KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Asetyylisalisyylihapon (ASA) käyttö diabeetikoilla valtimotautien ehkäisyssä: primaaripreventiossa hyöty epävarma

Lisätietoa aiheesta
15.9.2009
Mikko Syvänne

Vuonna 2002 julkaistussa meta-analyysissa «Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ »1 diabeetikoiden riski saada verisuonitautitapahtuma verihiutaleiden toimintaa estävän lääkehoidon (pääasiassa ASAn) aikana verrattuna lumelääkitykseen väheni 16.7 prosentista 15.7 prosenttiin. Tämä edusti 7 prosentin riskin alenemaa, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Toisaalta luottamusvälin ääripää oli sopusoinnussa neljänneksen suuruisen riskin aleneman kanssa. Analyysi perustui yhdeksään tutkimukseen, joissa oli yhteensä noin 5 000 diabeetikkoa. Näistä valtaosa, yli 3 700, osallistui Early treatment diabetic retinopathy study -tutkimukseen (ETDRS) «Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. ETDRS Investigators. JAMA 1992;268:1292-300 »2, jonka osanottajista valtaosa ei ollut sairastanut sydäninfarktia tai aivoverenkierron häiriötä. ETDRS-tutkimuksessa itsessään ASA 650 mg:n vuorokausiannoksella vähensi viiden vuoden aikana valtimotautitapahtumia ei-merkitsevästi 9 %. Meta-analyysin soveltuvuus nykypäivään ei ole selvä, koska siihen sisällytettyjen tutkimusten aikaan sittemmin hyödyllisiksi osoitetut hoidot, kuten statiinit ja ACE:n estäjät, eivät olleet yleisesti käytössä.

Meta-analyysin valmistumisen jälkeen on julkaistu Primary Prevention Project -tutkimus «Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC ym. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) t»3, jossa 4 784 yli 50-vuotiasta henkilöä, joilla ei ollut tiedossa olevaa sydän- tai verisuonitautia mutta vähintään yksi vaaratekijä, sai satunnaistetusti ja avoimesti 100 mg ASAa tai ei saanut sitä. Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti 3.7 vuoden mediaanihoitoajan jälkeen ASAn hyödyn tultua kiistattomaksi koko tutkimusryhmässä. Ei-diabeetikoilla ensisijaisen päätepisteen (kuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus) riskisuhde oli 0.59; (95 %:n luottamusväli 0.37–0.94). 1 031 diabeetikon joukossa hyöty oli pienempi eikä se ollut tilastollisesti merkitsevä (0.90; 0.50–1.62). Ei-diabeetikoilla sydän- ja verisuonitautikuolleisuus pieneni merkitsevästi 68 %, diabeetikoilla suureni ei-merkitsevästi 23 %. Tämän päätepisteen suhteen heterogeenisyys diabeteksen esiintymisen mukaan oli tilastollisesti merkitsevä (P=0.003).

Women’s Health Study -tutkimuksessa (WHS) «Ridker PM, Cook NR, Lee IM ym. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-304 »4 39 876 alun perin tervettä yli 45-vuotiasta naista sai 100 mg ASAa tai lumetta joka toinen päivä kymmenen vuoden ajan. Päätepisteenä oli ensimmäinen tärkeä sydän- tai verisuonitautitapahtuma (sydäninfarkti, aivohalvaus tai kardiovaskulaarinen kuolema). Diabeetikoita oli 1 027. Ensisijainen päätetapahtuma väheni koko ryhmässä 10 %, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Diabeetikoilla vähenemä oli saman suuruinen. Merkitsevä vähenemä todettiin aivohalvauksissa (17 %) ja iskeemisissä aivohalvauksissa (24 %). Diabeetikoilla aivohalvauksen vähenemä ASA-ryhmässä oli merkitsevä (riskisuhde 0.46; 0.26–0.85), samoin iskeemisen aivohalvauksen (0.42; 0.22–0.82), mutta sydäninfarktit lisääntyivät ei-merkitsevästi 48 %.

ETDRS:n jälkeen ainoa spesifisesti diabeetikoilla tehty ASAa koskeva primaaripreventiotutkimus on skottilainen Prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) «Belch J, MacCuish A, Campbell I ym. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patient»5. Tähän tutkimukseen otettiin 1 276 vähintään 40-vuotiasta diabeetikkoa, joilla ei ollut kliinisesti ilmeistä sydän- tai verisuonitautia, mutta oli painemittausten perusteella oireeton perifeerinen valtimosairaus. Satunnaistettuna hoitona oli ASA 100 mg:aa vuorokaudessa tai lume. Seurannan mediaanikesto oli 6.7 vuotta. Laajemman päätetapahtuman (sydäninfarkti, aivohalvaus, jommastakummasta johtuva kuolema tai amputaatio nilkan yläpuolelta iskemian vuoksi) sai yhtä suuri osuus ASA- kuin lumeryhmästä (18.2 vs. 18.3 %). Eroa ei ollut myöskään suppeammassa päätepisteessä (sepelvaltimotauti- tai aivohalvausperäinen kuolema: 6.7 vs 5.5 %).

WHS:n aivohalvausta koskevaa tulosta lukuun ottamatta näyttö ASAn hyödystä diabeetikoiden valtimotautitapahtumien primaaripreventiossa on niukkaa. Suositus ASAn laajasta käytöstä perustuu suureen valtimotautiriskiin ja ekstrapolaatioon sekundaaripreventiosta. Kriittisiä kommentteja tämän suosituksen suhteen on esitetty sekä ennen POPADAD-tutkimuksen julkaisua «Nicolucci A, De Berardis G, Sacco M ym. AHA/ADA vs. ESC/EASD recommendations on aspirin as a primary prevention strategy in people with diabetes: how the same data generate divergent conclusions. Eur »6 että sen jälkeen «Hiatt WR. Aspirin for prevention of cardiovascular events. BMJ 2008;337:a1806 »7. On myös esitetty, että ASA ei estäisi diabeetikon trombosyyttien aktivaatiota yhtä tehokkaasti kuin ei-diabeetikoiden «Evangelista V, Totani L, Rotondo S ym. Prevention of cardiovascular disease in type-2 diabetes: how to improve the clinical efficacy of aspirin. Thromb Haemost 2005;93:8-16 »8. Optimaalinen ASA-annos on myös epäselvä, joskin ETDRS-tutkimuksen vaatimaton tulos 650 mg:n annoksella ei viittaa siihen, että teho paranisi annosta lisäämällä.

Olemassa oleva näyttö ei poissulje kohtalaista hyötyä (noin neljänneksen riskin alenemaa) muutaman vuoden aikana eikä suurempaakaan hyötyä pidemmällä tähtäimellä. Toisaalta vaarasuhteiden luottamusvälit eivät myöskään sulje pois ASAsta aiheutuvaa kokonaishaittaa. Ruotsalaisessa rekisteritutkimuksessa «Welin L, Wilhelmsen L, Björnberg A ym. Aspirin increases mortality in diabetic patients without cardiovascular disease: a Swedish record linkage study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18:1143-9 »12 ASAn käyttö diabeetikoilla, joilla ei ollut sydän- ja verisuonitaudin diagnoosia, suurensi lukuisten sekoittavien tekijöiden suhteen vakioitua kuoleman vaaraa 50 vuoden iässä 17 % ja 85 vuoden iässä 29 % . Nämä riskisuhteet olivat tilastollisesti merkitseviä. ASA lisäsi vakavan verenvuodon vaaraa näillä primaariprevention piiriin lukeutuvilla diabeetikoilla merkitsevät 46 %. Niillä diabeetikoilla, joilla oli sydän- tai verisuonitaudin diagnoosi, ASAn käyttöön liittyi ei-merkitsevä kuoleman riskin pieneneminen.

Tutkimusnäytön vähäisyys heijastuu kirjavuutena eri hoitosuosituksissa. American Diabetes Association (ADA) «American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2009. Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S13-61 »9suosittaa sekundaaripreventiossa ASAa annoksella 75–162 mg vuorokaudessa (luokka A eli vahva tutkimusnäyttö) sekä primaaripreventiossa tyypin 1 tai 2 diabeetikoille, jotka ovat yli 40-vuotiaita tai joilla on muita verisuonitautien vaaratekijöitä (luokka C eli heikko tutkimusnäyttö). ASAa ei kuitenkaan suositeta alle 30-vuotiaille puuttuvan tutkimusnäytön vuoksi, ja sitä pidetään vasta-aiheisena alle 21-vuotiailla Reyen oireyhtymän riskin vuoksi.

Eurooppalaiset vuoden 2007 preventio-ohjeet «Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K ym. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other »10 suosittavat ASAa kaikille, myös diabeetikoille, joilla on todettu valtimotauti. Diabeetikoille ASAa ei suositella ilman todettua valtimotautia. Toisaalta ASAa suositetaan niille, joiden SCORE-riskiarvio ylittää 10 % edellyttäen, että verenpaine on hallinnassa. Tämän voi tulkita käsittävän samat diabeetikkoryhmät kuin ADA:n ohjeissa.

Kanadalainen diabeteksen hoitosuositus vuodelta 2008 «Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 1):S1-201. (http://www.diabetes.ca/for-professiona»11 katsoo, että 81–325 mg:n ASA-hoitoa "voidaan harkita" (may be considered) diabeetikoilla, joilla on vakaa valtimotauti (luokka D eli asiantuntijoiden konsensus). ASAn käyttö primaaripreventiossa jätetään yksilökohtaiseen harkintaan (should be based on individual clinical judgement, luokka D).

Tuorein meta-analyysi «Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L ym. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant dat»13 käsittää 95 000 primaariprevention piiriin kuulunutta tutkittavaa kuudessa tutkimuksessa, 660 000 henkilövuotta ja 3 554 vakavaa verisuonitautitapahtumaa. Tapahtumien suhteellinen vähenemä lumelääkkeeseen tai muuhun verrokkiryhmään verrattuna oli ASAn aikana 12 %, mikä suuren otoskoon vuoksi oli tilastollisesti merkitsevä. Absoluuttinen riskin vähenemä oli kuitenkin vain 0.07 % vuodessa (ASA-ryhmässä 0.51 %/vuosi, verrokeilla 0.57 %/vuosi). Tämä pieni hyöty koostui lähinnä ei-fataaleista sydäninfarkteista; verisuonitautikuolleisuus ei vähentynyt. Aivoverenvuodot lisääntyivät ASAa saaneilla 32 % (yhteensä 116 vs. 89 tapausta) ja vakavat kallonulkoiset verenvuodot 54 % (335 vs 219). Diabeetikoilla, joilla oli yhteensä 370 tautitapahtumaa, suhteellinen vähenemä oli sama kuin ei-diabeetikoilla, mutta tapahtuman riski yli kolminkertainen (1.63 vs 1.87 %/vuosi; 0.45 vs 0.51 %/vuosi).

Vaikka tehdyt tutkimukset eivät anna varmaa vastausta ASAn hyödystä diabeetikoiden makrovaskulaaritaudin primaaripreventiossa, paras arvio tietämyksemme tasolla on noin 10 prosentin vähenemä vakavissa verisuonitautitapahtumissa, mitä hyötyä pienentää lisääntynyt verenvuodon vaara. Tekeillä on kaksi suurta tutkimusta ASAn hyödystä diabeetikoilla. Niiden tuloksia odottaessa ei ole aiheellista lopettaa ASA-hoitoa niiltä primaariprevention piiriin kuuluvilta diabeetikoilta, jotka sitä nykyään käyttävät ilman haittoja.

Kirjallisuutta

  1. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86 «PMID: 11786451»PubMed
  2. Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report 14. ETDRS Investigators. JAMA 1992;268:1292-300 «PMID: 1507375»PubMed
  3. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC ym. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264-72 «PMID: 14633812»PubMed
  4. Ridker PM, Cook NR, Lee IM ym. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-304 «PMID: 15753114»PubMed
  5. Belch J, MacCuish A, Campbell I ym. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840 «PMID: 18927173»PubMed
  6. Nicolucci A, De Berardis G, Sacco M ym. AHA/ADA vs. ESC/EASD recommendations on aspirin as a primary prevention strategy in people with diabetes: how the same data generate divergent conclusions. Eur Heart J 2007;28:1925-7 «PMID: 17604291»PubMed
  7. Hiatt WR. Aspirin for prevention of cardiovascular events. BMJ 2008;337:a1806 «PMID: 18927172»PubMed
  8. Evangelista V, Totani L, Rotondo S ym. Prevention of cardiovascular disease in type-2 diabetes: how to improve the clinical efficacy of aspirin. Thromb Haemost 2005;93:8-16 «PMID: 15630484»PubMed
  9. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2009. Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S13-61 «PMID: 19118286»PubMed
  10. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K ym. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14 Suppl 2:S1-113 «PMID: 17726407»PubMed
  11. Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2008;32(suppl 1):S1-201. (http://www.diabetes.ca/for-professionals/resources/2008-cpg/)
  12. Welin L, Wilhelmsen L, Björnberg A ym. Aspirin increases mortality in diabetic patients without cardiovascular disease: a Swedish record linkage study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18:1143-9 «PMID: 19672841»PubMed
  13. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L ym. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-60 «PMID: 19482214»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko