KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Eturauhassyövän endokriininen hoito

Lisätietoa aiheesta
24.3.2014
Teuvo Tammela

Eturauhassyövän alkuvaiheessa valtaosa soluista tai jopa kaikki solut ovat täysin riippuvia testosteronista. Androgeeneista riippuvassa kasvainkudoksessa käynnistyy ohjelmoitunut solukuolema, kun solunsisäinen dihydrotestosteronipitoisuus pienenee vähintään 80 %. Tähän päästään joko estämällä kivesten testosteronin tuotanto tai vaihtoehtoisesti salpaamalla androgeenireseptorit. Kaiken kaikkiaan hormonihoito tehoaa eturauhassyövässä varsin hyvin, vain 6 %:lla potilaista ei saada vastetta (PSA-tason lasku vähemmän kuin 50 %) «Tammela TL. Endocrine prevention and treatment of prostate cancer. Mol Cell Endocrinol 2012;360:59-67 »1, «Palmberg C, Koivisto P, Visakorpi T ym. PSA decline is an independent prognostic marker in hormonally treated prostate cancer. Eur Urol 1999;36:191-6 »2.

Endokriininen hoito on ensisijainen vaihtoehto, kun paikallinen radikaalihoito (radikaalileikkaus tai sädehoito) ei ole mahdollinen. Tällöin on useimmiten kyse levinneestä eturauhassyövästä, jolloin syöpä on kasvanut eturauhaskapselin ulkopuolelle ja alueellisissa imusolmukkeissa on tai ei ole etäpesäkkeitä taikka niitä on todettu muualla. Lisäksi endokriinista hoitoa saatetaan käyttää, kun paikallisen radikaalihoidon jälkeen PSA-pitoisuus alkaa suurentua sekä esiliitännäis- tai liitännäishoitona sädehoidon yhteydessä.

Kastraatio

Androgeenien eritys estetään kirurgisesti poistamalla kivekset (orkiektomia) tai poistamalla hormoneja ja siittiöitä tuottava osa kiveksistä (subkapsulaarinen orkiektomia). GnRH-agonisteja (LHRH) ja -antagonisteja käytetään orkiektomian vaihtoehtona (kemiallinen kastraatio) «Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA ym. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate c»3, «Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. JAMA 2005;294:238-44 »4.

Orkiektomia on hyvä hoito erityisesti iäkkäille potilaille. Leikkaus on pieni ja voidaan tehdä myös paikallispuudutuksessa, joten potilaan kunto on harvoin esteenä toimenpiteelle. GnRH-agonistit lopettavat aivolisäkkeen GnRH-reseptorien toiminnan, mikä johtaa luteinisoivan hormonin (LH) erityksen ja kivesten mieshormonituotannon loppumiseen. GnRH-agonistit kuitenkin lisäävät alkuvaiheessa LH:n tuotantoa ja siten myös seerumin testosteronin määrää 1–2 viikon ajan. Tämä voi kiihdyttää syövän kasvua. Potilailla, joilla on luuston etäpesäkkeitä, kipu voi pahentua. Antiandrogeenihoitoa tulisi antaa kahden viikon ajan LHRH-agonistihoidon alussa vähentämään flare-reaktion (ohimenevä testosteronin nousu) vaaraa, mikäli potilaalla on laajat luustometastaasit «Kuhn JM, Billebaud T, Navratil H ym. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an anti»5, «Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG ym. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;321:419-24 »6. Kuitenkin orkiektomia tai GnRH-antagonisti on ensisijainen hoitovaihtoehto selkäydinkompression uhatessa, aivometastaaseissa ja kovissa kivuissa. GnRH-agonisteista gosereliini, leuproreliini ja busereliini ruiskutetaan ihon alle ja triptoreliini lihakseen 1, 3 tai 6 kuukauden välein. Hiljattain käyttöön on tullut myös ihon alle paikallispuudutuksessa asetettava histreliini-implantti, jonka vaikutus kestää 12 kuukautta.

GnRH-antagonistihoito saa aikaan hyvin voimakkaan ja nopean seerumin testosteronipitoisuuden pienenemisen, joka on hyvin samanlainen kuin kirurgisella kastraatiolla aikaansaatu «Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND ym. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 20»7. Verrattuna GnRH-agonisteihin tämä tarjoaa potentiaalisen edun, koska alkuvaiheen testosteroniryöpsähdykseltä vältytään. Mieshormonipitoisuuden nopea ja voimakas pieneneminen voi myös sinänsä vaikuttaa hoitotuloksiin. GnRH-antagonisteista ensimmäisenä on Suomessa tullut käyttöön degareliksi. Toistaiseksi käytössä on vain valmiste, joka annostellaan subkutaanisena injektiona kerran kuukaudessa, mutta lähivuosina tulee käyttöön myös 3 kuukauden välein annosteltava valmiste. GnRH-antagonisti soveltuu hyvin hormonihoidon aloitukseen ja todennäköisesti myös jaksottaiseen androgeenideprivaatioon.

Kastraation tavallisia haittavaikutuksia ovat hikoilu, kuumat aallot ja punoitus kasvoissa, lihasmassan vähentyminen, impotenssi, anemia, osteoporoosi, painon ja rasvan lisääntyminen, metabolinen oireyhtymä ja siihen liittyen kardiovaskulaaristen tapahtumien lisääntyminen. Kuitenkaan kardiovaskulaarisen mortaliteetin ei ole osoitettu lisääntyneen «Higano CS. Side effects of androgen deprivation therapy: monitoring and minimizing toxicity. Urology 2003;61:32-8 »8, «O'Connor KM, Fitzpatrick JM. Side-effects of treatments for locally advanced prostate cancer. BJU Int 2006;97:22-8 »9, «Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: symptom management for prostate cancer patients treated with hormonal ablation. Oncologist 2003;8:474-87 »10, «Nguyen PL, Je Y, Schutz FA ym. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2011;306:2359-66 »11. Kemiallisen kastraatioon pitkäaikaiseen käyttöön liittyy lisääntynyt murtumien vaara «Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL ym. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:154-64 »12. Kastraation aiheuttamasta luun mineraalitiheyden pienenemisestä seuraava lisääntynyt murtumien vaara edellyttää, että hoitava lääkäri kiinnittää huomiota sen ehkäisyyn, diagnosointiin ja hoitoon «Eastham JA. Bone health in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2007;177:17-24 »13. Liikunta, lihomisen välttäminen ja tupakoinnin lopettaminen sekä D-vitamiinin ja kalkin käyttö suojelevat haittavaikutuksilta.

Maksimaalinen androgeenisalpaus

Vaikka sekä lääkkeellinen kastraatio että orkiektomia lopettavat kivesten testosteronituotannon, mieshormoneita erittyy myös lisämunuaisista. Vaikka dihydroksiepiandrosteroni (DHEA) ja sen sulfidi (DHEAS) ovat varsin inaktiivisia, ne metaboloituvat perifeerisessä kudoksessa testosteroniksi. Onkin esitetty, että 40–50 % eturauhaskudoksen sisäisestä mieshormonista olisi peräisin lisämunuaisten tuottamista androgeeneista, vaikka verenkierrossa niiden osuus on vain noin 5 %. Tämän takia monet tutkijat ovat olleet vakuuttuneita, että hormonihoidon tehon hiipuminen, jonka myötä sairaus alkaa edetä, johtuisi nimenomaan lisämunuaisten androgeeneista. Sen vuoksi kirurgiseen tai lääkkeelliseen kastraatioon on liitetty antiandrogeeni, joka estää lisämunuaisperäisten androgeenien sitoutumista reseptoreihinsa. Hoidosta käytetään kirjallisuudessa termiä maksimaalinen androgeeniblokadi (MAB) tai kombinoitu androgeeniblokadi (CAB).

Vaikka maksimaalista androgeeniblokadia on tutkittu runsaasti, vakuuttavaa näyttöä sen tuomasta lisätehosta ei ole saatu − itse asiassa vain haittavaikutusten määrä on lisääntynyt. Meta-analyyseissa on raportoitu 3,5 prosenttiyksikön paraneminen 5-vuotiselossaololuvussa. Alkuinnostuksen jälkeen MAB:n käyttö on huomattavasti vähentynyt eri puolilla maailmaa ja on palattu takaisin monoterapioiden käyttöön «Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2000;355:1491-8 »14, «Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED ym. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998;339:1036-42 »15, «Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B ym. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002;95:361-76 »16.

Jaksottainen androgeenisalpaus

Intermittoivassa androgeeniblokadihoidossa endokriininen hoito lopetetaan, kun PSA on laskenut sovitulle tasolle (esimerkiksi alle 4 µg/l) tai sovitun ajan kuluttua. Kun PSA alkaa nousta, aloitetaan hoito uudelleen. Intermittoiva androgeenisalpaushoito perustuu oletukselle, että eturauhassyöpäsolut olisivat pidempään hormoniriippuvaisia kuin jatkuvassa endokriinisessä hoidossa ja että siitä seuraisi pidempi elinaika, mutta tutkimuksissa ei ole voitu todentaa tätä. Yhä enemmän on kertynyt tutkimusnäyttöä, jonka perusteella intermittoiva androgeeniblokadi on yhtä tehokas kuin jatkuva «Salonen AJ, Taari K, Ala-Opas M ym. The FinnProstate Study VII: intermittent versus continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate cancer. J Urol 2012;187:2074-81 »17, «Crook JM, O'Callaghan CJ, Duncan G ym. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med 2012;367:895-903 »18, mutta se ei sovellu potilaille, joilla on laaja metastasointi «Salonen AJ, Viitanen J, Lundstedt S ym. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecti»19. Jaksottaisella androgeenisalpauksella vähennetään myös pitkäaikaiseen hormonihoitoon liittyviä haittavaikutuksia ja lääkekustannuksia «Salonen AJ, Taari K, Ala-Opas M ym. Advanced prostate cancer treated with intermittent or continuous androgen deprivation in the randomised FinnProstate Study VII: quality of life and adverse effects.»20. Potilaan on kuitenkin yleensä oltava urologin hoidossa ja seurannassa.

Ei-steroidaaliset antiandrogeenit

Lääkitys ei-steroidaalisilla antiandrogeeneillä on ainoa tapa välttää kastraatio eturauhassyövän endokriinisessä hoidossa. Suomessa ovat käytössä bikalutamidi ja flutamidi, jotka estävät kilpailevasti androgeenien sitoutumista androgeenireseptoriin. Ne läpäisevät aivo-selkäydinesteen ja salpaavat myös hypotalamuksen androgeenireseptoreja, jolloin GnRH:n, LH:n ja testosteronin eritys lisääntyy. Erityisesti flutamidin on raportoitu aiheuttavan pahoinvointia, ripulia ja myös maksatoksisuutta, kun taas bikalutamidilla nämä haittavaikutukset ovat harvinaisia.

Bikalutamidia voidaan käyttää myös monoterapiana, sillä sen on osoitettu 150 mg:n vuorokausiannoksella olevan yhtä tehokas kuin MAB tai pelkkä kastraatio potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt eturauhassyöpä. Sen sijaan potilailla, joilla oli luuston etäpesäkkeet ja siten paljon tuumorimassaa, kastraatio oli hieman parempi kuin bikalutamidin «Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV ym. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000;164:1579-82 »21.

Verrattuna kastraatioon bikalutamidilla on selviä etuja, sillä seksuaalinen kiinnostus ja kyky, fyysinen kapasiteetti ja luuntiheys säilyvät paremmin. Tämän vuoksi monoterapiana bikalutamidi tarjoaa selvän edun erityisesti nuorehkoilla miehillä, jotka arvostavat seksuaalisen kyvyn säilymistä ja haluavat ylläpitää myös fyysistä kuntoaan. Myös kuumia aaltoja esiintyy huomattavasti harvemmin kuin kastraatiolla hoidetuilla. Bikalutamidihoidon haittavaikutuksina kehittyy kuitenkin rintojen arkuutta ja gynekomastiaa, koska antiandrogeeni estää myös mieshormonin vaikutuksen rintarauhasessa ja tällöin testosteronista aromatisaation kautta syntyvä estradioli saa ylivallan. Samaan tapaan kuin estrogeenihoidon yhteydessä rintojen kertasädetys vähentää gynekomastiaa, mutta ei estä niiden kipeytymistä, joka kestää yleensä parisen vuotta «Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ ym. Is there a role for antiandrogen monotherapy in patients with metastatic prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis 2001;4:196-203 »22, «Tyrrell CJ, Blake GM, Iversen P ym. The non-steroidal antiandrogen, bicalutamide ('Casodex'), may preserve bone mineral density as compared with castration: results of a preliminary study. World J Uro»23, «Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ ym. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol 2004;171:2272-6, quiz 2435 »24, «Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M. Antiandrogens in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2007;51:306-13; discussion 314 »25.

Kastraatioresistentin metastasoineen eturauhassyövän hormonaalinen hoito

Eturauhassyöpä määritellään kastraatioresistentiksi, kun se alkaa edetä huolimatta sitä, että seerumin testosteronipitoisuus on kastraatiotasolla (alle 1,73 nmol/l). Hoito tähtää oireiden vähentämiseen ja elämänlaadun parantamiseen. Ensivaiheen endokriinisen hoidon tehon lakattua hormonihoidon muuttaminen voi auttaa. Hoitovasteet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia «Tammela TL. Endocrine prevention and treatment of prostate cancer. Mol Cell Endocrinol 2012;360:59-67 »1.

Toisen polven antianrogeenit kuten entsalutamidi estävät entistä tehokkaammin androgeenisignalointireitin toimintaa. Niiltä puuttuu myös agonistinen vaikutus, joka on vanhojen androgeenien haitallinen ominaisuus. Entsalutamidin on osoitettu pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka sairastivat kastraatioresistenttiä metastasoitunutta eturauhassyöpää ja jotka olivat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon «Scher HI, Fizazi K, Saad F ym. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97 »26.

Sytokromi P450 17 eli CYP 17 on keskeinen entsyymi androgeenien biosynteesissä. Abirateronin on myös osoitettu yhdessä prednisolonin kanssa käytettynä pidentävän merkittävästi elinaikaa potilailla, jotka olivat jo saaneet dosetakselisolunsalpaajahoidon «de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A ym. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005 »27. Haittavaikutuksena voi kehittyä nesteretentiota, kudosödeemaa, hypertensiota ja hypokalemiaa.

Kirjallisuutta

  1. Tammela TL. Endocrine prevention and treatment of prostate cancer. Mol Cell Endocrinol 2012;360:59-67 «PMID: 22465099»PubMed
  2. Palmberg C, Koivisto P, Visakorpi T ym. PSA decline is an independent prognostic marker in hormonally treated prostate cancer. Eur Urol 1999;36:191-6 «PMID: 10450001»PubMed
  3. Loblaw DA, Mendelson DS, Talcott JA ym. American Society of Clinical Oncology recommendations for the initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22:2927-41 «PMID: 15184404»PubMed
  4. Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate cancer. JAMA 2005;294:238-44 «PMID: 16014598»PubMed
  5. Kuhn JM, Billebaud T, Navratil H ym. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N Engl J Med 1989;321:413-8 «PMID: 2503723»PubMed
  6. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG ym. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med 1989;321:419-24 «PMID: 2503724»PubMed
  7. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND ym. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102:1531-8 «PMID: 19035858»PubMed
  8. Higano CS. Side effects of androgen deprivation therapy: monitoring and minimizing toxicity. Urology 2003;61:32-8 «PMID: 12667885»PubMed
  9. O'Connor KM, Fitzpatrick JM. Side-effects of treatments for locally advanced prostate cancer. BJU Int 2006;97:22-8 «PMID: 16336322»PubMed
  10. Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: symptom management for prostate cancer patients treated with hormonal ablation. Oncologist 2003;8:474-87 «PMID: 14530501»PubMed
  11. Nguyen PL, Je Y, Schutz FA ym. Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2011;306:2359-66 «PMID: 22147380»PubMed
  12. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL ym. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:154-64 «PMID: 15647578»PubMed
  13. Eastham JA. Bone health in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2007;177:17-24 «PMID: 17161994»PubMed
  14. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2000;355:1491-8 «PMID: 10801170»PubMed
  15. Eisenberger MA, Blumenstein BA, Crawford ED ym. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1998;339:1036-42 «PMID: 9761805»PubMed
  16. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B ym. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer 2002;95:361-76 «PMID: 12124837»PubMed
  17. Salonen AJ, Taari K, Ala-Opas M ym. The FinnProstate Study VII: intermittent versus continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate cancer. J Urol 2012;187:2074-81 «PMID: 22498230»PubMed
  18. Crook JM, O'Callaghan CJ, Duncan G ym. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy. N Engl J Med 2012;367:895-903 «PMID: 22931259»PubMed
  19. Salonen AJ, Viitanen J, Lundstedt S ym. Finnish multicenter study comparing intermittent to continuous androgen deprivation for advanced prostate cancer: interim analysis of prognostic markers affecting initial response to androgen deprivation. J Urol 2008;180:915-9; discussion 919-20 «PMID: 18635219»PubMed
  20. Salonen AJ, Taari K, Ala-Opas M ym. Advanced prostate cancer treated with intermittent or continuous androgen deprivation in the randomised FinnProstate Study VII: quality of life and adverse effects. Eur Urol 2013;63:111-20 «PMID: 22857983»PubMed
  21. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV ym. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000;164:1579-82 «PMID: 11025708»PubMed
  22. Kaisary AV, Iversen P, Tyrrell CJ ym. Is there a role for antiandrogen monotherapy in patients with metastatic prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis 2001;4:196-203 «PMID: 12497018»PubMed
  23. Tyrrell CJ, Blake GM, Iversen P ym. The non-steroidal antiandrogen, bicalutamide ('Casodex'), may preserve bone mineral density as compared with castration: results of a preliminary study. World J Urol 2003;21:37-42 «PMID: 12756493»PubMed
  24. Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ ym. Bicalutamide 150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or locally advanced prostate cancer. J Urol 2004;171:2272-6, quiz 2435 «PMID: 15126801»PubMed
  25. Wirth MP, Hakenberg OW, Froehner M. Antiandrogens in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2007;51:306-13; discussion 314 «PMID: 17007995»PubMed
  26. Scher HI, Fizazi K, Saad F ym. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97 «PMID: 22894553»PubMed
  27. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A ym. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011;364:1995-2005 «PMID: 21612468»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Eturauhassyöpä
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko