneet varjoaineita tai tieto kreatiniiniarvosta puuttui. Lopullisessa analyysissä oli siten 2 727 potilasta: 1 382 jodiksanoliryhmässä ja 1 345 matalaosmolaalisten varjoaineiden ryhmässä. Kummassakin ryhmässä potilaiden ikä oli 61 vuotta eivätkä ryhmät eronneet muiltakaan osiltaan toisistaan merkittävästi lukuun ottamatta sitä, että jodiksanoliryhmä sai vähemmän jodia (keskimäärin 176–182 ml varjoainetta). Vain 18,3 %:lla potilaista oli käytettävissä tieto kreatiniinista 3 vuorokauden kohdalla.

Tutkimuksen mukaan kaikista jodiksanolipotilaista 1,4 %:lle ja LOCM-potilaista (low osmolal contrast media, matalaosmolaaliset varjoaineet) 3,5 %:lle kehittyi vaurio. Mikäli potilaalla oli CKD, oli ero 2,8 vs. 8,4 % ja niillä potilailla, joilla oli sekä CKD (chronic kidney disease, krooninen munuaistauti) että diabetes, oli ero 3,5 vs. 15,5 %. Tutkimusten homogeenisuutta tarkasteltiin Chi-square-testillä ja kokeeksi siitä poistettiin 1 (Aspelinin ym. tekemä, suurin) tutkimus «Aspelin P, Aubry P, Fransson SG ym. Nephrotoxic ef...»7. Tulokset eivät silti muuttuneet.

Tutkimuksen mukaan NNT = 38,9 (85,6–25,2), ARR 3 (1–4) % (koko ryhmässä; korkean riskin ryhmässä vastaavasti suurempi).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentit

«Alexopoulos E, Spargias K, Kyrzopoulos S ym. Contr...»1: NEPHRIC-tutkimuksen «Aspelin P, Aubry P, Fransson SG ym. Nephrotoxic ef...»7 jälkeen iso-osmolaarista jodiksanolia on pidetty munuaisten suhteen turvallisempana kuin matalaosmolaarisia varjoaineita. Sen jälkeen muissa tutkimuksissa ei samanlaista löydöstä ole aina havaittu, ja on alettu epäillä muita tekijöitä munuaisvaurion syyksi kuin vain varjoaineen osmolaarisuus (etenkin varjoaineen määrä, mutta myös varjoaineen muut ominaisuudet, muun muassa mahdollinen suora nefrotoksinen vaikutus tubuluksen epiteelisoluihin). Nyt kuvatussa tutkimuksessa matalaosmolaarista jopentolia saaneista 8 potilaasta 4 potilaalle (50 %) tuli CIN. Yleensä ottaen tässä tutkimuksessa käytetty varjoainemäärä oli iso, mutta silti CIN-insidenssi oli samaa luokkaa kuin muissakin vastaavissa tutkimuksissa. Se, että matalaosmolaarista varjoainetta saaneiden ryhmässä tehtiin suhteellisesti enemmän PCI:tä (jolloin on siis tehty ensin koronaariangiografia ja sitten vielä PCI, eli olisi ehkä odotettavissa enemmän munuaisvauriota kuin pelkkien koronaaritoimenpiteiden yhteydessä), saattoi antaa matalaosmolaarisen varjoaineen CIN-riskistä jopa liian negatiivisen tuloksen.

«Mehran R, Nikolsky E, Kirtane AJ ym. Ionic low-osm...»2: Tutkimuksessa käytetyt varjoainemäärät olivat suuria (> 200 ml 56 %:lla jodiksanoliryhmässä ja 51 %:lla joksalaattiryhmässä), ja kyse oli varjoainenefropatian suhteen korkean riskin potilaista, mutta silti CIN-insidenssi oli samaa luokkaa kuin muissakin aiemmissa vastaavissa tutkimuksissa. Se, että ei saatu vakuuttavaa tulosta jodiksanolin pienemmästä CIN-riskistä, tulkittiin johtuneeksi tutkimuksen liian pienestä tilastollisesta voimasta.

«McCullough PA, Bertrand ME, Brinker JA ym. A meta-...»8: Tämän meta-analyysin potilasmäärä oli melko suuri. Tutkimuksen tukijana toimi yhtiö, jonka tuote osoittautui muita paremmaksi. Toisaalta vastakkaiseen suuntaan puhuvia meta-analyyseja ei ole tiedossa, joten sen tuloksia voitaneen pitää luotettavina.

Kirjallisuutta

  1. Alexopoulos E, Spargias K, Kyrzopoulos S ym. Contrast-induced acute kidney injury in patients with renal dysfunction undergoing a coronary procedure and receiving non-ionic low-osmolar versus iso-osmolar contrast media. Am J Med Sci 2010;339:25-30 «PMID: 19996728»PubMed
  2. Mehran R, Nikolsky E, Kirtane AJ ym. Ionic low-osmolar versus nonionic iso-osmolar contrast media to obviate worsening nephropathy after angioplasty in chronic renal failure patients: the ICON (Ionic versus non-ionic Contrast to Obviate worsening Nephropathy after angioplasty in chronic renal failure patients) study. JACC Cardiovasc Interv 2009;2:415-21 «PMID: 19463464»PubMed
  3. Bolognese L, Falsini G, Schwenke C ym. Impact of iso-osmolar versus low-osmolar contrast agents on contrast-induced nephropathy and tissue reperfusion in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention (from the Contrast Media and Nephrotoxicity Following Primary Angioplasty for Acute Myocardial Infarction [CONTRAST-AMI] Trial). Am J Cardiol 2012;109:67-74 «PMID: 21943940»PubMed
  4. Chuang FR, Chen TC, Wang IK ym. Comparison of iodixanol and iohexol in patients undergoing intravenous pyelography: a prospective controlled study. Ren Fail 2009;31:181-8 «PMID: 19288321»PubMed
  5. Nie B, Cheng WJ, Li YF ym. A prospective, double-blind, randomized, controlled trial on the efficacy and cardiorenal safety of iodixanol vs. iopromide in patients with chronic kidney disease undergoing coronary angiography with or without percutaneous coronary intervention. Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:958-65 «PMID: 19021282»PubMed
  6. Hardiek KJ, Katholi RE, Robbs RS ym. Renal effects of contrast media in diabetic patients undergoing diagnostic or interventional coronary angiography. J Diabetes Complications 2008;22:171-7 «PMID: 18413220»PubMed
  7. Aspelin P, Aubry P, Fransson SG ym. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003;348:491-9 «PMID: 12571256»PubMed
  8. McCullough PA, Bertrand ME, Brinker JA ym. A meta-analysis of the renal safety of isosmolar iodixanol compared with low-osmolar contrast media. J Am Coll Cardiol 2006;48:692-9 «PMID: 16904536»PubMed