Tulosta

Statiinihoito ja farmakogenetiikka

Lisätietoa aiheesta
6.3.2013
Timo Strandberg

Farmakogenetiikan avulla pyritään tunnistamaan lääkevasteita ja näin ohjaamaan hoitoa paremmin ja tarkemmin. Geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa 1) lääkkeen farmakokinetiikkaan, 2) farmakodynamiikkaan (vaikutukseen) tai 3) sairausmekanismin ja lääkevaikutuksen yhteyteen. Statiinien kohdalla geneettinen vaihtelu voi heijastua siihen, miten lääke vaikuttaa lipiditasoihin (etenkin LDL-kolesteroliin), ehkäisee valtimotauteja, lisää haittavaikutusriskiä tai vaikuttaa hoitoon sitoutumiseen (adherence) «Voora D, Ginsburg GS. Clinical application of cardiovascular pharmacogenetics. J Am Coll Cardiol 2012;60:9-20 »1.

LDL-kolesterolitason pieneneminen

Maksan P450 järjestelmä: Tämän lääkeaineita metaboloivan järjestelmän polymorfiat vaikuttavat myös statiinien metaboliaan ja niiden farmakokinetiikkaan. Esimerkkinä CYP3A4 geenin variantit, jotka voivat joko tehostaa tai heikentää atorvastatiinin LDL-vaikutusta «Sirtori CR, Mombelli G, Triolo M ym. Clinical response to statins: mechanism(s) of variable activity and adverse effects. Ann Med 2012;44:419-32 »2.

HMG-coA reduktaasi (HMGCR, kolesterolisynteesiä säätelevä entsyymi): Harvinaisen haplotyypin (3 single nucleotide polymorphisms [SNPs]: rs17244841, rs17238540, and rs3846662) kantajilla pravastatiinin ja simvastatiinin kyky estää HMG-coA reduktaasia on heikompi, ja LDL-kolesteroli laskee vähemmän. Variaatio ei mahdollisesti vaikuta muiden statiinien tehoon.

ABCB1 ja ABCG2: Näiden kolesterolin poistumiseen soluista vaikuttavien geenien ja niiden varianttien merkitys statiinihoidon kannalta on toistaiseksi puutteellisesti tutkittu «Sirtori CR, Mombelli G, Triolo M ym. Clinical response to statins: mechanism(s) of variable activity and adverse effects. Ann Med 2012;44:419-32 »2.

APOE: Geenillä on 3 haplotyyppia, APOE 2, APOE 3 ja APOE 4, ja niillä on vaikutusta muun muassa kolesterolin imeytymiseen ohutsuolesta. Statiinin teho on paras APOE 2:ssa ja huonoin APOE 4:ssa.

Kolesterolin imeytyminen ja synteesi: Nämä ovat käänteisessä suhteessa, mutta vain osittain geneettisesti määräytyviä (APOE, ABCB). Esimerkiksi hyperglykemiaan ja lihavuuteen liittyy kiihtynyt kolesterolisynteesi ja vähentynyt absorptio «Stranberg TE, Salomaa V, Vanhanen H ym. Associations of fasting blood glucose with cholesterol absorption and synthesis in nondiabetic middle-aged men. Diabetes 1996;45:755-61 »3, laihduttaminen kuitenkin vähentää kolesterolisynteesiä «Simonen P, Gylling H, Miettinen TA. Acute effects of weight reduction on cholesterol metabolism in obese type 2 diabetes. Clin Chim Acta 2002;316:55-61 »4.

Farmakogenetiikan kliininen merkitys: Ei juuri merkittävä LDL-kolesterolivasteen arvioinnissa, koska lääkevaste voidaan helposti määritellä muutenkin. Statiiniresistenteillä potilailla esimerkiksi absorption tai synteesin arvioinnista voisi olla apua, mutta toistaiseksi yleisesti käytössä olevaa testiä ei ole käytettävissä.

Valtimotautien ehkäisy

Statiinihoito vähentää valtimotauteja pääasiassa LDL-kolesterolitason pienenemisen kautta, ja farmakogenetiikan merkitystä tässä on käsitelty edellä. Statiineilla on myös ns. pleiotrooppisia vaikutuksia (muita kuin lipideihin kohdistuvia vaikutuksia), mutta niiden kliininen merkitys nykystatiineilla ja niiden annoksilla on edelleen epäselvä. Myös geneettisten variaatioiden vaikutus tähän pleiotropiaan on epäselvä. Kinesin-like protein 6 (KIF6) -geenin polymorfiaan on kuvattu vaihtelua valtimotautiriskissä huolimatta samanlaisista lipidimuutoksista, mutta tulokset ovat ristiriitaisia. 4S-tutkimuksen aineistossa on raportoitu simvastatiinihoidon vähentävän valtimotauteja tehokkaammin niillä, joilla kolesterolisynteesi on kiihtynyt «Miettinen TA, Gylling H, Strandberg T ym. Baseline serum cholestanol as predictor of recurrent coronary events in subgroup of Scandinavian simvastatin survival study. Finnish 4S Investigators. BMJ 199»5. Vaikka tulos on statiinien vaikutusmekanismin kannalta mielekäs, vahvistavia muita tutkimuksia ei ole.

Farmakogenetiikan kliininen merkitys: Tällä hetkellä ei ole varmaa näyttöä siitä, että farmakogenetiikka auttaisi statiinihoidon parempaan ohjaamiseen valtimotautien ehkäisyssä.

Haittavaikutusriski

Kliinisesti merkittävimpiä statiinihoidon haittavaikutuksia ovat lihashaittavaikutukset sekä mahdollisesti diabeteksen riskin lisääntyminen. Erityisesti geenivariantit, jotka vaikuttavat statiinien farmakokinetiikkaan ja veripitoisuuksiin, voivat lisätä haittavaikutuksia. Myös statiinin vaikutus sairauden syntymekanismiin voi tulla kyseeseen.

Maksan P450-järjestelmä: Ei ole näyttöä siitä, että tämän järjestelmän geneettisillä muunnoksilla olisi erityistä vaikutusta haittavaikutusriskiin.

SLCO1B1: Tähän maksasolujen kuljetusjärjestelmään liittyy monia geneettisiä muunnoksia. Etenkin SLCO1B1*5 -varianttiin liittyy suurentuneita plasman statiinipitoisuuksia «Pasanen M. Pharmacogenetics of SLCO1B1. Population genetics and effect of statins. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 2008»6. Tämän variantian kantajilla on muun muassa 5-kertaa lisääntynyt riski saada CK-positiivinen myopatia ja 2–3 kertaa lisääntynyt riski saada CK-negatiivinen myopatia simvastatiinihoidon aikana. Riski on suurin simvastatiinilla, pienempi atorvastatiinilla ja vielä pienempi pravastatiinilla, rosuvastatiinilla ja fluvastatiinilla johtuen SLCO1B1*5:n erilaisesta vaikutuksesta eri statiinien poistumiseen verenkierrosta.

ABCB1 ja ABCG2: Näyttö yhteydestä haittavaikutuksiin on toistaiseksi puutteellista.

Farmakogenetiikan kliininen merkitys: Potentiaalisesti suurin juuri haittavaikutusriskin arvioinnissa, ja potilailla, joilla tämä riski etukäteen arvioituna on lisääntynyt (monisairaat ja -lääkityt). Esimerkiksi SLCO1B1*5:n kantajilla voidaan käyttää ensisijaisesti muuta statiinia kuin simvastatiinia tai atorvastatiinia – etenkin, jos joudutaan käyttämään suuria annoksia. Koska statiinien siedettävyys on kuitenkin yleisesti hyvä, ei systemaattista testausta tällä hetkellä ole suositeltu ennen hoidon aloitusta «Dandona S, Roberts R. Personalized cardiovascular medicine: status in 2012. Can J Cardiol 2012;28:693-9 »7. Mahdollisten haittavaikutusten ilmaantuessa farmakogenetiikasta voi olla apua syy-yhteyden arvioinnissa.

Hoitoon sitoutuminen

Ongelmat hoitoon sitoutumisessa ovat statiinihoidossa tavallisia, kuten useimmissa muissakin preventiivisissä hoidoissa. Farmakogenetiikan vaikutuksista tähän on vähän tutkimuksia, mutta on viitteitä siitä, että SLCO1B1*5-variantin kantajilla hoitoon sitoutuminen olisi heikentynyt. Looginen selitys on lisääntynyt lihashaittavaikutusten riski.

Farmakogenetiikan kliininen merkitys: Ei yleisesti käytössä tähän tarkoitukseen.

Kirjallisuutta

  1. Voora D, Ginsburg GS. Clinical application of cardiovascular pharmacogenetics. J Am Coll Cardiol 2012;60:9-20 «PMID: 22742397»PubMed
  2. Sirtori CR, Mombelli G, Triolo M ym. Clinical response to statins: mechanism(s) of variable activity and adverse effects. Ann Med 2012;44:419-32 «PMID: 21623698»PubMed
  3. Stranberg TE, Salomaa V, Vanhanen H ym. Associations of fasting blood glucose with cholesterol absorption and synthesis in nondiabetic middle-aged men. Diabetes 1996;45:755-61 «PMID: 8635649»PubMed
  4. Simonen P, Gylling H, Miettinen TA. Acute effects of weight reduction on cholesterol metabolism in obese type 2 diabetes. Clin Chim Acta 2002;316:55-61 «PMID: 11750274»PubMed
  5. Miettinen TA, Gylling H, Strandberg T ym. Baseline serum cholestanol as predictor of recurrent coronary events in subgroup of Scandinavian simvastatin survival study. Finnish 4S Investigators. BMJ 1998;316:1127-30 «PMID: 9552949»PubMed
  6. Pasanen M. Pharmacogenetics of SLCO1B1. Population genetics and effect of statins. Väitöskirja, Helsingin yliopisto 2008
  7. Dandona S, Roberts R. Personalized cardiovascular medicine: status in 2012. Can J Cardiol 2012;28:693-9 «PMID: 23036280»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Dyslipidemiat
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko