Takaisin

Kladribiini aaltomaisen MS-taudin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Maritta Ukkonen, Sari Atula; tarkastanut 12.12.2022 Päivi Hartikainen
5.2.2019

Näytön aste: B

Kladribiini ilmeisesti vähentää pahenemisvaiheiden määrää, viivästyttää taudin etenemistä EDSS-pisteytyksellä arvioituna ja vähentää magneettikuvauksessa (MK) aktiivisten muutosten määrää aaltomaisessa MS-taudissa.

Satunnaistetussa (1:1:1), kaksoissokkoutetussa, kolmannen vaiheen monikeskustutkimuksessa (CLARITY)  «Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-control...»1 1 326 aaltomaista MS-tautia sairastavaa potilasta (EDSS ≤ 5,5) sai kladribiinia joko 5,25 mg/kg (n = 456), 3,5 mg/kg (n = 433) tai lumelääkettä (n = 437) 96 viikon ajan. Tutkimuslääke annosteltiin 4 (painosta riippuen 4–5 päivän) jaksona 48 viikon aikana (viikoilla 1, 5, 9 ja 13). Tutkittavien oli mahdollista saada ihon alle annosteltavaa beetainterferoni 1a:ta 24 tutkimusviikon jälkeen, jos heillä oli ollut enemmän kuin 1 pahenemisvaihe tai pysyvä EDSS-pisteiden lisääntyminen. Tässä esitetään tulokset vain annokselle 3,5 mg/kg, koska kyseiselle kladribiiniannokselle on myönnetty myyntilupa.

Ensisijaisena päätetapahtumana oli pahenemisvaiheiden määrä 96 viikon aikana. Pahenemisvaihe määriteltiin vähintään 2 pisteen lisäykseksi vähintään 1 osa-alueella EDSS-asteikolla määriteltynä tai vähintään 1 pisteen lisäykseksi vähintään 2 eri osa-alueella, pois lukien suolen tai rakon toimintahäiriöt ja kognitiiviset ongelmat. Toissijaisina päätetapahtumina tarkasteltiin niiden potilaiden osuutta, joilla ei ollut pahenemisvaiheita ja taudin etenemisen viivästymää. Taudin eteneminen määriteltiin ajaksi, joka kuluu pysyvään, vähintään 3 kuukautta kestävään ja vähintään 1 EDSS-pisteen (tai 1,5 pisteen, jos lähtö-EDSS oli 0) lisäykseen. Lisäksi toissijaisina päätetapahtumina olivat 1. pahenemisvaiheeseen kulunut aika ja niiden potilaiden osuus, jotka saivat lisähoitona beetainterferoni 1a:ta. Toissijaisina MK-päätetapahtumina olivat keskimääräinen gadoliinitehosteisten (Gd) T1-leesioiden määrä kuvausta kohden, aktiivisten T2-leesioiden määrä ja yhdistetty leesioiden määrä (uudet T1-leesiot tai uudet ei-tehostuvat tai laajenevat T2-leesiot). MK tehtiin tutkimuksen alussa ja viikoilla 24, 48 ja 96. Kaikkiaan 87,9 % potilaista oli mukana tutkimuksen loppuun saakka.

Kladribiini vähensi vuotuisten pahenemisvaiheiden määrää (lume: 0,33 ja kladribiini: 0,14); suhteellinen riskin vähenemä oli 54,5 % (p < 0,001 kladribiini vs. lume). Kladribiiniryhmässä suurempi osa selvisi ilman pahenemisvaiheita (kladribiini: 79,7 % vs. lume: 60,9 %; p < 0,001). Aika ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen oli pidempi kladribiinillä (13,4 kuukautta) kuin lumeella (4,6 kuukautta) (HR 0,44; 95 % luottamusväli 0,34–0,58; p < 0,001). Beetainterferoni 1a:ta lisähoitona saivat lumeryhmästä 6,2 % ja kladribiiniryhmästä 2,5 % potilaista (OR 0,40; 95 % luottamusväli 0,19–0,81). Kladribiinilla nähtiin myös vahvistettu taudin etenemisen vähentyminen (3 kuukauden pysyvä EDSS-pisteiden lisääntyminen) lumeeseen verrattuna (HR 0,67; 95 % luottamusväli 0,48–0,93, p = 0,02).

Kladribiiniryhmässä oli vähemmän Gd-tehostuvia leesioita kuin lumeryhmässä (0,12 vs. 0,91; RR 85,7 %). Lisäksi aktiivisia T2-muutoksia oli vähemmän kladribiinilla (0,38 vs. lume 1,43; RR 73,4 %). Yhdistetty MK-leesioiden määrä oli suurempi lume- kuin kladribiiniryhmässä (1,72 vs. 0,43; RR 74,4 %; p < 0,001).

Yleisimmät haittavaikutukset olivat lymfopenia, päänsärky, nasofaryngiitti, ylempien hengitysteiden tulehdukset ja pahoinvointi. Joko 3. (< 0,5 x 10⁹ lymfosyyttiä/l) tai 4. asteen lymfopeniaa (< 0,5 x 10⁹ lymfosyyttiä/l) oli 25,6 %:lla kladribiini- ja 0,5 %:lla lumeryhmässä. Vakavia infektioita oli 2,3 %:lla kladribiini- ja 1,6 %:lla lumeryhmässä. Kasvaimia ei havaittu lumeryhmässä, mutta kladribiiniryhmässä niitä oli 6 potilaalla (1,4 %). Näistä 3 oli pahanlaatuisia, ja kaikki olivat erityyppisiä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksesta pois pudonneiden määrä oli melko iso (22,1 %).

Satunnaistetussa (1:1:1) kaksoissokkoutetussa kolmannen vaiheen -monikeskustutkimuksessa (ORACLE)  «Leist TP, Comi G, Cree BA ym. Effect of oral cladr...»2 616 potilasta, joilla oli edeltävästi ollut (≤ 75 vrk) ensimmäinen keskushermoston demyelinaatioon sopiva oirejakso, saivat kladribiinia joko 5,25 mg/kg (n = 204), 3,5 mg/kg (n = 206) tai lumelääkettä (n = 206) 96 viikon ajan. Niiden tutkittavien, joiden MS-diagnoosi varmentui 96 viikon aikana, oli mahdollista saada ihon alle annosteltavaa beetainterferoni 1a:ta. Tutkimuslääke annosteltiin 4 (painosta riippuen 4–5 päivän) jaksona 48 viikon aikana (viikoilla 1, 5, 9 ja 13) ja sen jälkeen 2 jaksona seuraavien 48 viikon aikana (viikoilla 48 ja 52). Tässä esitetään tulokset vain annokselle 3,5 mg/kg, koska kyseiselle kladribiiniannokselle on myönnetty myyntilupa.

Ensisijaisena päätetapahtumana oli aika, joka kului MS-taudin diagnoosin varmentumiseen Poserin kriteerien mukaan. Tärkein toissijainen päätetapahtuma oli aika, joka kului MS-taudin diagnoosin varmentumiseen vuoden 2005 McDonaldin kriteerein. Toissijaisina MK-päätetapahtumina olivat uusien tai Gd-tehosteisten leesioiden määrä, uusien tai laajenevien T2-leesioiden määrä ja yhdistetty aktiivisten leesioiden määrä (uudet T1- tai uudet ei-tehostuvat tai laajenevat T2-leesiot) 96 viikon aikana (tai viimeiseen tehtyyn MK:hon saakka). Lisäksi toissijaisina päätetapahtumina olivat aivotilavuuden prosentuaalinen muutos sekä Gd-leesioiden ja T2-leesioiden tilavuuden muutos. Toissijaisina päätetapahtumina olivat myös niiden potilaiden osuus, joille ei ilmaantunut uusia Gd-leesioita eikä uusia tai laajenevia T2-leesioita, sekä T1-leesioiden määrä. MK tehtiin tutkimuksen alussa ja sen jälkeen 12 viikon välein. Tutkimuksesta putosi pois 149 potilasta (24 %). Potilaista 59 % sai 6 hoitojaksoa ja 88 % vähintään 4 hoitojaksoa. Hoitojakson keskimääräinen pituus kladribiiniryhmässä oli 42,8 viikkoa ja lumelääkeryhmässä 37,5 viikkoa.

Tutkimusasetelman mukaisesti tutkimuksen alussa kenelläkään ei ollut MS-tautia vuoden 2005 McDonaldin kriteerein arvioituna, mutta 37 % potilaista olisi täyttänyt vuoden 2010 McDonaldin kriteerit. Kliinisesti varman MS-taudin diagnoosin Poserin kriteerein sai 13 % kladribiini- ja 34 % lumeryhmästä hoitojakson aikana. Aika MS-taudin diagnoosiin oli pidempi kladribiinilla (338 päivää) kuin lumeella (120 päivää) (HR 0,33; 95 % luottamusväli 0,21–0,51; p < 0,001). Kladribiini viivästytti aikaa MS-taudin diagnoosiin 2005 McDonaldin kriteerein; suhteellinen riskin pieneneminen oli 50 % (HR 0,50; 95 % luottamusväli 0,39–0,63). Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti turvallisuusselvitysten vuoksi.

Kladribiiniryhmässä oli vähemmän uusia tai Gd-tehostuvia leesioita kuin lumeryhmässä (0,0 vs. 2,0; RR 89,3 %). Lisäksi uusia tai laajenevia T2-leesioita (0,0 vs. 2,0; RR 78,8 %) ja yhdistettyjä aktiivisia leesioita (1,0 vs. 4,0; RR 84,3 %) oli vähemmän kladribiiniryhmässä.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat päänsärky, nasofaryngiitti, lymfopenia, pahoinvointi ja ylempien hengitysteiden tulehdukset. 2 %:lla kladribiiniryhmästä oli vakava lymfopenia (< 0,2 × 109/l). Infektioita kladribiiniryhmässä oli 54 %:lla ja lumeryhmässä 47 %:lla. Opportunistisia infektioita oli enemmän kladribiiniryhmässä, ja yleisimmät niistä olivat herpestulehdukset (8 % kladribiiniryhmässä vs. 1 % lumeryhmässä). Vakavia infektioita oli 1 molemmissa ryhmissä. Pahanlaatuisia kasvaimia oli 2 kladribiiniryhmässä, lumeryhmässä ei yhtään.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksesta pois pudonneiden määrä oli melko iso (24 %). Tutkimus keskeytettiin. Tutkimuksen keskeytys todettiin myöhemmin aiheettomaksi. Keskeytyksen vuoksi vain kolmasosa oli seurannassa suunnitellun ajan (96 viikkoa).

Kirjallisuutta

  1. Giovannoni G, Comi G, Cook S ym. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:416-26 «PMID: 20089960»PubMed
  2. Leist TP, Comi G, Cree BA ym. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol 2014;13:257-67 «PMID: 24502830»PubMed