Satunnaistetussa, avoimessa rinnakkaistutkimuksessa (Steno-2-tutkimus) «Gaede P, Vedel P, Larsen N ym. Multifactorial inte...»1 verrattiin kahta 80 potilaan ryhmää. Potilaat sairastivat tyypin 2 diabetesta, ja heillä oli todettu mikroalbuminuria. Satunnaistaminen tapahtui käyttäen sinetöityjä kirjekuoria.
1. ryhmä sai perinteistä, kansallisten suositusten mukaista konventionaalista hoitoa. 2. ryhmän hoito oli eri riskitekijöihin suunnattua tehokasta intensiivihoitoa. Tutkimuksen seuranta-aika oli 7,8 vuotta. Ryhmät eivät eronneet toisistaan diabeteksen keston, glukoositasapainon, verenpainetason tai rasva-ainetason osalta.
Konventionaalisen hoidon ryhmässä saavutettiin keskimäärin verenpainetaso 150/80 ja HbA1C 9 % ja intensiiviryhmässä 130/75 ja HbA1C 8 %.
Päätetapahtumat olivat kuolema kardiovaskulaarisesta syystä, ei-fataali sydäninfarkti tai aivohalvaus, ohitusleikkaus ja amputaatio (ns. makrovaskulaarianalyysi). Ns. mikrovaskulaarianalyysi, jossa tutkittiin diabeteksen munuaistaudin kehittymistä, oli tehty 4 vuoden seuranta-ajan jälkeen. Tutkimuksen seuranta-aika oli 7,8 vuotta.
Konventionaalisen hoidon ryhmässä oli 85 päätetapahtumaa 35 potilaalla ja intensiiviryhmässä 33 päätetapahtumaa 19 potilaalla. Diabeteksen munuaistauti kehittyi 31 potilaalle konventionaalisen hoidon ryhmässä ja 16 potilaalle intensiiviryhmässä.
Vakioimaton riskisuhde intensiiviryhmälle verrattuna konventionaaliseen ryhmään oli 0,47 (95 % luottamusväli 0,24–0,73; P = 0,008) kardiovaskulaarisairauksien osalta. Vakioiminen diabeteksen keston, iän, sukupuolen, tupakoinnin tai oletetun kardiovaskulaarisairauden mukaan ei muuttanut tilannetta. Diabeteksen munuaistaudin osalta riskisuhde oli 0,39 (95 % luottamusväli 0,17–0,87), retinopatian 0,42 (95 % luottamusväli 0,21–0,86) ja autonomisen neuropatian osalta 0,37 (95 % luottamusväli 0,18–1,79).
Tutkijat päättelivät, että eri riskitekijöihin kohdistuva intensiivinen, pitkäkestoinen interventio vähentää sekä mikro- että makrovaskulaaritapahtumien riskiä 50 % potilailla, jotka sairastavat tyypin 2 diabetesta ja joilla on todettu mikroalbuminuria.
Satunnaistetussa, kontrolloidussa interventiotutkimuksessa (UKPDS 33) «Tight blood pressure control and risk of macrovasc...»3 selvitettiin glukoositasapainon vaikutusta makro- ja mikrovaskulaaristen komplikaatioiden ilmaantuvuuteen tyypin 2 diabetesta sairastavilla. Vuosina 1977–1991 23 brittiläisen sairaalan alueen vastadiagnosoidut tyypin 2 diabetesta sairastavat olivat tutkimuksen kohteena. Kaikkiaan rekrytoitiin 5 102 iältään 25–65-vuotiasta potilasta, jotka saivat ensin 3 kuukautta ruokavaliohoitoa. Tutkimukseen otettiin 4 209 diabetesta sairastavaa, joiden paastoplasman glukoosi oli välillä 6,1–15,0 mmol/l. 342 ylipainoista potilasta jätettiin pois tutkimusryhmistä. Loput 3 867 potilasta jaettiin 3 ryhmään: 2 tehostetun hoidon ryhmään ja 1 konventionaalisen hoidon ryhmään. Tehostetun hoidon ryhmiä hoidettiin joko insuliinilla tai sulfonyyliurealla (n = 1 156 ja 1 573, vastaavasti) tavoitteena paastoplasman glukoosi < 6,0 mmol/l. Konventionaalisen hoidon ryhmää (n = 1 138) hoidettiin ruokavaliolla tavoitteena paastoplasman glukoosi < 15 mmol/l. Lääkitys aloitettiin, jos paastoplasman glukoosi nousi tämän yli. Seuranta-aika oli noin 10 (7,7–12,4) vuotta.
Tavanomaisen hoidon ryhmässä paastoglukoosi ja HbA1c nousivat tasaisesti koko seuranta-ajan. Molemmissa tehostetun hoidon ryhmässä molemmat muuttujat paranivat 1. vuoden aikana, mutta kääntyivät tämän jälkeen tasaiseen nousuun. 0,9 % ero HbA1c:n mediaanissa ruokavalio- (HbA1c 7,9 %) ja lääkehoitoryhmien (HbA1c 7,0 %) välillä säilyi koko seuranta-ajan. Eri lääkehoitoryhmät eivät eronneet toisistaan.
Tutkimuksen 21 päätetapahtumaa yhdistettiin 3 keskeiseksi päätetapahtumaksi: mikä tahansa diabetekseen liittyvä tapahtuma, diabetekseen liittyvä kuolleisuus ja kokonaiskuolleisuus. Tässä tutkimuksessa ei ryhmien välillä todettu merkitsevää eroa kokonaiskuolleisuudessa tai diabetekseen liittyvässä kuolleisuudessa. Sen sijaan 3. päätapahtumassa "mikä tahansa diabetekseen liittyvä tapahtuma" tehostetun hoidon ryhmässä todettiin merkitsevä väheneminen (40,9 vs. 46,0 tapahtumaa tuhatta potilasvuotta kohden), riskisuhde 0,88 (95 % luottamusväli 1–21;p = 0,029). Eri lääkehoitoryhmien välillä ei ollut eroja. Keskeiset ryhmien väliset erot syntyivät mikrovaskulaarikomplikaatioiden vähenemisestä. Ne vähenivät 25 % (p = 0,0099). Sydäninfarktien väheneminen tehostetun hoidon ryhmissä oli "lähes tilastollisesti merkitsevä": p = 0,052. 1 % lasku vähensi mikrovaskulaaristen komplikaatioiden riskiä 33–41 % (p < 0,0001).
Potilailta tutkittiin vuosittain muun muassa plasman kreatiniini sekä virtsan albumiinieritys ja kreatiniini. 9 vuoden kuluttua mikroalbuminuriaa (virtsan albumiinipitoisuus yli 50 mg/l) esiintyi 19,2 %:lla intensiiviryhmässä ja 25,4 %:lla konventionaalisen hoidon ryhmässä. 12 vuoden kuluttua luvut olivat 23,0 % ja 34,2 %. Riskisuhde intensiiviryhmälle verrattuna konventionaalisen hoidon ryhmään oli 9 vuoden jälkeen 0,76 (95 % luottamusväli 0,62-0,91; p = 0,00062) ja 12 vuoden jälkeen 0,67 (95 % luottamusväli 0,53–0,86; p = 0,000045). Proteinuriaa esiintyi 9 vuoden kuluttua intensiivisen hoidon ryhmässä 4,4 %:lla ja konventionaalisen hoidon ryhmässä 6,5 %:lla. 12 vuoden kuluttua luvut olivat 6,8 % ja 10,3 %.
Riskisuhde intensiivisen hoidon eduksi oli 0,67 (95 % luottamusväli 0,42–1,07; p = 0,026) ja 0,68 (95 % luottamusväli 0,39–1,10; p = 0,038), vastaavasti. Plasman kreatiniini 2-kertaistui 12 vuodessa intensiiviryhmässä 0,91 %:lla ja konventionaalisen hoidon ryhmässä 3,52 %:lla. Riskisuhde intensiivisen hoidon hyväksi oli 0,26 (95 % luottamusväli 0,07–0,91; p = 0,0028).
Steno-2-tutkimuksessa «Oellgaard J, Gæde P, Rossing P ym. Reduced risk of...»7 160 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta sai tavallista (n = 80) tai intensiivistä kokonaisvaltaista (n = 80) hoitoa diabetekseen ja kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin.
Vajaan 8 vuoden intervention jälkeen kaikille potilaille tarjottiin kokonaisvaltaista hoitoa, ja 13,4 vuoden seurannan jälkeen voitiin todeta 70 %:n väheneminen (p = 0,002) sydämen vajaatoiminnan takia sairaalaan joutumisessa.
Kommentit
Yksittäisten riskitekijöiden hoitoon kohdistuvia laajoja tutkimuksia on tehty aiemmin useita «Gozzoli V, Palmer AJ, Brandt A ym. [Increased clin...»2, «Intensive blood-glucose control with sulphonylurea...»4, «Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR ym. Renoprotecti...»5, «Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J ym. Th...»6, ja ne pääasiassa tukevat näiden tutkimusten tuloksia. Tutkimusten seuranta-ajat ovat kohtalaisen pitkät ja ryhmät homogeenisia, joskaan eivät Steno-2-tutkimuksessa «Oellgaard J, Gæde P, Rossing P ym. Reduced risk of...»7 kovin suuria. UKPDS-tutkimuksessa «Tight blood pressure control and risk of macrovasc...»3 keskityttiin pääasiassa hyperglykemian hoitoon, mutta siinä osoitettiin erinomaisesti intensiivisen hoidon teho varsinkin mikrovaskulaaritapahtumiin, kuten diabeteksen munuaistaudin kehittymiseen. Mikroalbuminurian on osoitettu merkitsevän paitsi kohonnutta diabeteksen munuaistaudin riskiä myös kohonnutta valtimotapahtumariskiä tyypin 2 diabetesta sairastavilla. Näissä tutkimuksissa osoitetaan varsin hyvin näiden potilaiden intensiivisen, kaikkiin riskitekijöihin kohdistuvan hoidon hyöty.