Takaisin

Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lääkkeellinen (essitalopraami, paroksetiini, venlafaksiini, ketiapiini ja pregabaliini) jatkohoito ja uusiutumisen ehkäisy

Näytönastekatsaukset
Hannu Koponen
7.1.2019

Näytön aste: A

Essitalopraami, paroksetiini, venlafaksiini, ketiapiini ja pregabaliini ovat tehokkaita yleistyneen ahdistuneisuushäiriön jatkohoidossa ja uusiutumisvaiheiden estossa.

Perna ja työtoverit «Perna G, Alciati A, Riva A ym. Long-Term Pharmacol...»1 selvittivät pitkäaikaisen lääkehoidon tehoa ahdistuneisuushäiriöissä. Systemaattiseen katsaukseen sisältyi 5 paniikkihäiriötutkimusta ja 15 yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä käsittelevää tutkimusta. Tutkimukset identifioitiin PubMedista, ja ne oli julkaistu tammikuun 2012 ja elokuun 2015 välillä. Yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä käsittelevistä tutkimuksista 7 oli satunnaistettua ja 8 ei-satunnaistettua.

Katsaukseen sisältyi 2 pregabaliinitutkimusta yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä. 1. tutkimuksessa satunnaistettiin 615 iältään 18–65-vuotiasta potilasta saamaan pregabaliinia 450–600 mg/vrk, 100–300 mg/vrk tai loratsepaamia 3–4 mg/vrk 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksen 1. osiossa, jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin kunkin ryhmän sisällä joko jatkamaan aktiivia lääkehoitoa tai siirtymään lumeelle seuraavan 12 viikon ajaksi. Potilaiden keski-ikä eri ryhmissä oli 40 vuotta ja naisia oli 60 %. Hoitovastetta seurattiin HAMA-asteikolla ja lopetusvaiheen oireita DESS- (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms) ja PWC-asteikoilla (Physician Withdraval Checklist). 463 kävi läpi ensivaiheen, ja 366 potilasta kävi läpi tutkimuksen toisen vaiheen.

Potilaiden ahdistuneisuus lievittyi ensimmäisten 12 viikon aikana merkittävästi (HAMA-pistelasku eri ryhmissä 16–17,4 pistettä), eikä 2. jakson aikana myöskään lumeelle siirtyneiden potilaiden oireissa nähty lisääntymistä, vaan tutkimuksen lopussa HAMA-pistelasku oli eri ryhmissä 14,9–19,0 pistettä. Pregabaliinin lopetukseen liittyi vain harvoin rebound-ahdistuneisuutta (0–6 %:lla), lopetusvaiheen oireita esiintyi 32–36 %:lla.

Tutkijoiden mukaan pregabaliini oli tehokas yleistyneen ahdistuneisuuden oireiden lievittäjä, jonka viikossa tapahtuvaan lopetukseen liittyi vain vähän ahdistuneisuuden lisääntymistä tai lopetusvaiheen oireita.

2. pregabaliinitutkimuksessa selvitettiin pregabaliinin käyttökelpoisuutta pitkäkestoisen bentsodiatsepiinihoidon lopetuksessa. Tutkimuksessa 8–52 viikkoa bentsodiatsepiinihoitoa käyttäneet potilaat (N = 106) siirrettiin alpratsolaamille 1–4 mg:n vrk-annoksella 2–4 viikoksi ja satunnaistettiin sitten joko pregabaliinille 300–600 mg tai lumeelle 12 viikon ajaksi. Kaksoissokkoutetun vaiheen alussa bentsodiatsepiiniannosta laskettiin 25 % viikossa. Tutkimuksen viimeiset 6 viikkoa olivat bentsodiatsepiinittömiä. Ahdistuneisuusoireita arvioitiin HAM-A-asteikolla ja lopetusvaiheen oireita PWC:lla. Pregabaliini- ja lumeryhmän välillä ei ollut eroa tutkimuksen lopussa bentsodiatsepiinittömien potilaiden määrässä (51 vs. 37 %), sen sijaan HAM-A-pisteiden vähenemän oli suurempi (-2,5 vs. + 1,3; p < 0,001).

Tutkijoiden mukaan pregabaliinista voi olla hyötyä pitkäaikaisen bentsodiatsepiinilääkityksen purussa, mutta tutkimuksen keskeyttäneiden suuri määrä vähensi tutkimuksen tilastollista voimaa (53 % pregabaliiniryhmästä ja 37 % lumeryhmästä kävi tutkimuksen loppuun).

Kahdessa ketiapiinilla tehdyissä pitkäaikaistutkimuksessa avoimen 4–8 viikkoa kestäneen ketiapiinilääkityksen (annos 50–300 mg/vrk) jälkeen potilaan ketiapiiniannos vakiinnutettiin 12–18 viikon aikana, jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin joko jatkamaan ketiapiinia vakiinnuttamisvaiheen annoksella tai siirtymään lumeelle. Tutkimukset olivat suuria: alkuvaiheen avoimeen osaan osallistui 1 224 ja 1 248 potilasta ja kummassakin tutkimuksessa kaksoissokean vaiheen aloitti 432 potilasta. Ketiapiinia jatkamaan satunnaistetuilla potilailla 52 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun vaiheen aikana potilaiden riski relapsin suhteen oli 81 % lumetta pienempi. Kummassakin tutkimuksessa ketiapiiniryhmän oireet olivat eri arviointiasteikoilla (HAM-A, Sheehanin Disability Scale, elämänlaatuasteikko Q-LESQ-SF) arvioituina vähäisemmät.

Essitalopraami osoittautui lumetta tehokkaammaksi yleistyneen ahdistuneisuushäiriön uusiutumisvaiheiden estossa yli 60-vuotiailla potilailla, jotka olivat hyötyneet essitalopraamista tutkimuksen avoimen alkuvaiheen aikana (HAM-A-pisteet 10 tai alle). Tutkimuksen satunnaistettuun vaiheeseen osallistuneita potilaita oli 73, keski-ikä oli 70 vuotta, essitalopraamiannos 10–20 mg/vrk ja kaksoissokkoutetun vaiheen kesto 28 viikkoa.

Tänä aikana 2,7 % essitalopraamiryhmästä ja 26,1 % lumeryhmästä sai uusiutumisvaiheen (= HAM-A-pisteet yli 14 ja DSM-IV-kriteerit täyttyivät).

Tutkijoiden mukaan pregabaliini ja ketiapiini olivat tehokkaita yleistyneen ahdistuneisuushäiriön pitkäaikaishoitoja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Deppingin ja työtovereiden Cochrane-katsauksessa «Depping AM, Komossa K, Kissling W ym. Second-gener...»2 tarkasteltiin monoterapiana tai lisähoitona käytetyn toisen polven psykoosilääkkeen tehoa ja turvallisuutta ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. 9 tutkimusta käsitteli toisen polven psykoosilääkkeiden käyttöä yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä ja 2 sosiaalisten tilanteiden pelossa. Katsauksen tietohaku käsitti maaliskuuhun 2009 mennessä julkaistut raportit. Katsaukseen sisältyneessä, 52 viikkoa kestäneessä relapsinestotutkimuksessa potilaat saivat ketiapiinia aluksi avoimessa, 4–8 viikkoa kestäneessä aloitusjaksossa ja sitten 12 viikkoa kestäneessä annoksen vakiinnuttamisvaiheessa. Käytetty ketiapiiniannos oli 50–300 mg/vrk.

Ketiapiini oli lumetta tehokkaampi uusiutumisvaiheiden estossa (N = 432; OR 0,18; 95 % luottamusväli 0,10–0,30) ja ahdistuneisuusoireiden hoidossa. Tässä tutkimuksessa relapsi oli määritelty yleistyneen ahdistuneisuuden oireiden palaamisena. Tämä tutkimus sisältyy myös viitteen 1 sisältämiin tutkimuksiin.

Donovan ja työtoverit «Donovan MR, Glue P, Kolluri S ym. Comparative effi...»3 käsittelivät meta-analyysissaan SSRI- ja SNRI-lääkkeiden relapsinestovaikutusta yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä sairastavilla potilailla. Meta-analyysi perustui tutkimuksiin, jotka oli julkaistu vuosien 1950 ja 2008 välillä. Tutkimus tarkasteli monoamiinien estovaikutukseen perustuvia masennuslääkkeitä. Yleistynyttä ahdistuneisuutta käsitteli 3 tutkimusta, joihin osallistui yhteensä 1 342 potilasta. Kaikissa 3 tutkimuksessa alkuvaiheessa potilaiden HAM-A-pisteet olivat 20 tai yli, ja näissä satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa tutkittava valmiste oli joko duloksetiini (60-120 mg/vrk; N = 408), essitalopraami (20 mg/vrk, N = 373) tai paroksetiini (20–50 mg/vrk; keskimäärin 43 mg/vrk, N = 561), joista duloksetiinitutkimus on kuvattu yksityiskohtaisemmin yllä (tutkimus «Donovan MR, Glue P, Kolluri S ym. Comparative effi...»3).

Potilaat saivat avoimesti edellä mainittua lääkehoitoa 8–26 viikkoa ennen satunnaistamista, johon otettiin mukaan vain hoidosta hyötyneitä potilaita (HAMA-pisteet laskeneet 50 % tai enemmän; HAM-A-pisteet alle 10–11 pistettä). Kaksoissokkoutettu tutkimusjakso kesti 6 kuukautta, ja uusiutuminen määriteltiin HAM-A-pisteiden nousuna 15 pisteeseen tai yli tai kliiniseen arvioon perustuvana oireiston palaamisena.

Masennuslääkehoito oli merkittävästi lumetta tehokkaampi relapsien estäjä (OR 0,20; 95 % luottamusväli 0,15–0,26). Yksittäisissä tutkimuksissa OR vaihteli 0,18 ja 0,23:n välillä.

Tutkijoiden mukaan masennuslääkkeet ovat tehokkaita ahdistuneisuushäiriöiden pitkäaikaishoidossa niillä potilailla, jotka ovat hyötyneet niistä akuuttihoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Bielski työtovereineen «Bielski RJ, Bose A, Chang CC. A double-blind compa...»4 tarkasteli essitalopraamin (10–20 mg/vrk) ja paroksetiinin (20–50 mg/vrk) tehoa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa. Essitalopraamiryhmässä potilaita oli 60 ja paroksetiiniryhmässä 61. Tutkimuksen alussa kummankin ryhmän HAMA-pisteet olivat olleet 23,7 pistettä vs 23,4 pistettä. Tutkimuksen loppuessa 24 viikon kuluttua 4 viikkoa kestäneen tutkimuksen lopussa pistevähenemä oli yhtä suuri kummallakin lääkkeellä (15,3 pistettä essitalopraamilla ja 13,3 paroksetiinilla; p = 0,13). Haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneitä oli paroksetiiniryhmässä enemmän (22,6 vs. 6,6 %; p = 0,02) kuin essitalopraamiryhmässä, samoin haittatapahtumien määrä oli paroksetiiniryhmässä suurempi (88,7 vs. 77,0 %).

Tutkijoiden mukaan essitalopraami on yleistyneen ahdistuneisuushäiriön ensilinjan lääkehoito.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Pollackin ja työtovereiden «Pollack MH, Meoni P, Otto MW ym. Predictors of out...»5 yhteenvetoanalyysi (pooled analysis) tarkasteli pitkävaikutteisen venlafaksiinin tehoa yleistyneen ahdistuneisuuden lyhytaikaisessa (3 tutkimusta) ja pitkäaikaisessa (2 tutkimusta) hoidossa. Pitkäaikaistutkimuksiin osallistui yhteensä 805 DSM-IV:n yleistyneen ahdistuneisuushäiriön kriteerit täyttävää potilasta, joista 253 satunnaistettiin lumeelle ja 514 pitkävaikutteiselle venlafaksiinille joustavalla annoksella 75–225 mg/vrk tai kiinteällä annoksella 37,5, 75 tai 150 mg/vrk. Tutkimukset olivat lumekontrolloituja 24 tai 28 viikkoa kestäneitä tutkimuksia, ja niihin osallistuneiden potilaiden keski-ikä oli 38 ja 46 vuotta.

Tutkimusjakson lopussa venlafaksiiniryhmässä oli hoidosta hyötyneitä potilaita (responssi = 50 % lasku HAMA-pisteissä) lumeryhmää enemmän (66 vs. 39 %; p < 0,001). Samoin toipuneita (HAM-A-pisteet 7 tai alle) oli venlafaksiiniryhmässä enemmän (43 vs. 19 %; p < 0,001). Tutkijoiden mukaan pitkävaikutteinen venlafaksiini on tehokas yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoito. Yksittäisistä kohdeoireista unihäiriöillä oli tilastollinen yhteys hyvään hoitovasteeseen ja jännittyneisyydellä ja bentsodiatsepiinien aiemmalla käytöllä huonoon vasteeseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Rickelsin ja työtovereiden «Rickels K, Etemad B, Rynn MA ym. Remission of gene...»6 tutkimus tarkasteli pitkävaikutteisen venlafaksiinin tehoa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön pitkäaikaishoidossa. Tutkimus oli avoin tutkimus, sen kesto oli 6 kuukautta ja siihen osallistui 268 potilasta. Potilaat saivat venlafaksiinia 75–225 mg/vrk.

Tutkimuksen lopussa kaikista tutkimuksen aloittaneista 53 % oli toipunut (HAM-A 7 pistettä tai alle). Tutkimuksen läpikäyneissä toipuneiden määrä oli 79 %.

  • Tutkimuksen taso: kohtalainen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Edellisen tutkimuksen «Rickels K, Etemad B, Rynn MA ym. Remission of gene...»6 jatko-osassa «Rickels K, Etemad B, Khalid-Khan S ym. Time to rel...»7 Rickels ja työtoverit tarkastelivat pitkävaikutteisen venlafaksiinin tehoa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön uusiutumisvaiheiden estossa. Tutkimuksen avoimen vaiheen aloittaneesta 268 potilaasta 6 kuukauden avoimen vaiheen kävi läpi 158 potilasta (59 %). Heistä 136 (50,7 %) jatkoi satunnaistetusti hoitoa joko venlafaksiinilla tai lumeella 6 kuukautta. Vuoden kuluttua tutkimuksen alusta 59 potilasta (43,4 %) tutkimuksen kaksoissokkoutetun vaiheen aloittaneista 136 potilaasta jatkoi hoitoa vielä toiset 6 kuukautta. Käytetty venlafaksiiniannos oli 75–225 mg/vrk.

Relapsi määriteltiin siten, että potilaalla tuli olla 2 käynnillä (toteutettu 2 viikon välein) HAM-A-pisteet yli 16 ja kliinisen tilan tuli olla CGI-asteikolla mitattuna huonontunut tai runsaasti huonontunut. Ensimmäisten 6 kuukauden aikana relapsin sai 9,8 % venlafaksiiniryhmässä ja 53,7 % lumeryhmässä. 12 kohdalla vastaavat luvut olivat 6,7 % venlafaksiiniryhmässä ja 20 % lumeryhmässä. Ero oli ensimmäisen 6 kuukauden aikana tilastollisesti merkittävä (Kaplan–Meier p < 0,001; HR 9,73) ja jälkimmäisen vaiheen aikana melkein merkittävä (p < 0,07; HR 6,86). Myös oireet 6 kuukauden jälkeen olivat lievempiä venlafaksiiniryhmässä (HAM-A-pisteet 6,29 ± 0,60 vs. 11,35 ± 0,75; p < 0,001) kuten myös 12 kuukauden jälkeen (HAM-A-pisteet 5,80 ± 1,28 vs. 8,42 ± 1,05; p < 0,04).

Tutkijoiden mukaan yleistyneen ahdistuneisuushäiriön venlafaksiinihoitoa tulisi jatkaa ainakin 12 kuukautta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessaan Lenox-Smith ja työtoverit «Lenox-Smith AJ, Reynolds A. A double-blind, random...»8 tarkastelivat pitkävaikutteisen venlafaksiinin tehoa 24 viikkoa kestäneessä lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa. 122 potilasta sai lumetta ja 122 venlafaksiinia. Potilaiden keski-ikä oli venlafaksiiniryhmässä 48 ja lumeryhmässä 46 vuotta. Käytetty venlafaksiiniannos oli 75–150 mg/vrk.

Tutkimuksen lopussa 24,7 % venlafaksiiniryhmän ja 18,9 % lumeryhmän potilaista oli toipunut. Tutkimuksen lopussa lumeryhmän potilailla oli enemmän oireita (HAMA-piste-ero 2,1 pistettä; 95 % luottamusväli 0–4,2; p = 0,05). 107 venlafaksiini- ja 97 lumeryhmän potilaista kävi tutkimuksen loppuun.

Tutkijoiden mukaan venlafaksiini on mahdollinen hoitovaihtoehto yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Feltner ja työtoverit «Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R ym. Long-term e...»9 tarkastelivat tutkimuksessaan pregabliinin tehoa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön uusiutumisvaiheiden estossa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessaan, johon osallistui 624 potilasta, jotka olivat kärsineet yleistyneestä ahdistuneisuudesta vähintään 1 vuoden ajan. Tutkimukseen osallistuneet potilaat saivat 8 viikkoa pregabaliinia 450 mg/vrk, ja hoidosta hyötyneet potilaat satunnaistettiin joko jatkamaan pregabaliinia 450 mg/vrk (N = 168) tai siirtymään lumeelle (N = 170). Tutkimuksen kaksoissokkoutettu vaihe kesti 24 viikkoa.

Pregabaliiniryhmässä aika relapsiin oli merkittävästi lumeryhmän aikaa pidempi (p < 0,0001). Tutkimuksessa relapsi määriteltiin keskeytyksenä HAM-pisteiden noustua tasolle 20 tai yli tai vaihtoehtoisesti potilaan tilan heikkenemisen tai merkittävä heikkenemisen vuoksi. Lumeryhmästä relapsoi kaikkiaan 65 % ja pregabaliiniryhmässä 42 %. Lumeryhmän potilaista 25 % oli relapsoinut ensimmäisen 2 viikon aikana, pregabaliiniryhmän potilaista 25 % oli relapsoinut tutkimuspäivään 25 mennessä.

Tutkimuksen päättyessä pregabaliiniryhmän potilailla oli vähemmän ahdistuneisuusoireita (HAM-A-pisteet 7,2 ± 0,7 pregabaliiniryhmässä ja 11,8 ± 0,7 lumeryhmässä; p < 0,0001). Tutkimuksen mistä syystä tahansa keskeyttäneitä oli pregabaliiniryhmässä enemmän (21,4 % ja lumeryhmässä 15,3 %), samoin haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneitä oli pregabaliiniryhmässä enemmän (6,0 vs. 2,4 %).

Tutkijoiden mukaan pregabaliinihoito oli tehokas yleistyneen ahdistuneisuushäiriön pitkäaikaishoito.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

Yksittäiset suurehkot tutkimukset ovat todenneet masennuslääkkeiden, pregabaliinin ja ketiapiinin tehon yleistyneen ahdistuneisuushäiriön pitkäaikaishoidossa, mutta tutkimusten määrä on vielä akuuttivaiheen hoitotutkimuksia pienempi ja lisätutkimuksia tarvittaisiin.

Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön hoidon optimaalisesta kestosta tarvittaisiin myös tutkimuksia.

Lumekontrolloimattomien tutkimusten tuloksien arviointia vaikeuttaa yleistyneen ahdistuneisuushäiriön suuri lumevaste.

Pitkä sisäänajojakso ennen varsinaista kaksoissokkoutettua tutkimusvaihetta voi johtaa tutkimuspotilaiden valikoitumiseen ja lisätä katoa.

Pregabaliinia käytettäessä varovaisuutta on noudatettava sellaisten potilaiden kohdalla, joiden taustatiedoissa on päihdyttävien aineiden tahallista väärinkäyttöä. Näitä potilaita on seurattava pregabaliinin väärinkäytön, päihdekäytön tai riippuvuuden oireiden varalta, koska toleranssin kehittymistä, annoksen nostamista ja lääkehakuista käyttäytymistä on raportoitu.

Essitalopraamiannoksen ei tulisi iäkkäillä ylittää 10 mg/vrk.

Kirjallisuutta

  1. Perna G, Alciati A, Riva A ym. Long-Term Pharmacological Treatments of Anxiety Disorders: An Updated Systematic Review. Curr Psychiatry Rep 2016;18:23 «PMID: 26830881»PubMed
  2. Depping AM, Komossa K, Kissling W ym. Second-generation antipsychotics for anxiety disorders. Cochrane Database Syst Rev 2010;(12):CD008120 «PMID: 21154392»PubMed
  3. Donovan MR, Glue P, Kolluri S ym. Comparative efficacy of antidepressants in preventing relapse in anxiety disorders - a meta-analysis. J Affect Disord 2010;123:9-16 «PMID: 19616306»PubMed
  4. Bielski RJ, Bose A, Chang CC. A double-blind comparison of escitalopram and paroxetine in the long-term treatment of generalized anxiety disorder. Ann Clin Psychiatry 2005;17:65-9 «PMID: 16075658»PubMed
  5. Pollack MH, Meoni P, Otto MW ym. Predictors of outcome following venlafaxine extended-release treatment of DSM-IV generalized anxiety disorder: a pooled analysis of short- and long-term studies. J Clin Psychopharmacol 2003;23:250-9 «PMID: 12826987»PubMed
  6. Rickels K, Etemad B, Rynn MA ym. Remission of generalized anxiety disorder after 6 months of open-label treatment with venlafaxine XR. Psychother Psychosom 2013;82:363-71 «PMID: 24061331»PubMed
  7. Rickels K, Etemad B, Khalid-Khan S ym. Time to relapse after 6 and 12 months' treatment of generalized anxiety disorder with venlafaxine extended release. Arch Gen Psychiatry 2010;67:1274-81 «PMID: 21135327»PubMed
  8. Lenox-Smith AJ, Reynolds A. A double-blind, randomised, placebo controlled study of venlafaxine XL in patients with generalised anxiety disorder in primary care. Br J Gen Pract 2003;53:772-7 «PMID: 14601352»PubMed
  9. Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R ym. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008;23:18-28 «PMID: 18090504»PubMed