Takaisin

Kalsiumkanavan salpaajat tokolyyttisenä hoitona

Näytönastekatsaukset
Tiina-Liisa Erkinheimo
17.5.2018

Näytön aste: A

Kalsiumsalpaaja nifedipiini on tokolyyttinä tehokkaampi siirtämään ennenaikaista synnytystä 48 tunnilla kuin lume, oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaani, beetamimeetit tai magnesiumsulfaatti. Se saattaa vähentää vastasyntyneen sairastavuutta ja tehohoidon tarvetta verrattuna oksitosiinireseptoriantagonisti atosibaaniin ja beetamimeetteihin. Luotettavaa näyttöä pitkäaikaisvaikutuksista lapsen terveyteen ei kuitenkaan ole.

Flenadyn Cochrane-katsaus «Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DN ym. Calciu...»1 sisälsi yhteensä 38 tutkimusta, joissa oli yhteensä 3 550 naista raskausviikoilla H20–36.. Kohdunsuun avautuminen yli 4 cm:iin toimi poissulkukriteerinä samoin kuin korionamnioniitti, sikiöahdinko, vaikea pre-eklampsia tai eklampsia, istukan ennenaikainen irtoaminen tai jos todettiin vasta-aiheita CCB tai beetamimeettihoidolle. 20 tutkimuksessa poissulkukriteerinä oli lapsivedenmeno. 10 tutkimuksessa oli mukana kaksosraskauksia. 35 RCT-tutkimuksessa (n = 3 289) oli käytetty nifedipiiniä ja 3 tutkimuksessa (n = 261) nikardipiinia. Nifedipiiniä annosteltiin p.o. tai kielen alle, ja annokset vaihtelivat 30–160 mg/vrk, kunnes supistukset loppuivat. Korkein tunnissa annettava nifedipiiniannos oli 40 mg/tunti. 23 tutkimuksessa nifedipiiniä jatkettiin alkuannostelun jälkeen. 4 tutkimuksessa hoidon kokonaiskestoaa ei mainittu. Katsauksen yhdessä tutkimuksessa verrattiin korkea annoksista nifedipiinia (20 mg kielen alle toistettuna 30 minuutin kuluessa, jonka jälkeen pitkävaikutteista nifedipiiniä 120–160 mg päivittäin 48 tunnin ajan) matala-annoksiseen nifedipiiniin (10 mg toistettuna 15 minuutin välein neljästi, jonka jälkeen 60–80 mg pitkävaikutteista nifedipiinia 48 tunnin ajan ja sen jälkeen 60 mg päivittäin aina 36 raskausviikolle asti). 13 tutkimuksessa käytettiin ritodriinia toisena tokolyyttina. Ritodriini aloitettiin annoksella 50–200 µg/min ja annosta nostettiin aina 350 µg/min, kunnes supistukset loppuivat. Nikardipiinia käytettiin p.o. 40 mg annoksella, jonka jälkeen 20 mg 2 tunnin ajan tarvittaessa kolmasti toistettuna. Primaarina päätetapahtumana selvitettiin vakavia äidin haittavaikutuksia (kuolema, sydänpysähdys, hengityspysähdys, tehohoitoon joutuminen), synnytyksen käynnistymistä 48 tunnin kuluessa, vakavia sikiövaikutuksia (kuolema, intraventrikulaarista hemorragiaa (IVH), periventrikulaarista leukomalasiaa (PVL), perinataalimortaliteetti, ennenaikainen syntyminen alle H34m, neurologinen sairastuvuus). Sekundaarisina päätetapahtumina seurattiinsyntymäajankohtaa, 5 min Apgar-pisteitä, lapsen tai äidin tehohoidon tai lisähapen tarvetta, lapsen nekrotisoivaa enterokoliittia (NEC), sepsis, IVH, PVL, retinopatia ja kehitysviiveen kehittymistä ja äidin hypotension, takykardian, GI-oireiden tai vuotohäiriöiden esiintymistä sekä hoidon kustannuksia.

Kahdessa tutkimuksessa verrattiin kalsiumsalpaajaa (CCB) lumeeseen tai ilman hoitoa olemiseen. Nifedipiini sai aikaan vähenemistä synnytyksen käynnistymisessä 48 tunnin sisällä tokolyysin aloittamisesta verrattuna lumelääkkeeseen tai ilman hoitoa olemiseen (RR 0,30; 95 % luottamusväli 0,21–0,43, n = 173) mutta myös äidin haittavaikutusten (flush, huimaus, päänsärky) lisääntymistä (RR 49,89; 95 % luottamusväli 3,13–795,02; n = 89). Muita tuloksia ei raportoitu.

35 tutkimuksessa (n=3275) verrattiin CCB muihin tokolyytteihin.

Vertailemalla CCB:ää beetamimeetteihin (N=1793) CCB:sta aiheutui vähemmän haittavaikutuksia äidille (RR 0,36; 95 % luottamusväli 0,24–0,53, n = 1 305) ja vähemmän äidin haittavaikutuksia, jotka vaativat hoidon lopettamista (RR 0,22; 95 % luottamusväli 0,10–0,48, n = 1 217) kuin betamimeeteista.

Kalsiumkanavasalpaajat pidensivät tokolyysin aloittamisen ja syntymän välistä aikaa (MD 4,38 päivää; 95 % luottamusväli 0,25–8,52, n = 830) vähentämällä siten ennenaikaisia ja hyvin ennenaikaisia synnytyksiä (RR 0,89; 95 % luottamusväli 0,80–0,98 ja RR 0,78; 95 % luottamusväli 0,66–0,93), vastasyntyneen RDS-tautia (RR 0,64; 95 % luottamusväli 0,48–0,86), nekrotisoivaa enterokoliittia (NEC) (RR 0,21; 95 % luottamusväli 0,05–0,96), intraventrikulaarista verenvuotoa (IVH) (RR 0,53; 95 % luottamusväli 0,34–0,84), vastasyntyneen keltaisuutta (RR 0,72; 95 % luottamusväli 0,57–0,92) ja vastasyntyneen tehohoitoyksikköön joutumista (keskimääräinen RR 0,74; 95 % luottamusväli 0,63–0,87).

Kun CCB: t verrattiin oksitosiinireseptoriantagonistin atosibaniin, havaittiin raskausviikkojen pidentymistä (MD 1,20 viikkoa; 95 % luottamusväli 0,25–2,15 viikkoa, n = 225) ja ennenaikaisen synnytyksen vähenemistä (RR 0,64; 95 % luottamusväli 0,47–0,89). Verrattuna atosibaniin CCB vähensi riskiä vastasyntyneellä joutua tehohoidon yksikköön (RR 0,59; 95 % luottamusväli 0,41–0,85) ja lyhensi hoitoaikaa vastasyntyneiden tehohoidon yksikössä (MD -5,40 päivää; 95 % luottamusväli -10,84–0,04). Äidin haittavaikutukset (RR ja päänsärky) lisääntyivät CCB-ryhmässä (keskimääräinen RR 2,61; 95 % luottamusväli 1,43–4,74) verrattuna atosibaniin.

Verrattaessa CCB magnesiumsulfaattiin äidin haittavaikutukset vähentyivät (RR 0,52; 95 % luottamusväli 0,40–0,68, n = 943) samoin kuin vastasyntyneen tehohoitoyksikössä vietettyjen päivien määrä (MD -4,55; 95 % luottamusväli -8,17 – -0,92). Mitään eroja ei ollut vertailtaessa CCB indometasiiniin (n = 358).

Johtopäätökset: Kalsiumsalpaaja (nifedipiini) viivytti synnytyksen käynnistymistä 4,3 vuorokaudesta aina 1,2 viikkoon asti lumeeseen, hoidotta jättämiseen, beetamimeetteihin ja oksitosiinireseptorisalpaajaan verrattuna. CCB aiheutti vähemmän haittavaikutuksia kuin beetamimeetit mutta enemmän haittavaikutuksia äidille kuin oksitoiiniantagonisti, lume tai ei mitään hoitoa. Mitään eroa ei havaittu perinataalimortaliteetissa tutkittujen tokolyyttien (CCB, ORA, beetamimeetit, Mgsulfaatti, NSAID) suhteen, ja pitkäaikaisvaikutuksista ei minkään tokolyytin suhteen ollut riittävästi tietoa.

Koska minkäänlaisia kustannusvaikuttavuuslaskelmia ei ollut mukana, Cochrane-katsauksen tekijöiden yhteenvetona voitiin todeta CCB:n olevan kannattavin hoito verrattuna beetamimeetteihin ja oksitosiiniantagonistiin, sillä CCB:n todettiin lyhentävän vastasyntyneen NICU-tarvetta; lyhentyminen oli jopa 4 vuorokautta verrattuna magnesiumsulfaattiin ja oksitosiiniantagonistiin. Tutkimusten perusteella ei voida vetää johtopäätöstä tehokkaimmasta CCB-annostelusta, vaikka yhden tutkimuksen mukaan korkeampi annos oli parempi vastasyntyneen tiettyjen morbiditeettiin liittyvien määreiden mukaan. Luotettavuutta vähentää kuitenkin se, ettei tässä tutkimuksessa päätetapahtumien suhteen käytetty sokkouttamista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Lumekontrolloidut kokeet kooltaan pieniä. Positiivista oli, että lähes kaikki tutkimukset tehty nifedipiinillä varsin vakioiduilla annoksilla. Tietoa päätetapahtumista oli vaihtelevasti ja sitä voidaan pitää suurimpana haittana. Lisäksi kaikista puuttui tieto pitkäaikaisvaikutuksista ja kustannusvaikuttavuuslaskelmia ei oltu tehty.

Gaunekarin Cochrane-katsauksessa «Naik Gaunekar N, Raman P, Bain E ym. Maintenance t...»2 oli 6 RCT:tä, joissa oli yhteensä 794 potilasta, jotka olivat saaneet nifedipiiniä 20 mg x 3–4/vrk ennenaikaisten supistusten estämiseksi onnistuneesti yksisikiöisissä raskauksissa raskausviikolla 24–34. Kaikissa tutkimuksissa oli käytetty vain nifedipiiniä. 3/6 tutkimuksissa nifedipiiniä verrattiin lumeeseen ja lopuissa verrattavana ei ollut mitään hoitoa. Supistusten loputtua tokolyyttista hoitoa jatkettiin nifedipiinilla 60–80 mg/vrk aina H37 asti. 1 tutkimuksessa hoitoa jatkettiin edellä mainitulla annoksella 2 viikon ajan, ja hoito lopetettiin laskevin annoksin 60 mg:sta 20 mg:aan, mutta oireiden uusiessa aloitettiin tarvittaessa uudelleen. 3 tutkimuksessa uudelleen alkavia supistuksia hoidettiin i.v. magnesiumsulfaatilla tai terbutaliinilla. Supistusten loputtua edellä mainitulla hoidolla hoitoa jatkettiin tutkimusprotokollan mukaisesti nifedipiinilla. Ensisijaisina pääätetapahtumina seurattiin ennen aikaista synnytystä, synnytystä alle 48 tuntia hoidon aloittamisesta, kuolleena syntymistä, neonataalikuolleisuutta ja neurologista sairastamista (kuulo, näkö, CP, älyllinen kehitysviive). Toissijaisina päätetapahtumina seurattiin äidin haittavaikutuksia, vastasyntyneen painon, Apgar-pisteiden, sepsiksen esiintymisen, keltaisuuden, RDS, ventilaatiotarpeen, PVL-, IVH-, NEC- ja NICU-hoidon tarvetta ryhmien välillä.

Nifedipiiniylläpitohoitoa saaneilla raskaus pitkittyi keskimäärin 5,35 vuorokautta (95 % luottamusväli 0,49–10,21; n = 275). Ryhmien välillä ei ollut kuitenkaan merkittävää eroa alle 48 tuntia (RR 0,46; 95 % luottamusväli 0,07–3,00; n = 128), alle H34 (RR 1,07; 95 % luottamusväli 0,88– 1,30; n = 540), alle H28 (RR 3,21; 95 % luottamusväli 0,35–29,11; n = 60) tai 7 vuorokauden sisällä (RR 1,07; 95 % luottamusväli 0,40–2,87; n = 128) hoidosta syntyneiden tai syntymähetken raskausviikkojen (MD 0,32 viikkoa; 95 % luottamusväli -0,61–1,25; n = 681) suhteen. Nifedipiihoidetuilla ei ollut eroa minkään sikiön sairastuvuuden tai neonataalimortaliteetin suhteen (RR 0,75; 95 % luottamusväli 0,05–11,76; n = 133), kun nifedipiinin ylläpitohoitopotilaita verrattiin lumetta tai ei lainkaan hoitoa saaneisiin potilaisiin. Missään tutkimuksessa ei raportoitu vastasyntyneiden todellisen pitkäaikaisseurannan tuloksia.

Johtopäätökset: CCB-ylläpitohoito pystyi pidentämään raskauden kestoa 5 vuorokaudella verrattuna lumeeseen tai siihen, ettei potilas saanut mitään hoitoa. Raskauden pitkittyminen ei näkynyt kuitenkaan vastasyntyneiden voinnin parantumisena. Siten katsauksen yhteenvetona voidaan todeta, että kun ensivaiheen tokolyysillä supistukset on saatu loppumaan, ei CCB-ylläpitohoidolla pystytä saavuttamaan mitään parannusta äidin tai vastasyntyneen vointiin. Siten pitkitettyjä CCB-ylläpitohoitoja ei voida suositella.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Vastasyntyneiden todellista pitkäaikaisseurantaa ei ollut.

Kirjallisuutta

  1. Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DN ym. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD002255 «PMID: 24901312»PubMed
  2. Naik Gaunekar N, Raman P, Bain E ym. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2013;:CD004071 «PMID: 24173691»PubMed