Obstruktiivisen uniapnean lähtökohtana on edelleen ylähengitysteiden rakenteellinen ahtauma, jonka toiminnalliseen (CPAP) tai rakenteelliseen korjaukseen pyritään ensisijaisesti. Viimeaikaiset tutkimukset ylähengitysteitä aukipitävien lihasten toiminnan (EMG ja Pcrit-mittaukset), hengityshäiriön vastekertoimen (loop gain, ks. tarkentava kommentti) ja havahtumiskynnyksen suhteen ovat lisänneet ymmärrystä siitä, että apnea-hypopneaindeksi (AHI tai RDI) ei suoraan ilmennä ylähengitysteiden rakenteellista ahtaumaa tai sen vaikeusastetta, vaan määräytyy oleellisesti sen mukaan, miten elimistö useilla eri mekanismeilla reagoi unenaikaiseen ylähengitystieahtaumaan «Eckert DJ, White DP, Jordan AS ym. Defining phenot...»1.
Iältään 20–65-vuotiaita miehiä ja naisia (n = 75) tutkittiin 3 yönä. Osalla heistä oli uniapnea, osalla ei. Uniapneapotilaista 36 %:lla oli heikentynyt ylähengitysteiden lihastoiminta, 37 %:lla matala havahtumiskynnys ja 36 %:lla poikkeavan herkkä hengitysvaste (korkea loop gain). Yhteensä 28 %:lla oli useita ei-anatomisia tekijöitä altistamassa uniapneaan. Toisaalta 19 %:lla oli suhteellisen ahtautumattomat ylähengitystiet (Pcrit -2 – -5cmH2O); näillä potilailla loop gain oli lähes 2-kertainen verrattuna niihin, joilla Pcrit oli suurempi kuin -2 cmH2O. Tulosten perusteella tutkijat arvioivat, että 56 %:lla potilaista ei-anatomisilla mekanismeilla oli merkittävä osuus heidän uniapnealöydökseensä.
Havahtumiskynnyksen kliinisiä ennustetekijöitä tutkittiin 146 potilaalla «Edwards BA, Eckert DJ, McSharry DG ym. Clinical pr...»2. Matala havahtumiskynnys voitiin ennustaa 84,1 %:lla potilaista (sensitiivisyys 80,4 %, spesifisyys 88,0 %), jos vähintään 2 seuraavista kriteereistä täyttyi: AHI < 30/h, pulssioksimetrilla mitattu minimisaturaatio > 82,5 % ja hypopneoiden osuus AHIsta > 58,3 %. Yli 60-vuotiailla ylähengitystiet näyttävät olevan herkempiä ahtautumaan kuin nuoremmilla, mutta loop gain on nuoria matalampi «Edwards BA, Wellman A, Sands SA ym. Obstructive sl...»3.
Elimistön reagointitapaan voidaan vaikuttaa jarruttamalla loop gainia tai nostamalla havahtumiskynnystä, jolloin AHI vähenee. Loop gainia voidaan jarruttaa happilisällä, hiilidioksidilla tai farmakologisesti. Matalan havahtumiskynnyksen omaavilla potilailla ylähengitysteiden aukipysyvyyttä voidaan parantaa estämällä havahtumiset unilääkkeellä (estsopikloni, tsopikloni) «Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB ym. Eszopiclone i...»4, «Carter SG, Berger MS, Carberry JC ym. Zopiclone In...»5. Näillä hoidoilla voidaan pienentää AHIa, mutta niiden vaikutuksista uniapnean oireisiin ja liitännäissairauksien esiintyvyyteen ei vielä ole riittävästi tietoa. Osa näistä elimistön reagointitavoista ylähengitysteiden rakenteelliseen ahtaumaan saattaa pahentaa uniapneaan liittyvää oireilua, mutta osa todennäköisesti ongelman kompensaatiomekanismeja, joiden ilmiasulliseen hoitoon on toistaiseksi suhtauduttava varauksellisesti.
Viime aikojen tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeaa oireetonta AHIa esiintyy hyvin monen muun sairauden yhteydessä «Utriainen KT, Airaksinen JK, Polo O ym. Unrecognis...»6. Patofysiologian parempi tuntemus auttaa ymmärtämään, että uniapneaa (myös obstruktiivista) voi esiintyä myös silloin, kun ylähengitysteiden rakenteellinen ahtauma on vain relatiivinen mutta reagointitapa on korostunut «Dempsey JA, Veasey SC, Morgan BJ ym. Pathophysiolo...»7. Tästä tyyppiesimerkki on sydämen vajaatoimintaan liittyvä Cheyne-Stokes-hengitys, jossa sydänsairauden pohjalta vahvistunut loop gain aiheuttaa hyperventilaatiota ja hengityksen oskillaatiota. Normaalia hiilidioksiditason unenaikaista nousua ei tapahdu, jolloin unenaikaisen posturaalisen lihastonuksen lasku ei kompensoidu nousevan hiilidioksiditason myötä. Unirekisteröinnissä todetaan Cheyne-Stokes-hengityksen alussa obstruktiivinen jakso ja hengitystapahtuma luokitellaan obstruktiiviseksi.
Kotimainen tutkimus «Anttalainen U, Polo O, Vahlberg T ym. Women with p...»8, «Rimpilä V, Saaresranta T, Huhtala H ym. Transcutan...»9, «Rimpilä V, Hosokawa K, Huhtala H ym. Transcutaneou...»10, «Anttalainen U, Tenhunen M, Rimpilä V ym. Prolonged...»11 on tuottanut lisätietoa siitä, että osalla potilaista unenaikainen ylähengitystieahtauma on osittainen, jolloin oireisen potilaan AHI voi olla matala, mutta oireet saattavat silti reagoida CPAP-hoidolle. Nämä ovat todennäköisesti potilaita, joiden loop gain ja/tai havahtumiskynnys ovat matalia. Osittaista unenaikaista ylähengitystieahtaumaa esiintyy varsinkin naisilla «Anttalainen U, Saaresranta T, Kalleinen N ym. Gend...»12. Näin ollen AHIn hoitaminen loop gainia vähentämällä ja havahtumiskynnystä nostamalla voi johtaa ylähengitystieahtauman vaihtoehtoiseen ilmenemistapaan, jossa kohonnut hiilidioksidipitoisuus voi johtaa krooniseen hengitysvajaukseen ja sydämen vajaatoimintaan.
Kliinisten fenotyyppien yhteydestä liitännäissairastavuuteen ja hoitoon sitoutumiseen on tullut viime vuosina uutta tietoa. Islantilaisessa 822 tuoreen uniapneapotilaan aineistossa klusterianalyysillä "häiriintynen unen" klusteriin kuului 32,7 %, "vähäoireisiin" 24,7 % ja "päiväväsyneisiin" 42,6 % «Ye L, Pien GW, Ratcliffe SJ ym. The different clin...»13. Klusterit eivät eronneet sukupuolen, BMI:n tai AHIn suhteen. Verenpainetaudin sekä sydän- ja verisuonitautien todennäköisyys oli suurin "vähäoireisilla" ja suurin "päiväväsyneillä".
Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa (Suomikin mukana) 6 555 uniapneapotilaan kohortti jaettiin 4 ryhmään päiväaikaisen väsymyksen ja unettomuusoireiden perusteella «Saaresranta T, Hedner J, Bonsignore MR ym. Clinica...»14. "Päiväväsyneiden" (EDS) ryhmään kuului 20,7 %, "ei-EDS, ei-insomnia"-ryhmään 25,8 %, "EDS-insomnia"-ryhmään 23,7 % ja insomniaryhmään 29,8 %. Insomnia-oireita esiintyi 53,5 %:lla kaiken kaikkiaan, mutta insomniadiagnoosi oli vain 5,6 %:lla. Sydän- ja verisuonisairauksia esiintyi eniten insomnia-ryhmässä (ja vähiten EDS-ryhmässä (56,8 vs. 48,9 %, p < 0,001) huolimatta siitä, että EDS-ryhmän uniapnea oli vaikeampi (AHI 35,0 ± 25,5/h vs. 27,9 ± 22,5/h, p < 0,001). EDS-tyypin potilailla oli tendenssiä parempaan hoitoon sitoutumiseen (22,7 min/yö, p = 0,069), kun ikä, sukupuoli, BMI ja AHI otettiin huomioon.
Islantilaistutkimuksessa (n = 705) uniapnean diagnoosihetkellä ollut keskellä yötä heräily korjaantui osalla 2 vuoden CPAP-hoidon aikana (59,4 vs. 30,7 %, p < 0,001), mutta nukahtamisvaikeus säilyi ja aamuheräily korjaantui paremmin CPAP-hoitoa käyttämättömillä «Björnsdóttir E, Janson C, Sigurdsson JF ym. Sympto...»15. Potilaat, joilla ennen hoidon aloitusta oli nukahtamisvaikeutena (OR 0,56, p = 0,007) tai aikaisena aamuheräilynä (OR 0,53, p < 0,001) ilmenevä unettomuus, sitoutuivat CPAP-hoitoon huonommin.
Ranskalaisessa 5 983 keskivaikeaa tai vaikeaa uniapneaa sairastavan potilaan aineistossa klusterianalyysillä havaittiin 5 klusteria «Gagnadoux F, Le Vaillant M, Paris A ym. Relationsh...»16. CPAP-hoitoon sitoutui 3 090 potilasta. "Naisklusteriin" (huomattavasti naisia, unettomuus- ja masennusoireita, lihavuutta, liitännäissairastavuutta), "lieväoireisiin" (yöllisiä uniapnean oireita, unettomuusoireita, mutta vähän päiväväsymystä, masennusoireita ja liitännäissairastavuutta) ja "liitännäissairaisiin" (paljon vähäoireisia yli 65-vuotiaita miehiä, joilla runsaasti liitännäissairauksia) kuuluvilla hoitoon sitoutuminen oli huonompaa kuin "vaikea uniapnea"-klusterissa (runsaasti tyypillisiä uniapnean yö- ja päiväoireita sekä masennusoireita).
Uniapneaepäilyn takia tutkitussa 163 peräkkäisen potilaan aineistossa 54 %:lla BMI oli alle 30 kg/m2 «Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstruct...»17. Tämä ryhmä sitoutui huonommin CPAP-hoitoon kuin lihavat (CPAP-hoitoa käyttämättömät 36 vs. 13 %, p = 0,03; käyttötunnit 5,1 ± 0,4 vs. 6,4 ± 0,4 h/yö, p < 0,03) ja heillä oli useammin matala respiratorinen havahtumiskynnys (86 vs. 60 %, p < 0,001). Uniapnean patofysiologian parempi ymmärtäminen avaakin mahdollisuuksia uusiin hoitoihin «Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstruct...»17.
Myös kliininen fenotyypitys voi auttaa arvioimaan hoitovastetta. Eurooppalaisessa 14 499 uniapneapotilaan kohortissa oireisiin ja oheissairauksiin perustuvan nelikenttäluokittelun osoitettiin olevan yhteydessä oireiden, oheissairauksien tai molempien korjaantumiseen uniapnean hoidolla «Randerath WJ, Herkenrath S, Treml M ym. Evaluation...»18.
Kommentti:
Käsitteen "loop gain" suomenkielisenä vastineena on tässä yhteydessä käytetty ilmaisua "hengityshäiriön vastekerroin". Vastekerroin muodostuu 3 eri kertoimesta: säätökeskuksen vastekerroin (controller gain), rakenteen vastekerroin (plant gain) ja takaisinkytkennän kerroin (feedback gain). Laskennallisesti vastekerroin on vasteen voimakkuuden suhde häiriön voimakkuuteen. Suhteen ollessa pienempi kuin 1 vaste on häiriötä pienempi, jolloin oskillaatio vähenee ja järjestelmä stabiloituu. Vastaavasti suhde yli 1 merkitsee, että järjestelmässä todettu häiriö aiheuttaa häiriötä voimakkaamman korjausvasteen, jolloin oskillaatio lisääntyy ja järjestelmä muuttuu epästabiiliksi. Hengityksen suhteen häiriöllä voitaisiin tarkoittaa esim. veren hiilidioksidipitoisuuden nousua, säätökeskuksen vastekertoimella (controller gain) hengityskeskuksen hengitysvasteen voimakkuutta hiilidioksidin nousulle, rakenteen vastekertoimella (plant gain) sitä, kuinka helposti veren hiilidioksidipitoisuus laskee ventilaation tehostuessa (riippuu keuhkojen ja verenkierron kunnosta) ja takaisinkytkennän kertoimella (feedback gain) nopeutta, jolla palautejärjestelmä kertoo säätökeskukseen häiriön (hiilidioksidin nousun) korjaantumisen «Naughton MT. Loop gain in apnea: gaining control o...»19.
Nukahtamishetkellä hengityshäiriön vastekerroin (loop gain) on korkea, mutta alkaa vähitellen pienentyä unen syventyessä ja saavuttaa arvon 1 hidasaaltounen vakiintuessa. Univaiheiden S1 ja S2 aikana ilmaantuva ylähengitystieahtauma aiheuttaa hengityksen oksillaation ja toistuvien apneajaksojen esiintymisen, koska hengityshäiriönvastekerroin on suurempi kuin 1. Vastaava ylähengitystieahtauma stabiilissa hidasaaltounessa aiheuttaa pitkäkestoisen hengitysilman virtausrajoituksen (osittaisen ahtauman), koska vastekerroin häiriölle painuu alle yhden.
Obstruktiivisen uniapnean taustalta voidaan uusin tutkimusmenetelmin erottaa ylähengitysteiden rakenteellisten muutosten lisäksi useita muita eri mekanismeja, joilla on merkittävä vaikutus AHIn suuruuteen. Mekanismien moninaisuus vaikeuttaa AHIn käyttöä sairauden vaikeusasteen määrittämiseen mutta toisaalta helpottaa kullekin potilaalle parhaiten toimivan hoitomuodon valintaa. AHIn perusteella määriteltynä lievempään uniapneaan saattaa liittyä enemmän oheissairastavutta kuin ns. vaikeaan uniapneaan. Uniapnean erilaisten patofysiologisten ja kliinisten fenotyyppien tunnistaminen ja fenotyyppispesifisten hoitojen tehon ja turvallisuuden arvioiminen ovat vasta kehitysvaiheessa.