Takaisin

Alttius uusille skitsofreniajaksoille ja hoidon kesto

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen ja Tanja Laukkala
26.3.2020

Näytön aste: A

Korkeasta uusiutumisriskistä johtuen uusiutumisvaiheita estävää psykoosilääkehoitoa tulisi ensimmäisen skitsofreniaryhmän psykoosin jälkeen jatkaa 2–5 vuotta hoitovasteen saavuttamisen jälkeenkin riippuen oireiden vaikeusasteesta ja potilaan herkkyydestä ulkoisille elämäntapahtumille.

104 ensipsykoosipotilasta käsittävässä tutkimusjoukossa «Robinson D, Woerner MG, Alvir JM ym. Predictors of...»1 5 vuoden kumulatiivinen relapsiriski oli 81,9 % (95 % luottamusväli 70,6–93,2 %). Uusiutumisvaiheet olivat tavallisimpia 2 ensimmäisen vuoden aikana, mutta sen jälkeenkin uusiutumisriski oli runsaat 10 %.

Lääkehoidon lopettaminen lisäsi uusiutumisriskiä lähes 5-kertaiseksi.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Suomalaisessa rekisteritutkimuksessa «Tiihonen J, Haukka J, Taylor M ym. A nationwide co...»2 seurattiin vuosina 2000–2007 ensimmäistä kertaa skitsofrenian vuoksi hoidossa olleita potilaita (N = 2 588) keskimäärin 2 vuotta. Indeksihoitojakson jälkeen hieman yli puolet potilaista (58,2 %) haki psykoosilääkereseptin apteekista hoitoa seuranneen 30 vuorokauden aikana ja 45,7 % jatkoi sairaalahoidon jälkeistä psykoosilääkitystä 1 kuukauden tai pidempään.

2 vuoden seuranta-aikana uuden psykiatrisen sairaalahoidon riskiä verrattiin suhteessa suun kautta käytettyä risperidonia saaneiden potilaiden riskiin. Matalampi riski liittyi klotsapiinin (riskisuhde HR 0,48; 95 % luottamusväli 0,31–0,76) ja olantsapiinin käyttöön (riskisuhde = 0,54; 95 % luottamusväli 0,40–0,73).

Pitkävaikutteisia psykoosilääkeruiskeita saaneiden potilaiden riski joutua uuteen psykiatriseen sairaalahoitoon oli noin kolmannes suun kautta psykoosilääkehoitoa saaneiden potilaiden riskistä (HR 0,36; 95 % luottamusväli 0,17–0,75).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kiinalaisessa tutkimuksessa «Ran M, Xiang M, Huang M ym. Natural course of schi...»3 seurattiin 2 vuoden ajan skitsofreniapotilaita (N = 156), jotka eivät olleet koskaan saaneet lääkehoitoa. Tutkimusjakson aikana noin 2/3 potilaista (N = 95) ei edelläänkään saanut tai hyväksynyt hoitoja. Näillä potilailla vuotuinen psykoosirelapsien määrä oli 8,3 %.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: heikko
  • Kommentti: Potilasjoukko oli huomattavan valikoitunut.

Rekisteritutkimuksessaan Tiihonen ja työtoverit «Tiihonen J, Tanskanen A, Taipale H. 20-Year Nation...»4 tarkastelivat psykoosilääkehoidon lopettamista seuraavaa psykoosin uusiutumista ja kuolleisuutta vuosina 1996–2014 ensi kertaa skitsofrenian vuoksi sairaalahoidossa olleilla potilailla. Potilaiden keski-ikä ensimmäisen sairaalahoitojakson päättyessä oli 35 vuotta, ja 56,5 % potilaista oli miehiä. Tutkimusjoukon koko oli 23 499 henkilöä, ja heistä 8 719 potilasta ei ollut saanut psykoosilääkehoitoa ennen ensimmäistä sairaalahoitojaksoa. Viimeksi mainittu ryhmä muodosti varsinaisen tutkimusjoukon – joskin siitä suljettiin pois ne potilaat, jotka otettiin uudelle hoitojaksolle ensimmäisten 30 vuorokauden aikana edellisen sairaalahoitojakson päättymisestä (N = 1 103).

Koko seuranta-ajan psykoosilääkehoitoa saaneiden potilaiden uudet sairaalahoitojaksot ja kuolleisuus toimivat verrokkikohteena (HR 1,00). Psykoosilääkehoidon keskeytti tutkimuksen aikana 1 714 potilasta, joista 652 (38 %) kuoli tai joutui uudelle sairaalajaksolle keskimäärin 0,5 vuoden seuranta-ajan kuluttua. Psykoosilääkehoitoa jatkaneiden ryhmässä 502 potilasta (29 %) relapsoi tai kuoli keskimääri 1,7 vuoden seuranta-ajan kuluttua.

Heti sairaalahoidon loputtua lääkehoidon lopettaneiden HR uudelle sairaalajaksolle tai kuolemalle oli 1,63 (95 % luottamusväli 1,52–1,75), 1. vuoden aikana keskeyttäneillä vastaava luku oli 1,88 (95 % luottamusväli 1,57–2,24), 1–2 vuoden aikana HR oli 2,12 (95 % luottamusväli 1,43–3,14), 2–5 vuoden aikana psykoosilääkehoidon keskeyttäneiden HR oli 3,26 (95 % luottamusväli 2,07–5,13) ja 5 vuoden jälkeen keskeyttäneillä HR oli 7,28 (95 % luottamusväli 2,78–19,05). Kuolleisuus heti tai pian sairaalahoidon päättymisen jälkeen psykoosilääkehoidon lopettaneilla potilailla oli 17–25 % suurempi verrattuna niihin potilaisiin, jotka olivat saaneet psykoosilääkehoitoa jatkuvasti koko seuranta-ajan.

Tutkijoiden mukaan skitsofrenian relapsiriski ei vähene ensimmäisten 8 vuoden aikana ensipsykoosin jälkeen. Jatkuvaan psykoosilääkehoitoon liittyy pienempi kuolleisuus. Pidempi psykoosilääkkeen käyttöjakso ennen lopetusta oli yhteydessä hoidon epäonnistumiseen (uusi sairaalajakso tai kuolema), jonka vuoksi tutkijoiden mukaan lääkehoidon modifiointi on turvallisempaa skitsofrenian alkuvaiheessa. Stabiloituneiden psykoosipotilaiden vakiintuneen lääkityksen muuttaminen on riskialtista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Wunderink ja työtoverit «Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D ym. Recovery in...»5 tarkastelivat tutkimuksessaan ensipsykoosipotilaiden pitkäaikaisennustetta (N = 257, joista 111 kieltäytyi ja 18 potilasta ei saavuttanut vakiintunutta remissiota hoidon alkuvaiheen 6 kuukauden aikana, jolloin varsinainen tutkimusjoukko oli 128 potilasta, joiden rekrytointiaika oli 2001–2002). Potilaiden diagnoosi oli ei-affektipsykoosi (skitsofrenia 43 %, skitsofreniforminen psykoosi 25 %, skitso-affektiivinen psykoosi 5,8 %, harhaluuloisuushäiriö 11,7 %, lyhytkestoinen psykoosi 2,9 % tai tarkemmin määrittelemätön psykoosi 10,7 %). Potilaiden keskimääräinen sairastumisikä oli 25 vuotta (SD 6,87), alkoholi- tai kannabisriippuvuus oli 35,9 %:lla.

Jatkotutkimusjoukon muodostivat potilaat, jotka olivat osallistuneet 2 vuotta kestäneeseen satunnaistettuun tutkimukseen, jonka alussa potilaat saivat 6 kuukautta psykoosilääkehoitoa, jonka jälkeen remission saavuttaneet potilaat satunnaistettiin joko jatkamaan lääkehoitoa 18 kuukautta (ylläpitohoitoryhmä) tai lääkityksen vähennys/lopetusryhmään (kokonaan lääkehoidon lopettaneita tässä ryhmässä oli 17 eli 13 %).

Lääkevähennysryhmässä psykoosilääkeannos oli 2 vuoden aikana matalampi (2,20 mg; SD 2,27 mg haloperidoliekvivalenttia) kuin ylläpitohoitoryhmässä (3,30 mg, SD 4,0 haloperidoliekvivalenttia; p = 0,03). 7 vuotta tutkimuksen alun ja 5 vuotta varsinaisen tutkimusvaiheen päättymisen jälkeen 103 potilasta (80 % alun perin tutkimukseen mukaan tulleista potilaista) osallistui seurantakäynnille. Käynnille osallistuneiden ja osallistumattomien välillä ei ollut eroja. Psykoosioireiden vaikeusastetta kartoitettiin PANSS-asteikolla ja sosiaalista toimintakykyä Groningen Social Disability Shedulella.

Seurantakäynnillä toipuneita potilaita oli 40,4 % alun perin lääkevähennysryhmän potilaista ja 17,6 % varsinaisen tutkimusjakson aikana ylläpitohoitoryhmään kuuluneista potilaista (OR 3,49; p = 0,01). Eri ryhmien välillä johtui suuremmasta toiminnallisesti toipuneiden määrästä lääkevähennysryhmässä. Toipuminen määriteltiin toiminnallisen ja oiretason toipumiseksi, joka oli kestänyt vähintään 6 kuukautta. Toipumista ennusti PANSS-pisteiden mataluus, parempi sosiaalinen toimintakyky, asuminen toisten kanssa ja hoitoryhmä. Oiretason remissiota ennusti lyhyempi hoitamaton jakso (DUP), parempi sosiaalinen toimintakyky ja matalammat PANSSin negatiivisten oireiden pisteet. Relapsien määrä oli keskimäärin 1,24 (SD 1,37). Relapsien määrässä ei ollut eroa ryhmien välillä, kaikkiaan 65 % potilaista relapsoi.

Tutkijoiden mukaan tutkimukseen ohjautui potilaita, joilla oli parempi toimintakyky ja hoitomotivaatio verrattuna kieltäytyneisiin, lisäksi tutkimusasetelma oli avoin arviointien suhteen. Tutkimuksen ensimmäisten 2 vuoden aikana relapsien määrä oli suurempi lääkevähennysryhmässä, mutta 3. vuoden jälkeen relapsien määrässä ei ollut eroa, ja loppuarviossa lääkevähennysryhmän potilailla toimintakyky oli parempi.

Tutkijoiden mukaan tarvitaan yhtenäiset kriteerit funktionaaliselle toipumiselle. Psykoosilääkeannosten lasku tai lääkityksen ohjattu lopetus voi olla mahdollinen hoitovaihtoehto osalle skitsofreniapotilailta mutta lisätutkimuksia tarvitaan.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen
  • Kommentti: Tutkittavien käyttämiä hoitoja 2 ensimmäisen tutkimusvuoden jälkeen seuraavien 4,5 vuoden ajalta ei kuvata.

Winton-Brown työtovereineen tutki «Winton-Brown TT, Elanjithara T, Power P ym. Five-f...»6 psykoosin uusiutumisriskiä psykoosilääkehoidon lopetuksen jälkeen ensipsykoosipotilailla. Tutkimuksessa selvitettiin 136 perättäisen ensipsykoosipotilaan hoidon toteutumista ja psykoosin uusiutumista retrospektiivisessa tutkimuksessa, jossa havainnot perustuivat sairaskertomusmerkintöihin. Tarkastelujakson kesto oli 18 kuukautta ensipsykoosin hoidon alusta, potilaiden keski-ikä oli 24 vuotta ja 73 % oli miehiä. 18 kuukauden aikana 70 % toipui ja 26,8 % toipui osittain.

Tutkimuksen 18 kuukauden tarkastelujakson aikana 26 % ei käyttänyt psykoosilääkkeitä ja yli 1 kuukauden kestäneitä katkoksia lääkehoidossa oli 58 % potilaista. Mikäli tauko esiintyi ennen toipumista, kesti remission saavuttaminen noin 2 kertaa pidempään kuin jatkuvaa lääkehoitoa käyttäneillä (p = 0,01). Lääkehoidon keskeyttämisen jälkeen relapsiriski oli 5-kertainen (p = 0,0001). Keskimääräinen aika relapsiin oli 3 kuukautta psykoosilääkehoidon keskeyttämisestä. Yli kuukaudeksi psykoosilääkehoidon keskeyttäneistä relapsoi 50 %.

Tutkijoiden mukaan ensipsykoosipotilaiden tulisi jatkaa psykoosilääkehoitoa ainakin 18 kuukautta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus: kohtalainen

Moilanen ja työtoverit tarkastelivat «Moilanen J, Haapea M, Miettunen J ym. Characterist...»7 psykoosilääkehoitoa käyttäneiden ja käyttämättömien skitsofreniakirjon psykoosipotilaiden pitkäaikaisennustetta. Tutkimukseen osallistui 70 Pohjois-Suomen 1966 syntymäkohortin potilasta, joiden skitsofreniakirjon psykoosi (skitsofrenia, skitsofreniforminen tai skitsoaffektiivinen psykoosi tai harhaluuloisuushäiriö) oli kestänyt keskimäärin 10,4 vuotta. Tutkimustiedot kerättiin sairaskertomuksista, ja potilaat haastateltiin 34-vuotiaina.

Tutkimusajankohtana 34 % ei ollut käyttänyt psykoosilääkehoitoa 3 kuukauteen ennen haastattelua. He olivat useammin remissiossa, PANSS-pisteet olivat matalammat, SOFAS-pisteet korkeammat ja he olivat harvemmin eläkkeellä. Relapsit olivat yhtä yleisiä psykoosilääkkeitä käyttämättömillä ja käyttävillä (47 vs. 56 %), ei tilastollista eroa. Se, että potilas ei ollut ollut 5 vuoteen psykiatrisessa sairaalahoidossa, ennusti onnistunutta psykoosilääkkeen lopetusta ilman relapsia.

Tutkijoiden mukaan osa skitsofreniapotilaista ei ehkä tarvitse pysyvää psykoosilääkehoitoa. Ennen psykoosilääkehoidon lopettamista potilaan tulisi olla mieluummin 5 kuin 2 vuotta ensipsykoosin jälkeen ilman relapsia.

  • Laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Systemoidussa katsauksessaan Zipursky ja työtoverit tarkastelivat «Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symp...»8 psykoosilääkkeen lopetuksen vaikutusta relapsiriskiin ensipsykoosipotilailla, jotka olivat saavuttaneet oiretason remission.

Katsaukseen tuli mukaan 6 tutkimusta, joista 4 oli RCT-tutkimuksia (2:ssa oli mukana lumeryhmä) ja 2:ssa lääkkeen lopetus tapahtui avoimesti. Potilaiden määrä tutkimuksissa vaihteli välillä 7–89 potilasta, ja kokonais-N oli lääkelopetusryhmässä 209 potilasta. Potilaiden diagnoosi oli joko skitsofrenia, skitso-affektiivinen psykoosi tai skitsofreniforminen psykoosi. Potilaat olivat olleet psykoosilääkehoidossa keskimäärin 15 kuukautta (12–24 kuukautta) ennen lääkityksen lopetusta. 3 tutkimuksessa psykoosilääke lopetettiin enimmillään 3 kuukaudessa, 2 tutkimuksessa lopetettiin pitkävaikutteinen psykoosilääkeinjektio ja 1 tutkimuksessa ei ollut tarkkaa kuvausta lopetusprosessista. Potilaita seurattiin keskimäärin 16,5 kuukautta lääkityksen lopetuksen jälkeen, seurantakäyntien väli vaihteli välillä 2 viikkoa – 3 kuukautta. 3 tutkimuksessa kuvattiin myös miten hoidon toteutumista seurattiin esim. lääkelaskennan avulla. Relapsi määriteltiin 3 tutkimuksessa PANSS-pistemäärän nousuna (10 pistettä tai 20–25 % nousu), muissa päätetapahtuma oli kliinisin perustein arvioitu relapsi, sairaalahoitoon joutuminen tai GAF-muutos.

1. vuoden relapsimäärä oli 77 % psykoosilääkityksen lopettamisen jälkeen, 2 vuoden vastaava luku oli yli 90 %. Tutkijat arvioivat lääkehoitoa jatkaneiden potilaiden relapsien määrän olevan 3 %.

Tutkijoiden mukaan psykoosilääkehoitoa tulisi jatkaa tilanteissa, joissa skitsofreniadiagnoosiin ei liity epävarmuutta eikä lääkehoitoon siedettävyysongelmia korkean relapsiriskin välttämiseksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Systemoidussa katsauksessaan Bowtell ja työtoverit tarkastelivat «Bowtell M, Ratheesh A, McGorry P ym. Clinical and ...»9 relapsin kliinisiä ja demografisia ennustetekijöitä ensipsykoosipotilailla psykoosilääkityksen lopettamisen jälkeen. Katsaukseen tuli mukaan 11 tutkimusta, joista 6 oli RCT-tutkimuksia. Tutkimusten laaduksi arvioitiin hyvä (4 tutkimusta), kohtalainen (4 tutkimusta) tai huono (3 tutkimusta). Suun kautta otetun lääkityksen lopetustapa oli asteittainen alasajo 4 viikossa – 6 kuukaudessa, osassa lopetettiin pitkävaikutteinen psykoosilääkeinjektio.

Relapsien määrä vaihteli tutkimuksesta toiseen 19–97 %. Relapsia ennustivat miessukupuoli, työttömyys, aiemman psykiatriset hoitojaksot, premorbidi toimintakyky, lapsuusiän eristäytyminen, skitsoidit-skitsotypaaliset piirteet, skitsofreniadiagnoosi, muu samanaikainen lääkitys ja vaikeammat negatiiviset oireet.

Relapsia eivät ennustaneet ikä, etninen tausta, aviosääty, sukutausta, disorganisoituminen, affektioireet, kannabiksen käyttö, sosiaalinen integraatio, oireiston kesto, psykoosilääkehoidon kesto, annos tai hoitomyöntyvyys.

Tutkijoiden mukaan esimerkiksi pitkäkestoinen DUP tai oireiston vaikeusaste eivät ole este lääkityksen lopetuksen harkinnalle, mutta ensipsykoosin psykoosilääkehoidon optimaalinen kesto remission saavuttamisen jälkeen on tuntematon.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentti:

Edellä mainituissa tutkimuksissa vähemmistö potilaista on selvinnyt pitkiä aikoja ilman psykoosioireiston uusiutumista. Kyseisten potilaiden tunnistaminen ei yksilötasolla ole kuitenkaan mahdollista, ja tutkimukset, joissa hyvän hoitovasteen saaneita skitsofreniapotilaita satunnaistetaan jatkamaan psykoosilääkitystä tai lumetta, on vähän. Pitkällä – vuosien – aikavälillä pienellä osalla skitsofreniapotilaita lääkehoitoa voidaan perustellusti laskea toimivan hoitokontaktin aikana ilman relapseja.

Kirjallisuutta

  1. Robinson D, Woerner MG, Alvir JM ym. Predictors of relapse following response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 1999;56:241-7 «PMID: 10078501»PubMed
  2. Tiihonen J, Haukka J, Taylor M ym. A nationwide cohort study of oral and depot antipsychotics after first hospitalization for schizophrenia. Am J Psychiatry 2011;168:603-9 «PMID: 21362741»PubMed
  3. Ran M, Xiang M, Huang M ym. Natural course of schizophrenia: 2-year follow-up study in a rural Chinese community. Br J Psychiatry 2001;178:154-8 «PMID: 11157428»PubMed
  4. Tiihonen J, Tanskanen A, Taipale H. 20-Year Nationwide Follow-Up Study on Discontinuation of Antipsychotic Treatment in First-Episode Schizophrenia. Am J Psychiatry 2018;175:765-773 «PMID: 29621900»PubMed
  5. Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D ym. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2013;70:913-20 «PMID: 23824214»PubMed
  6. Winton-Brown TT, Elanjithara T, Power P ym. Five-fold increased risk of relapse following breaks in antipsychotic treatment of first episode psychosis. Schizophr Res 2017;179:50-56 «PMID: 27745754»PubMed
  7. Moilanen J, Haapea M, Miettunen J ym. Characteristics of subjects with schizophrenia spectrum disorder with and without antipsychotic medication - a 10-year follow-up of the Northern Finland 1966 Birth Cohort study. Eur Psychiatry 2013;28:53-8 «PMID: 21920710»PubMed
  8. Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication discontinuation in first-episode psychosis: a systematic review. Schizophr Res 2014;152:408-14 «PMID: 23972821»PubMed
  9. Bowtell M, Ratheesh A, McGorry P ym. Clinical and demographic predictors of continuing remission or relapse following discontinuation of antipsychotic medication after a first episode of psychosis. A systematic review. Schizophr Res 2018;197:9-18 «PMID: 29146020»PubMed