Tulosta

Kallonsisäisten valtimoiden ateroskleroosi ja aivoinfarktin tai TIA:n sekundaarinen ehkäisy

Lisätietoa aiheesta
6.7.2016
Jukka Putaala ja Hannu Manninen

Kallonsisäisten valtimoiden ateroskleroosi on verrattain vähän tutkittu ja alitunnistettu iskeemisen aivoverenkiertohäiriön (AVH) syy, vaikka se on maailmanlaajuisesti yksi yleisimmistä AVH:n aiheuttajista. Valkoihoisilla kallonsisäinen ateroskleroosi aiheuttaa noin 10–15 % aivoinfarkteista, mutta huomattavasti suuremman osan muun muassa afrikkalaistaustaisilla (15–29 %) ja aasialaisilla (30–50 %). Magneetti- ja tietokonetomografia-angiografialla saadaan luotettava ahtauma-arvio proksimaalisissa ja keskisuurissa kallonsisäisissä valtimoissa, eikä katetriangiografiaa yleensä tarvita ateroskleroosimuutosten arviointiin muutoin kuin revaskularisaatiohoitoa suunniteltaessa. Kohonnut verenpaine, tupakointi, dyslipidemia ja diabetes sekä ahtauman aste ja kollateraalisuonitus ovat keskeisiä tekijöitä uusivan aivoinfarktin riskin arvioimisessa «Holmstedt CA, Turan TN, Chimowitz MI. Atherosclerotic intracranial arterial stenosis: risk factors, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2013;12:1106-14 »1. Satunnaistettuja tutkimuksia sekundaarisesta ehkäisystä kallonsisäisen valtimoahtauman hoidossa on niukasti.

Lääkehoitoa vertailevat tutkimukset

Kaksoissokkoutetussa WASID-tutkimuksessa (Warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease) «Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H ym. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2005;352:1305-16 »2 569 TIA:n tai aivoinfarktin saanutta potilasta, joilla oli 50–99 % ahtauma keskimmäisessä aivovaltimossa, sisemmän kaulavaltimon tai nikamavaltimon kallonsisäisessä osassa tai kallonpohjavaltimossa, satunnaistettiin saamaan asetyylisalisyylihappoa 1 300 mg/vrk tai varfariinia (INR-tavoite 2–3). Ensisijainen päätemuuttuja oli aivoinfarkti, aivojensisäinen verenvuoto ja verisuoniperäinen kuolema muusta kuin edellämainituista syistä.

Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti 1,8 vuoden seurannan jälkeen, koska asetyylisalisyylihappoon verrattuna varfariiniryhmässä ilmeni useammin kuolemia (4,3 vs 9,7 %; vaarasuhde 0,46 asetyylisalisyylihapon eduksi; 95 % luottamusväli 0,23–0,90) ja vakavia vuototapahtumia (3,2 vs 8,3 %; vaarasuhde 0,39 asetyylisalisyylihapon eduksi; 95 % luottamusväli 0,18–0,84). Ensisijainen päätetapahtuma sattui 22,1 %:lle asetyylisalisyylihapporyhmässä ja 21,8 %:lle varfariiniryhmässä (vaarasuhde 1,04; 95 % luottamusväli 0,73–1,48). WASID-tutkimuksessa tehdyistä suunnitelluissa alaryhmäanalyyseissä ei löytynyt sellaista alaryhmää, joka olisi hyötynyt varfariinihoidosta «Kasner SE, Lynn MJ, Chimowitz MI ym. Warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial stenosis: subgroup analyses from WASID. Neurology 2006;67:1275-8 »3. Tutkimusaineistossa suurimmassa uusivan päätetapahtuman vaarassa olivat potilaat, joiden verenpainetauti oli epätyydyttävässä hoitotasapainossa (140 mmHg tai yli) ja LDL-kolesteroli korkea (2,6 mmol/l tai yli) «Chaturvedi S, Turan TN, Lynn MJ ym. Risk factor status and vascular events in patients with symptomatic intracranial stenosis. Neurology 2007;69:2063-8 »4.

Verihiutale-estäjien tai niiden yhdistelmien tehoa ei ole keskenään verrattu sekundaarisessa ehkäisyssä kallonsisäisen ateroskleroosin vuoksi aivoinfarktin tai TIA:n saaneilla potilailla sellaisessa tutkimusasetelmassa, jossa olisi ollut kliininen päätemuuttuja. Suomessa käytössä olevien verihiutale-estäjien suhteen on tehty yksi tutkimus «Wang X, Lin WH, Zhao YD ym. The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis: a subgroup analysis of CLAIR study. Int J Stroke 201»5, jossa vertailtiin transkraniaalidoppler-tutkimuksella (TCD) havaittavien mikroemboliasignaalien vähenemistä potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan joko asetyylisalisyylihappoa ja klopidogreeliä tai pelkästään asetyylisalisyylihappoa. TCD:llä havainnoitiin mikroemboliasignaaleja 1., 2. ja 7. päivänä.

Niillä potilailla, joilla oli kallonsisäisen valtimon ahtauma (n = 34 yhdistelmälääkeryhmässä, n = 36 asetyylisalisyylihapporyhmässä), mikroemboliasignaaleja havaittiin viikon kuluttua vajaa puolet vähemmän yhdistelmälääkeryhmässä kuin asetyylisalisyylihappoa saaneilla (suhteellinen riskin vähenemä 56,5 %; 95 % luottamusväli 2,5–80,6 %).

Ohitusleikkausta ja endovaskulaarihoitoa selvittävät tutkimukset

Satunnaistetussa International Cooperative Study of Extracranial/Intracranial Arterial Bypass (ES/IC Bypass Study) -tutkimuksessa «Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke. Results of an international randomized trial. The EC/IC Bypass Study Group. N Engl J Med 1985;313:1191-200»6 1980-luvun alussa selviteltiin oireisen kallon ulkopuolisen tason sisemmän kaulavaltimon ahtauman ja osin myös kallonsisäisen sisemmän kaulavaltimon osan ahtauman sekä keskimmäisen aivovaltimon ahtauman ohitusleikkauksen hyötyä verrattuna asetyylisalisyylihappoon (1 300 mg/vrk). Potilailla, joilla ahtauma sijaitsi keskimmäisessä aivovaltimossa (n = 59), lääkehoitoryhmässä havaittiin uusiva AVH 24 %:lla ja ohitusleikkausryhmässä 44 %:lla keskimäärin 55,8 kuukauden seurannassa. Niillä, joilla ahtauma sijaitsi sisemmän kaulavaltimon kallonsisäisessä osassa, asetyylisalisyylihapporyhmässä 36 %:lla ja ohitusleikkausryhmässä 38 %:lla esiintyi uusiva AVH.

SAMMPRIS-tutkimus (Stenting and aggressive medical management for preventing recurrent stroke in intracranial stenosis) «Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP ym. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011;365:993-1003 »7 on ainoa satunnaistettu tutkimus, jossa vertailtiin kallonsisäisen valtimon ahtauman stenttauksen ja lääkehoidon tehoa. Tutkimuksessa satunnaistettiin 451 äskettäin aivoinfarktin tai TIA:n saanutta potilasta Wingspan-stenttihoitoon ja parhaaseen mahdolliseen lääkehoitoon. Wingspan-stentti on ainoa kallonsisäisen ateroskleroottisen valtimoahtauman hoitoon tarkoitettu FDA:n hyväksymä stentti. Lääkehoito koostui sekä stentti- että vertailuryhmässä 90 vuorokauden kestoisesta asetyylisalisyylihaposta (325 mg/vrk), klopidogreelistä (75 mg/vrk), intensiivisestä riskitekijöiden hoitamisesta systemaattisen ohjauksen avulla (systolisen verenpaineen hoitotavoite alle 140 mmHg, diabeetikoilla alle 130 mmHg, LDL-kolesteroli alle 1,8 mmol/l) ja elintapamuutoksista.

Ensisijainen päätemuuttuja oli yhdistelmä seuraavista: aivohalvaus tai kuolema 30 vuorokauden kuluessa satunnaistamisesta tai stenttitoimenpiteen jälkeen taikka uusi aivoinfarkti kiinnostuksen kohteena olleen valtimon suonitusalueella. Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti, koska 30 vuorokauden sisällä sattuneita aivohalvauksia ja kuolemia ilmeni 14,7 %:llä stenttiryhmässä ja 5,8 %:lla lääkehoitoryhmässä. 30 vuorokauden jälkeen 11,9 kuukauden seurannassa aivoinfarkteja samalla suonitusalueella tapahtui yhtä usein kummassakin ryhmässä (13 potilasta). Ensisijainen päätemuuttuja havaittiin 12,2 %:lla lääkehoitoryhmässä ja tilastollisesti merkitsevästi useammin, 20,0 %:lla, stenttihoitoryhmässä (log rank p = 0,009).

SAMMPRIS-potilaiden pitkäaikaisseurannassa «Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ ym. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial.»8 (mediaani seuranta-aika 32,4 kuukautta) lääkehoitoryhmässä ilmeni niin ikään vähemmän päätetapahtumia kuin stenttiryhmässä: 15 vs 23 %, p = 0,0252. Osaryhmäanalyysi «Lutsep HL, Lynn MJ, Cotsonis GA ym. Does the Stenting Versus Aggressive Medical Therapy Trial Support Stenting for Subgroups With Intracranial Stenosis? Stroke 2015;46:3282-4 »9 ei tuonut myöskään esiin potilasryhmiä, jotka olisivat hyötyneet stenttauksesta, joskin pienet ryhmäkoot heikensivät testien tilastollista voimaa.

SAMMPRIS-tutkimusta on arvosteltu muun muassa käytetyn stentin ja potilasvalinnan sekä tutkimukseen otettujen keskusten kokeneisuusvaatimusten osalta «Farooq MU, Al-Ali F, Min J ym. Reviving intracranial angioplasty and stenting ”SAMMPRIS and beyond”. Frontiers in Neurology 2014;5:1-7»10. Isot neurointerventiokeskukset ovat julkaisseetkin parempia intrakraniellistenoosien stenttaustuloksia myös muita stenttityyppejä käyttäen «Wang ZL, Gao BL, Li TX ym. Outcomes of middle cerebral artery angioplasty and stenting with Wingspan at a high-volume center. Neuroradiology 2016;58:161-9 »11, «Fenz Z, Duang G, Zhang P. Enterprise stent for the treatment of symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis: an initial experience of 44 patients. BMC Neurol 2015;15:187»12. Käynnistymässä on myös parasta lääkehoitoa ja stenttausta vertaileva kiinalainen satunnaistettu monikeskustutkimus (CASSISS) «Gao P, Zhao Z, Wang D ym. China Angioplasty and Stenting for Symptomatic Intracranial Severe Stenosis (CASSISS): A new, prospective, multicenter, randomized controlled trial in China. Interv Neuroradi»13, jossa SAMMPRIS-tutkimuksen heikkouksia pyritään välttämään.

Kommentti

Kallonsisäisen ateroskleroottisen valtimoahtauman hoidon tulee pohjautua nykyisen tutkimustiedon valossa verihiutale-estäjiin ja tehokkaaseen riskitekijöiden hoitoon. Verihiutale-estäjähoidossa voidaan harkita asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin yhdistelmää 90 vuorokauden ajan. Tutkimusnäyttö ei puolla antikoagulaatiohoidon käyttöä näillä potilailla. Tutkimustietoa tässä asetelmassa ei ole tai sitä on hyvin niukasti koskien klopidogreeliä yksinään tai asetyylisalisyylihapon ja dipyridamolin yhdistelmää. Tällä hetkellä endovaskulaarista revaskularisaatiota käytetään vain tilanteissa, jossa potilas oireilee epästabiilisti huolimatta maksimaalisesta lääkehoidosta. Tällöinkin pyritään tyytymään pelkkään angioplastiaan, ja stenttaus tehdään vain, jos pallolaajennuksen jälkeen ahtauma palautuu tai tulee merkittävä suonidissekoituma.

Kirjallisuutta

  1. Holmstedt CA, Turan TN, Chimowitz MI. Atherosclerotic intracranial arterial stenosis: risk factors, diagnosis, and treatment. Lancet Neurol 2013;12:1106-14 «PMID: 24135208»PubMed
  2. Chimowitz MI, Lynn MJ, Howlett-Smith H ym. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2005;352:1305-16 «PMID: 15800226»PubMed
  3. Kasner SE, Lynn MJ, Chimowitz MI ym. Warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial stenosis: subgroup analyses from WASID. Neurology 2006;67:1275-8 «PMID: 17030766»PubMed
  4. Chaturvedi S, Turan TN, Lynn MJ ym. Risk factor status and vascular events in patients with symptomatic intracranial stenosis. Neurology 2007;69:2063-8 «PMID: 18040012»PubMed
  5. Wang X, Lin WH, Zhao YD ym. The effectiveness of dual antiplatelet treatment in acute ischemic stroke patients with intracranial arterial stenosis: a subgroup analysis of CLAIR study. Int J Stroke 2013;8:663-8 «PMID: 22883712»PubMed
  6. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke. Results of an international randomized trial. The EC/IC Bypass Study Group. N Engl J Med 1985;313:1191-200
  7. Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP ym. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011;365:993-1003 «PMID: 21899409»PubMed
  8. Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ ym. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): the final results of a randomised trial. Lancet 2014;383:333-41 «PMID: 24168957»PubMed
  9. Lutsep HL, Lynn MJ, Cotsonis GA ym. Does the Stenting Versus Aggressive Medical Therapy Trial Support Stenting for Subgroups With Intracranial Stenosis? Stroke 2015;46:3282-4 «PMID: 26382173»PubMed
  10. Farooq MU, Al-Ali F, Min J ym. Reviving intracranial angioplasty and stenting ”SAMMPRIS and beyond”. Frontiers in Neurology 2014;5:1-7
  11. Wang ZL, Gao BL, Li TX ym. Outcomes of middle cerebral artery angioplasty and stenting with Wingspan at a high-volume center. Neuroradiology 2016;58:161-9 «PMID: 26515072»PubMed
  12. Fenz Z, Duang G, Zhang P. Enterprise stent for the treatment of symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis: an initial experience of 44 patients. BMC Neurol 2015;15:187
  13. Gao P, Zhao Z, Wang D ym. China Angioplasty and Stenting for Symptomatic Intracranial Severe Stenosis (CASSISS): A new, prospective, multicenter, randomized controlled trial in China. Interv Neuroradiol 2015;21:196-204 «PMID: 25934656»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Aivoinfarkti ja TIA
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko