Tulosta

FH-taudin ja tyypin III dyslipidemian diagnostiikka ja hoito

Lisätietoa aiheesta
8.2.2013
Petri Kovanen ja Matti Salo

FH-tauti (familiaarinen hyperkolesterolemia)

  • FH-tauti on yleisin autosomaalisesti vallitsevasti periytyvä monogeeninen tauti. FH-taudin ilmiasuna on suurentunut seerumin LDL-kolesterolipitoisuus ja se on ainoa taudin patogeneesiin liittyvä muutos. LDL-kolesterolipitoisuus on suurentunut koko eliniän syntymästä asti. FH-taudin ilmiasun eli pelkän LDL-hyperkolesterolemian syy on toimivan LDL-reseptorin geneettinen puutos. Viallisen geenin muodostama LDL-reseptori ei poista verenkierrosta LDL-hiukkasia maksaan ja sen seurauksena LDL-hiukkasten ja samalla niiden sisältämien kolesterolimolekyylien (LDL-kolesterolin) pitoisuudet suurenevat verenkierrossa elinikäisesti. Sen seurauksena erityisesti sepelvaltimotaudin vaara suurenee merkittävästi.
  • Uudet tutkimukset ovat osoittaneet, että maksan LDL-reseptoreiden hajoamista säätelee maksassa muodostuva PCSK9-molekyyli. Tunnetaan mutaatioita, joissa PCSK-9-molekyylin toiminta on kiihtynyt ja sen seurauksena maksan LDL-reseptoreiden määrä on pienentynyt. Nämä mutaatiot periytyvät autosomaalisesti vallitsevasti, kuten FH-tautikin ja niiden ilmiasu on samanlainen kuin FH-taudinkin eli pelkkä LDL-hyperkolesterolemia «Maxwell KN, Breslow JL. Proprotein convertase subtilisin kexin 9: the third locus implicated in autosomal dominant hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2005;16:167-72 »1.
  • Jotta maksan LDL-reseptori voisi poistaa LDL-hiukkasia verenkierrosta, on LDL-hiukkasen tartuttava maksan LDL-reseptoriin. Tarttumisen mahdollistaa LDL-hiukkasen pinnalla oleva apolipoproteiini B-100:ssa (apoB-100) oleva alue. Tunnetaan apoB-100:n mutaatioita, jotka peittävät tarttumiskohdan ja estävät LDL-hiukkasta tarttumasta reseptoriin. Nämäkin mutaatiot periytyvät autosomaalisesti vallitsevasti, kuten FH-tautikin ja niiden ilmiasu on samanlainen kuin FH-taudinkin eli pelkkä LDL-hyperkolesterolemia.
  • Koska FH-taudin ilmiasun voi aiheuttaa ainakin kolme eri autosomaalisesti vallitsevasti periytyvää tautia (LDL-reseptorin mutaatiot eli klassinen FH-tauti, PCSK-9:n mutaatiot ja apoB-100:n mutaatiot), kutsutaan näitä tauteja yhteisnimellä ”autosomal dominant hypercholesterolemias (ADH) eli suomeksi ”autosomaalisesti vallitsevat hyperkolesterolemiat” «Varret M, Abifadel M, Rabès JP ym. Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet 2008;73:1-13 »2.
  • Tutkituissa väestöissä FH-potilaiden hyperkolesterolemian aiheuttajana on LDL-reseptorin, PCSK9:n ja ApoB-100:n mutaatioita noin 90 %, 5% ja 1 %. Pienellä joukolla FH-potilaita voi siis olla jonkin muun LDL-kolesterolipitoisuutta säätelevän molekyylin mutaatio. Toisaalta, Hollannissa todettiin, että LDL-reseptorin (95 %) ja apoB-100:n (5 %) mutaatiot selittivät lapsilla todetun ADH:n koko kirjon «van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM ym. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation 2011;123:1167-73 »3.
  • Suomessa ei olla löydetty apoB-100:n mutaatioita eikä PCSK9-mutaatioiden osalta tietoa vielä ole.
  • Yhteenvetona voidaan esittää, että Suomessa FH-taudin aiheuttajana (kuten muuallakin) on pääsääntöisesti LDL-reseptorin mutaatio. Jos FH-diagnoosi voidaan asettaa kliinisin perustein, ei mutaatioanalyysiin ole aihetta. Jos FH-diagnoosi todennäköinen, mutta ei varma ja edellyttää mutaatioanalyysia, on muistettava, että LDL-reseptorigeenimutaatioiden puuttuminen ei sulje pois täysin FH-diagnoosia, koska FH:n aiheuttajana voi olla kaksi muuta genotyyppiä.

Esiintyminen

Diagnostiikka ja hoito

  • FH-taudin diagnostiikka perustuu
    • periytymistapaan
    • seerumin suurentuneeseen LDL-kolesterolin pitoisuuteen
    • jänneksantoomiin ja varhaiseen sepelvaltimotautiin sekä
    • tarvittaessa geenimutaation osoittamiseen. Ensisijaisesti tutkitaan LDL-reseptorimutaatio. Jos se on negatiivinen, mutta käytettävissä on vahva näyttö autosomissa vallitsevasti periytyvästä pelkästä LDL-hyperkolesterolemiasta, voidaan tutkia myös PCSK9-mutaatio ja apoB-100-mutaatio.

Hyperkolesterolemia

Sukulaisten tutkimus

  • FH-tauti periytyy autosomaalisesti dominantisti eli periytymiseen pätee 50 %:n sääntö, jonka mukaan sukupuolesta riippumatta puolet lapsista perii FH-taudin (joko isältä tai äidiltä).
  • Periytymistapa tulee esiin selvästi vain, jos sukulaisia on paljon.
  • Ensimmäisen asteen sukulaisten (vanhemmat, sisarukset ja lapset) seerumin kolesterolin pitoisuuden tutkiminen ja mahdollisen sepelvaltimotaudin osoittaminen auttaa olennaisesti FH-taudin diagnoosiin pääsyä.
  • Erityisesti, jos primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavalla aikuisella on alle 25-vuotias lapsi, jolla seerumin kolesterolitaso on > 7 mmol/l, vahvistuu FH-taudin epäily.
  • Epäilyä lisää myös aikuisikäisten sisarusten tai vanhempien vaikea hyperkolesterolemia tai varhainen sepelvaltimotauti, mutta painoarvoltaan diagnoosin varmistamiseksi nämä löydökset eivät ole yhtä merkityksellisiä kuin lapsen hyperkolesterolemia.
  • On myös muistettava, että FH-potilaan isällä tai äidillä täytyy olla FH-tauti, mutta FH-potilaan kaikki lapset voivat olla terveitä (varsinkin, jos lapsia on vähän). FH-lapsen on siis täytynyt saada FH-geeni jommalta kummalta biologiselta vanhemmaltaan, jolla on FH-tauti. Toisaalta, jos FH-vanhemman lapsista kenelläkään ole FH-tautia, pysähtyy FH-geenin eteneminen kyseisessä sukuhaarassa. Koska perheet ovat nykyisin pieniä, niin 50 %:n periytyvyyden osoittamiseksi tarvitaan sukututkimus, jolloin tutkittavien lukumäärä myös suurenee. Sukututkimuksen avulla löydetään FH-tautia sairastavat sukulaiset ja asianmukainen hoito voidaan aloittaa. Useissa Euroopan maissa on sukututkimukseen perustuva ”cascade screening” eli ”sukupolvesta toiseen etenevä seulonta”, jossa FH-potilaan ensimmäisen ja toisen asteen sekä mahdollisesti myös kolmannen asteen sukulaiset tutkitaan systemaattisesti «Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH). PLoS Curr 2011;3:RRN1238 »10. Sen tehokkaan käytön avulla on Alankomaissa löydetty n. 70 % arvioidusta FH-potilasmäärästä. Seulonnan tavoite löytää mutaatiotutkimuksen avulla varmuudella diagnosoidun FH-potilaan eli ns. indeksipotilaan sukulaiset, jotta nämä saisivat asianmukaisen hoidon «Haase A, Goldberg AC. Identification of people with heterozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2012;23:282-9 »11.

Jänne- ja ihoksantoomat

Sepelvaltimotaudin esiintyminen

Tärkeimpiä suomalaisia LDL-reseptorigeenimutaatioita

FH:n hoito

Lasten hoito

Aikuisten hoito

Dieetti

Statiinit

Yhdistelmähoito

Tyypin III dyslipidemia

  • Tyypin III dyslipidemiaa sairastaa Suomessa arviolta vain pari sataa henkilöä.
  • Epäily tästä harvinaisesta lipidiaineenvaihdunnan häiriöstä tulisi syntyä, jos sekä kolesterolin että triglyseridien pitoisuudet ovat voimakkaasti suurentuneet eli samaa luokkaa (keskimäärin 10 mmol/l, vaihtelualue 5–15 mmol/l). Taudin klassisessa kuvauksessa potilaiden kolesterolipitoisuus oli keskimäärin 12 mmol/l ja triglyseridipitoisuus puolestaan 8 mmol/l «Morganroth J, Levy RI, Fredrickson DS. The biochemical, clinical, and genetic features of type III hyperlipoproteinemia. Ann Intern Med 1975;82:158-74 »37.
  • Epäilyksen synnyttyä tulee tarkastaa, onko potilaan kämmenvaoissa pieniä oranssinkeltaisia kyhmyjä tai viiruja (xanthoma striata palmaris).
  • Lisäksi potilailla saattaa olla punakeltaisia tubero-eruptiivisia ksantoomia kyynärpäissä ja polvissa.
  • Kämmenvakoksantoomien löytyminen on tyypin III dyslipidemialle spesifinen, mutta melko harvinainen löydös.
  • Tyyppi III:n dyslipidemian taustalla on lähes aina (yli 90 %:ssa) apoE-fenotyyppi 2/2.
  • E2/E2-homotsygotian lisäksi tarvitaan jokin dyslipidemian laukaiseva tekijä, joita ovat muun muassa
    • diabetes
    • hypotyreoosi
    • hyperurikemia
    • munuaisten vajaatoiminta
    • runsas alkoholin käyttö ja
    • familiaalinen kombinoitunut hyperlipidemia.
  • Laukaisevan tekijän hoito on ensisijaisen tärkeää.
  • Tyypin III dyslipidemiaa sairastavilla potilailla esiintyy varhaista sepelvaltimotautia ja tyypillisesti myös varhaista alaraajavaltimoiden ateroskleroosia. Siksi dyslipidemia tulee hoitaa tehokkaasti.
    • Ravinnon tyydyttyneiden rasvojen määrän vähentäminen sekä yleinen energiarajoitus ja laihdutus ovat erityisen tehokkaita hoitotoimenpiteitä.
    • Kun dieettihoitoon liitetään myös taudin laukaisseen syyn hoito tai poistaminen, lipidipitoisuudet pienenevät yleensä nopeasti.
    • Jos lipidipitoisuudet ovat suurentuneet edellä mainituista hoitotoimenpiteistä huolimatta, hoitoon liitetään statiini. Mikäli sillä ei saavuteta tyydyttävää hoitotulosta, vaihdetaan lääke fibraatiksi.
  • Ks. myös «Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. Kirjassa: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Val»38.

Kirjallisuutta

  1. Maxwell KN, Breslow JL. Proprotein convertase subtilisin kexin 9: the third locus implicated in autosomal dominant hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2005;16:167-72 «PMID: 15767856»PubMed
  2. Varret M, Abifadel M, Rabès JP ym. Genetic heterogeneity of autosomal dominant hypercholesterolemia. Clin Genet 2008;73:1-13 «PMID: 18028451»PubMed
  3. van der Graaf A, Avis HJ, Kusters DM ym. Molecular basis of autosomal dominant hypercholesterolemia: assessment in a large cohort of hypercholesterolemic children. Circulation 2011;123:1167-73 «PMID: 21382890»PubMed
  4. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A ym. Familial hypercholesterolemia in the danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3956-64 «PMID: 22893714»PubMed
  5. Defesche JC. Defining the challenges of FH screening for familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2010;4:338-41 «PMID: 21122674»PubMed
  6. Vuorio AF, Turtola H, Kontula K. Neonatal diagnosis of familial hypercholesterolemia in newborns born to a parent with a molecularly defined heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3332-7 «PMID: 9409330»PubMed
  7. Vuorio AF, Turtola H, Piilahti KM ym. Familial hypercholesterolemia in the Finnish north Karelia. A molecular, clinical, and genealogical study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:3127-38 «PMID: 9409302»PubMed
  8. Watts GF, Sullivan DR, Poplawski N ym. Familial hypercholesterolaemia: a model of care for Australasia. Atheroscler Suppl 2011;12:221-63 «PMID: 21917530»PubMed
  9. Shafiq N, Singh M, Kaur S ym. Dietary treatment for familial hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD001918 «PMID: 20091526»PubMed
  10. Ned RM, Sijbrands EJ. Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH). PLoS Curr 2011;3:RRN1238 «PMID: 21633520»PubMed
  11. Haase A, Goldberg AC. Identification of people with heterozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol 2012;23:282-9 «PMID: 22801386»PubMed
  12. Koivunen-Niemelä T, Alanen A, Viikari J. Sonography of the Achilles tendon in hypercholesterolaemia. J Intern Med 1993;234:401-5 «PMID: 8409837»PubMed
  13. Koivunen-Niemelä T, Viikari J, Niinikoski H ym. Sonography in the detection of achilles tendon xanthomata in children with familial hypercholesterolaemia. Acta Paediatr 1994;83:1178-81 «PMID: 7841735»PubMed
  14. Hill JS, Hayden MR, Frohlich J ym. Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb 1991;11:290-7 «PMID: 1998646»PubMed
  15. Vuorio AF, Aalto-Setälä K, Koivisto UM ym. Familial hypercholesterolaemia in Finland: common, rare and mild mutations of the LDL receptor and their clinical consequences. Finnish FH-group. Ann Med 2001;33:410-21 «PMID: 11585102»PubMed
  16. Kontula K. Supisuomalaiset sydäntautigeenit. Duodecim 2005;121:2665-79 «PMID: 16454248»PubMed
  17. Vuorio A, Kuoppala J, Kovanen PT ym. Statins for children with familial hypercholesterolemia. Cochrane Database Syst Rev 2010;:CD006401 «PMID: 20614444»PubMed
  18. Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M ym. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1989;79:225-32 «PMID: 2914343»PubMed
  19. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ 1991;303:893-6 «PMID: 1933004»PubMed
  20. Slack J. Risks of ischaemic heart-disease in familial hyperlipoproteinaemic states. Lancet 1969;2:1380-2 «PMID: 4188273»PubMed
  21. Stone NJ, Levy RI, Fredrickson DS ym. Coronary artery disease in 116 kindred with familial type II hyperlipoproteinemia. Circulation 1974;49:476-88 «PMID: 4813182»PubMed
  22. Connor WE, Connor SL. Importance of diet in the treatment of familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1993;72:42D-53D «PMID: 8213496»PubMed
  23. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Lancet 1994;344:1383-9 «PMID: 7968073»PubMed
  24. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I ym. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7 «PMID: 7566020»PubMed
  25. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999;142:105-12 «PMID: 9920511»PubMed
  26. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H ym. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001;357:577-81 «PMID: 11558482»PubMed
  27. de Sauvage Nolting PR, de Groot E, Zwinderman AH ym. Regression of carotid and femoral artery intima-media thickness in familial hypercholesterolemia: treatment with simvastatin. Arch Intern Med 2003;163:1837-41 «PMID: 12912721»PubMed
  28. Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M ym. Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study. BMJ 2008;337:a2423 «PMID: 19001495»PubMed
  29. Neil A, Cooper J, Betteridge J ym. Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J 2008;29:2625-33 «PMID: 18840879»PubMed
  30. Vuorio AF, Gylling H, Turtola H ym. Stanol ester margarine alone and with simvastatin lowers serum cholesterol in families with familial hypercholesterolemia caused by the FH-North Karelia mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:500-6 «PMID: 10669649»PubMed
  31. Gagné C, Gaudet D, Bruckert E ym. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Circulation 2002;105:2469-75 «PMID: 12034651»PubMed
  32. Uusitupa MI, Miettinen TA, Happonen P ym. Lathosterol and other noncholesterol sterols during treatment of hypercholesterolemia with lovastatin alone and with cholestyramine or guar gum. Arterioscler Thromb 1992;12:807-13 «PMID: 1319735»PubMed
  33. Gylling H, Miettinen TA. LDL cholesterol lowering by bile acid malabsorption during inhibited synthesis and absorption of cholesterol in hypercholesterolemic coronary subjects. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2002;12:19-23 «PMID: 12125225»PubMed
  34. Brown MS, Kovanen PT, Goldstein JL. Regulation of plasma cholesterol by lipoprotein receptors. Science 1981;212:628-35 «PMID: 6261329»PubMed
  35. Davidson M, Ma P, Stein EA ym. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;89:268-75 «PMID: 11809427»PubMed
  36. Vuorio A, Gylling H, Kovanen PT. Hyperlipidemian hoito heterotsygoottisessa hyperkolesterolemiassa – elämänmittainen haaste. Suom Lääkäril 2005;60:901-5
  37. Morganroth J, Levy RI, Fredrickson DS. The biochemical, clinical, and genetic features of type III hyperlipoproteinemia. Ann Intern Med 1975;82:158-74 «PMID: 163608»PubMed
  38. Mahley RW, Rall SC Jr. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipoproteinemia): the role of apolipoprotein E in normal and abnormal lipoprotein metabolism. Kirjassa: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (toim.) The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-Hill, 1995:1953-80
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Dyslipidemiat
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko