Tulosta

Tupakoinnin ja tupakkariippuvuuden genetiikkaa

Lisätietoa aiheesta
28.12.2011
Tellervo Korhonen ja Jaakko Kaprio, asiantuntija

Taustaa

Tupakointikäyttäytymistä säätelevät perinnöllisen alttiuden, yksilön muiden ominaisuuksien ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutukset «Jessor R, Costa FM, Krueger PM ym. A developmental study of heavy episodic drinking among college students: the role of psychosocial and behavioral protective and risk factors. J Stud Alcohol 2006;67:»1, «Rose RJ, Broms U, Korhonen T, Dick DM, Kaprio J. Genetics of smoking behavior. In Y. K. Kim (Ed.), Handbook of behavior genetics (pp. 411-432). New York: Springer 2009»2. Perintötekijöiden vaikutusta tupakointikäyttäymiseen ja tupakkariippuvuuteen (aloittamiseen, ensimmäisiin tupakkakokemuksiin, säännölliseen tupakointiin, tupakointimäärään, nikotiinimetaboliaan ja -riippuvuuteen, tupakoinnin lopettamiseen ja vieroitusoireisiin) on tutkittu laaja-alaisemmin 1990-luvulta lähtien. Tupakoinnin aloittamisen periytyvyysestimaatit ovat vaihdelleet tutkittavasta väestöstä riippuen välillä 32–78 %, kun taas nikotiiniriippuvuuden vastaavat estimaatit välillä 40–75 % «Rose RJ, Broms U, Korhonen T, Dick DM, Kaprio J. Genetics of smoking behavior. In Y. K. Kim (Ed.), Handbook of behavior genetics (pp. 411-432). New York: Springer 2009»2. Tupakoinnin ja tupakkariippuvuuden genetiikasta puhuttaessa on tärkeää ymmärtää, että näissä estimaateissa, jotka kertovat perimän vaikutuksen suhteellisesta osuudesta, on luonnollista vaihtelua, sillä ne koskevat kulloinkin tutkittua väestöä kyseisessä ympäristössä ja tutkimisajankohtana.

Suomalaisessa kaksostutkimuksessa säännöllisen tupakoinnin aloittamisen periytyvyysarvio oli 59 % miehillä ja 36 % naisilla, kun taas vastaavat luvut tupakointimäärälle olivat 54 % ja 61 % sekä tupakoinnin lopettamiselle 58 % ja 50 %. Näiden ilmiasujen taustalla vaikuttavat todennäköisesti eri geenit «Broms U, Silventoinen K, Madden PA ym. Genetic architecture of smoking behavior: a study of Finnish adult twins. Twin Res Hum Genet 2006;9:64-72 »3. Perimän merkitys nikotiiniriippuvuudessa suomalaisessa aineistossa oli muihin tutkittuihin väestöihin verrattuna suhteellisen vähäinen eli 30–40 % ilmiasusta riippuen «Broms U, Madden PA, Heath AC ym. The Nicotine Dependence Syndrome Scale in Finnish smokers. Drug Alcohol Depend 2007;89:42-51 »4. Samassa suomalaisessa aineistossa replikoitiin aikaisempi kytkentälöydös kromosomissa 10q tupakoijan ilmiasulle sekä kromosomeissa 7q ja 11p nikotiiniriippuvuuden ilmiasulle «Loukola A, Broms U, Maunu H ym. Linkage of nicotine dependence and smoking behavior on 10q, 7q and 11p in twins with homogeneous genetic background. Pharmacogenomics J 2008;8:209-19 »5. Tuore kytkentätutkimusten meta-analyysi löysi kymmenen genomialuetta, joissa oli merkitsevää näyttöä yhteyksistä tupakointiin «Han S, Gelernter J, Luo X ym. Meta-analysis of 15 genome-wide linkage scans of smoking behavior. Biol Psychiatry 2010;67:12-9 »6.

Yksittäisten geenien tutkimus on vasta alkuvaiheissaan. Voidaan kuitenkin olettaa, että nikotiiniriippuvuuteen vaikuttavat erilaiset geenit, kuten 1) yleiset alttiusgeenit, jotka ovat yhteisiä riskitekijöitä säännöistä poikkeavalle käyttäytymiselle; 2) geenit, jotka säätelevät riippuvuutta psykoaktiivisille aineille; 3) spesifit geenit, jotka säätelevät nikotiinireseptoreiden toimintaa sekä nikotiinin ja tupakansavun muiden aineiden metaboliaa. Nikotiinispesifisten geenien (nikotiinireseptorigeenit ja nikotiinimetaboliageenit) vaikutuksista on jo julkaistu useita tutkimuksia, mutta yksittäiset löydetyt geenit selittävät vain pienen osan tupakoinnin ja nikotiiniriippuvuuden geneettisestä vaihtelusta, jonka perhe-, kaksos- ja adoptiotutkimukset ovat raportoineet olevan tyypillisesti 40 ja 60 % välillä «Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 »7.

Nikotiinireseptorigeenit

Viime vuosina ovat koko genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset (genome-wide association eli GWA) yleistyneet. Useampia geenejä on tunnistettu, ja laajat meta-analyysit varmistavat, että hyvin replikoituvia geenejä nousee esiin. Tyypillistä on, että niiden yksittäinen vaikutus riskiin on pieni ja selitysosuus vähäinen. Toistaiseksi parhaiten replikoitu löydös on klusteri, joka sisältää CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 nikotiiniasetyylikoliini-reseptorigeenit, jotka sijaitsevat kromosomissa 15q24. Tällä geeniryhmällä on yhteys useampaan tupakointiin liittyvään ilmiasuun, kuten tupakoinnin aloittamisikään, tupakointimäärään ja nikotiiniriippuvuuteen «Bierut LJ. Convergence of genetic findings for nicotine dependence and smoking related diseases with chromosome 15q24-25. Trends Pharmacol Sci 2010;31:46-51 »8. Tosin, A5/A3/B4-geeniryhmän vaihtelu selitti ainoastaan noin yhden prosentin tupakointimäärän vaihtelusta «Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P ym. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature 2008;452:638-42 »9. Suomalaisessa tutkimuksessa saatiin kuitenkin samalle geeniryhmälle edellistä parempi, lähes viisinkertainen selitysaste, kun ilmiasuna käytettiin seerumista mitattua kotiniinimäärää «Keskitalo K, Broms U, Heliövaara M ym. Association of serum cotinine level with a cluster of three nicotinic acetylcholine receptor genes (CHRNA3/CHRNA5/CHRNB4) on chromosome 15. Hum Mol Genet 2009;18»10. Uusimmat GWA:t ovat vahvistaneet alfa 5 reseptorigeenin roolin funktionaalisena varianttina «Liu JZ, Tozzi F, Waterworth DM ym. Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking quantity. Nat Genet 2010;42:436-40 »11, «Thorgeirsson TE, Gudbjartsson DF, Surakka I ym. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet 2010;42:448-53 »12, «Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet 2010;42:441-7 »13. Geenin variantti on toiminnallinen ja sen neurobiologiaa muun muassa habenulan (käpylisäkkeen varren) alueella selvitetään aktiivisesti «Fowler CD, Lu Q, Johnson PM ym. Habenular a5 nicotinic receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature 2011;471:597-601 »14.

Nikotiinimetaboliageenit

Keskeisin nikotiinin metabolianopeuteen vaikuttava geeni on sytokromi P450 järjestelmän 2A6 geeni eli CYP2A6. Aikuisilla tämän geenin säätelemä nikotiinin hidas metabolia on yhteydessä useampaan tupakoinnin ilmiasuun, kuten pienempään riskiin tupakoida, vähäisempään päivittäin poltettujen savukkeiden määrään, inhalaatiotapaan ja parempaan onnistumiseen tupakoinnin lopettamisessa «Patterson F, Schnoll RA, Wileyto EP ym. Toward personalized therapy for smoking cessation: a randomized placebo-controlled trial of bupropion. Clin Pharmacol Ther 2008;84:320-5 »15, «Schoedel KA, Hoffmann EB, Rao Y ym. Ethnic variation in CYP2A6 and association of genetically slow nicotine metabolism and smoking in adult Caucasians. Pharmacogenetics 2004;14:615-26 »16. Henkilöillä, joilla on CYP2A6 hitaan metabolian genotyyppi, on merkitsevästi matalampi nikotiinin vapautumisnopeus ja nikotiinimetabolia -suhde (3’hydroxycotinine/cotinine, 3HC/COT). Kokeellisten kaksostutkimusten mukaan nikotiinin vapautumisessa periytyvyysosuus on 51 % suurimman osan selittyessä edellä kuvattujen CYP2A6:n säätelemien metaboliaprosessien välityksellä «Swan GE, Benowitz NL, Lessov CN ym. Nicotine metabolism: the impact of CYP2A6 on estimates of additive genetic influence. Pharmacogenet Genomics 2005;15:115-25 »17, «Swan GE, Lessov-Schlaggar CN, Bergen AW ym. Genetic and environmental influences on the ratio of 3'hydroxycotinine to cotinine in plasma and urine. Pharmacogenet Genomics 2009;19:388-98 »18.

Nuorilla tehdyissä tutkimuksessa tulokset eivät ole yhtä johdonmukaisia. Hitaasti metaboloivilla nuorilla havaittiin kohonnut riski tulla nikotiiniriippuvaisiksi yhdessä tutkimuksessa «O'Loughlin J, Paradis G, Kim W ym. Genetically decreased CYP2A6 and the risk of tobacco dependence: a prospective study of novice smokers. Tob Control 2004;13:422-8 »19, mutta toisessa tutkimuksessa vastaava riski oli pienempi kuin normaalisti metaboloivilla nuorilla «Audrain-McGovern J, Al Koudsi N, Rodriguez D ym. The role of CYP2A6 in the emergence of nicotine dependence in adolescents. Pediatrics 2007;119:e264-74 »20. Lisäksi 18-vuotiailla CYP2A6:n hitailla metaboloijilla oli suurempi riski olla tupakoijia «Huang S, Cook DG, Hinks LJ ym. CYP2A6, MAOA, DBH, DRD4, and 5HT2A genotypes, smoking behaviour and cotinine levels in 1518 UK adolescents. Pharmacogenet Genomics 2005;15:839-50 »21.

Johtopäätöksenä voi todeta, että hitaasti metaboloivat nuoret saattavat tulla nikotiinista riippuvaisiksi nopeammin, mutta tultuaan aikuisiksi he pystyvät lopettamaan tupakoinnin paremmin. Siten aikuistupakoijien väestössä on vähemmän hitaita metaboloijia. Jatkossa tarvitaan hitaan nikotiinimetabolian vaikutuksista pitkittäistutkimuksia, jotka ulottuvat murrosiästä aikuisuuteen. On myös otettava huomioon mahdolliset geeni-geeni-vuorovaikutukset (esimerkiksi CYP2A6 x CHRNA3).

Toinen nikotiinin metaboliaan vaikuttava geeni on CYP2B6, mutta sillä on suhteellisesti huomattavasti pienempi rooli maksan aineenvaihdunnassa «Al Koudsi N, Tyndale RF. Hepatic CYP2B6 is altered by genetic, physiologic, and environmental factors but plays little role in nicotine metabolism. Xenobiotica 2010;40:381-92 »22, «Dicke KE, Skrlin SM, Murphy SE. Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butanone metabolism by cytochrome P450 2B6. Drug Metab Dispos 2005;33:1760-4 »23, «Yamazaki H, Inoue K, Hashimoto M ym. Roles of CYP2A6 and CYP2B6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes. Arch Toxicol 1999;73:65-70 »24. Tosin CYP2B6:ta esiintyy myös aivoissa, jossa se hajottaa serotoniinia ja muita hermoston kemikaaleja. Genotyyppi CYP2B6*6 on suhteellisen yleinen valkoihoisissa väestöissä (25 %) «Zanger UM, Klein K, Saussele T ym. Polymorphic CYP2B6: molecular mechanisms and emerging clinical significance. Pharmacogenomics 2007;8:743-59 »25. Pilottitutkimuksessa henkilöillä, joilla oli genotyyppi CYP2B6*6, oli suurempi riski nikotiiniriippuvuuden kehittymiseen «Miksys S, Tyndale RF. Brain drug-metabolizing cytochrome P450 enzymes are active in vivo, demonstrated by mechanism-based enzyme inhibition. Neuropsychopharmacology 2009;34:634-40 »26, «Miksys S, Tyndale RF. Nicotine induces brain CYP enzymes: relevance to Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl 2006;70:177-80 »27. Saman genotyypin on havaittu selittävän huonompaa onnistumista tupakoinnin lopettamisessa (10 vs. 32 %) «Lee AM, Jepson C, Hoffmann E ym. CYP2B6 genotype alters abstinence rates in a bupropion smoking cessation trial. Biol Psychiatry 2007;62:635-41 »28.

Perintö- ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutus

On tärkeää huomioida, että geenit eivät määrää tupakoinnin ja tupakkariippuvuuden ilmiasuja, vaan ympäristötekijöillä on suuri merkitys geenien ilmentymisessä «Rose RJ, Broms U, Korhonen T, Dick DM, Kaprio J. Genetics of smoking behavior. In Y. K. Kim (Ed.), Handbook of behavior genetics (pp. 411-432). New York: Springer 2009»2. Tästä on hyvänä esimerkkinä suomalaisilla nuorilla kaksosilla tehty tutkimus, jossa selvitettiin vanhempien roolia nuoren tupakoinnin aloittamisessa 14 vuoden iässä. Tutkimuksessa havaittiin merkitsevä geeni-ympäristö-yhdysvaikutus siten, että jos vanhempien valvonnan taso oli korkeampi, oli tupakoinnin aloittamisen periytyvyysestimaatti merkitsevästi pienempi. Vastaavasti, mikäli vanhempien valvonnan taso oli matala, perintötekijät selittivät merkitsevästi suuremman osuuden yksilöllisestä vaihtelusta tupakoinnin aloittamisessa «Dick DM, Viken R, Purcell S ym. Parental monitoring moderates the importance of genetic and environmental influences on adolescent smoking. J Abnorm Psychol 2007;116:213-8 »29.

Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa havaittiin, että vanhempien valvonta modifioi CHRNA5 geenin (rs16969968) yhteyttä nikotiiniriippuvuuteen riskin ollessa suurin matalalla valvonnan tasolla «Chen LS, Johnson EO, Breslau N ym. Interplay of Genetic Risk Factors and Parent Monitoring in Risk for Nicotine Dependence. Addiction 2009;104:1731-1740 »30. Toisessa amerikkalaisessa tutkimuksessa havaittiin, että ikätovereiden tupakoinnin vaikutus nikotiiniriippuvuuteen oli pienin henkilöillä, joilla oli tuon saman geenin suuren riskin AA-genotyyppi. Tämä viittaa mahdollisuuteen, että altistuttuaan nikotiinille nuorilla, joilla on erityinen nikotiiniriippuvuuden geneettinen riski, tupakoivien ikätovereiden tai muiden sosiaalisten tekijöiden vaikutukset eivät ole niin keskeisiä kuin nuorilla, joilla tällaista erityistä geneettistä alttiutta ei ole «Johnson EO, Chen LS, Breslau N ym. Peer smoking and the nicotinic receptor genes: an examination of genetic and environmental risks for nicotine dependence. Addiction 2010;105:2014-22 »31. Tällaisilla tuloksilla on keskeinen merkitys sille, kuinka tulkitsemme tupakoinnin ja tupakkariippuvuuden genetiikan tutkimusta kansanterveystyön ja kliinisen työn näkökulmasta.

Kirjallisuutta

  1. Jessor R, Costa FM, Krueger PM ym. A developmental study of heavy episodic drinking among college students: the role of psychosocial and behavioral protective and risk factors. J Stud Alcohol 2006;67:86-94 «PMID: 16536132»PubMed
  2. Rose RJ, Broms U, Korhonen T, Dick DM, Kaprio J. Genetics of smoking behavior. In Y. K. Kim (Ed.), Handbook of behavior genetics (pp. 411-432). New York: Springer 2009
  3. Broms U, Silventoinen K, Madden PA ym. Genetic architecture of smoking behavior: a study of Finnish adult twins. Twin Res Hum Genet 2006;9:64-72 «PMID: 16611469»PubMed
  4. Broms U, Madden PA, Heath AC ym. The Nicotine Dependence Syndrome Scale in Finnish smokers. Drug Alcohol Depend 2007;89:42-51 «PMID: 17174039»PubMed
  5. Loukola A, Broms U, Maunu H ym. Linkage of nicotine dependence and smoking behavior on 10q, 7q and 11p in twins with homogeneous genetic background. Pharmacogenomics J 2008;8:209-19 «PMID: 17549066»PubMed
  6. Han S, Gelernter J, Luo X ym. Meta-analysis of 15 genome-wide linkage scans of smoking behavior. Biol Psychiatry 2010;67:12-9 «PMID: 19819424»PubMed
  7. Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295-303 «PMID: 20554984»PubMed
  8. Bierut LJ. Convergence of genetic findings for nicotine dependence and smoking related diseases with chromosome 15q24-25. Trends Pharmacol Sci 2010;31:46-51 «PMID: 19896728»PubMed
  9. Thorgeirsson TE, Geller F, Sulem P ym. A variant associated with nicotine dependence, lung cancer and peripheral arterial disease. Nature 2008;452:638-42 «PMID: 18385739»PubMed
  10. Keskitalo K, Broms U, Heliövaara M ym. Association of serum cotinine level with a cluster of three nicotinic acetylcholine receptor genes (CHRNA3/CHRNA5/CHRNB4) on chromosome 15. Hum Mol Genet 2009;18:4007-12 «PMID: 19628476»PubMed
  11. Liu JZ, Tozzi F, Waterworth DM ym. Meta-analysis and imputation refines the association of 15q25 with smoking quantity. Nat Genet 2010;42:436-40 «PMID: 20418889»PubMed
  12. Thorgeirsson TE, Gudbjartsson DF, Surakka I ym. Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior. Nat Genet 2010;42:448-53 «PMID: 20418888»PubMed
  13. Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet 2010;42:441-7 «PMID: 20418890»PubMed
  14. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM ym. Habenular a5 nicotinic receptor subunit signalling controls nicotine intake. Nature 2011;471:597-601 «PMID: 21278726»PubMed
  15. Patterson F, Schnoll RA, Wileyto EP ym. Toward personalized therapy for smoking cessation: a randomized placebo-controlled trial of bupropion. Clin Pharmacol Ther 2008;84:320-5 «PMID: 18388868»PubMed
  16. Schoedel KA, Hoffmann EB, Rao Y ym. Ethnic variation in CYP2A6 and association of genetically slow nicotine metabolism and smoking in adult Caucasians. Pharmacogenetics 2004;14:615-26 «PMID: 15475735»PubMed
  17. Swan GE, Benowitz NL, Lessov CN ym. Nicotine metabolism: the impact of CYP2A6 on estimates of additive genetic influence. Pharmacogenet Genomics 2005;15:115-25 «PMID: 15861035»PubMed
  18. Swan GE, Lessov-Schlaggar CN, Bergen AW ym. Genetic and environmental influences on the ratio of 3'hydroxycotinine to cotinine in plasma and urine. Pharmacogenet Genomics 2009;19:388-98 «PMID: 19300303»PubMed
  19. O'Loughlin J, Paradis G, Kim W ym. Genetically decreased CYP2A6 and the risk of tobacco dependence: a prospective study of novice smokers. Tob Control 2004;13:422-8 «PMID: 15564629»PubMed
  20. Audrain-McGovern J, Al Koudsi N, Rodriguez D ym. The role of CYP2A6 in the emergence of nicotine dependence in adolescents. Pediatrics 2007;119:e264-74 «PMID: 17130279»PubMed
  21. Huang S, Cook DG, Hinks LJ ym. CYP2A6, MAOA, DBH, DRD4, and 5HT2A genotypes, smoking behaviour and cotinine levels in 1518 UK adolescents. Pharmacogenet Genomics 2005;15:839-50 «PMID: 16272956»PubMed
  22. Al Koudsi N, Tyndale RF. Hepatic CYP2B6 is altered by genetic, physiologic, and environmental factors but plays little role in nicotine metabolism. Xenobiotica 2010;40:381-92 «PMID: 20307138»PubMed
  23. Dicke KE, Skrlin SM, Murphy SE. Nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-butanone metabolism by cytochrome P450 2B6. Drug Metab Dispos 2005;33:1760-4 «PMID: 16174803»PubMed
  24. Yamazaki H, Inoue K, Hashimoto M ym. Roles of CYP2A6 and CYP2B6 in nicotine C-oxidation by human liver microsomes. Arch Toxicol 1999;73:65-70 «PMID: 10350185»PubMed
  25. Zanger UM, Klein K, Saussele T ym. Polymorphic CYP2B6: molecular mechanisms and emerging clinical significance. Pharmacogenomics 2007;8:743-59 «PMID: 17638512»PubMed
  26. Miksys S, Tyndale RF. Brain drug-metabolizing cytochrome P450 enzymes are active in vivo, demonstrated by mechanism-based enzyme inhibition. Neuropsychopharmacology 2009;34:634-40 «PMID: 18668033»PubMed
  27. Miksys S, Tyndale RF. Nicotine induces brain CYP enzymes: relevance to Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl 2006;70:177-80 «PMID: 17017527»PubMed
  28. Lee AM, Jepson C, Hoffmann E ym. CYP2B6 genotype alters abstinence rates in a bupropion smoking cessation trial. Biol Psychiatry 2007;62:635-41 «PMID: 17223085»PubMed
  29. Dick DM, Viken R, Purcell S ym. Parental monitoring moderates the importance of genetic and environmental influences on adolescent smoking. J Abnorm Psychol 2007;116:213-8 «PMID: 17324032»PubMed
  30. Chen LS, Johnson EO, Breslau N ym. Interplay of Genetic Risk Factors and Parent Monitoring in Risk for Nicotine Dependence. Addiction 2009;104:1731-1740 «PMID: 20871796»PubMed
  31. Johnson EO, Chen LS, Breslau N ym. Peer smoking and the nicotinic receptor genes: an examination of genetic and environmental risks for nicotine dependence. Addiction 2010;105:2014-22 «PMID: 20840187»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko