Takaisin

Fosforyloidun insuliininkaltaisen kasvutekijän sitojaproteiini-1:n (phIGFBP-1), fetaalisen fibronektiinin (FFN) tai istukan alfa-mikroglobuliini-1:n (PAMG-1) merkitys ennenaikaisen synnytyksen ennustajana

Näytönastekatsaukset
Tiina-Liisa Erkinheimo
17.5.2018

Näytön aste: B

Kohdunsuun kypsymistä osoittavat biokemialliset pikatestit eivät pysty luotettavasti ennustamaan ennenaikaista synnytystä naisilla, joilla on ennenaikaisia supistuksia, kohdunsuun lyhenemistä tai paineen tunnetta.

Conde-Aguedelo ja Romeron «Conde-Agudelo A, Romero R. Cervical phosphorylated...»1 tekivät systemaattisen katsauksen kohdunkaulakanavan fosforyloituneen IGFBP-1-testin soveltuvuudesta ennustaa ennenaikaista synnytystä. Meta-analyysiin hyväksyttiin 43 kohortti- tai poikkileikkaustutkimusta vuosilta 2000–2015. Meta-analyysin tutkimuksissa oli mukana yhteensä 6 583 oireetonta potilasta ja 3 620 potilasta, joilla oli ennenaikaisia supistuksia. Mukaan oli otettu sekä yksi- että kaksisikiöisiä raskauksia, joilla lapsivesi oli tallella ja kohdunsuu ei ollut yli 3 cm auki. Oireettomilla potilailla IGFBP-1-sensitiivisyys oli 14–47 %, spesifisyys 76–93 %, LR+ 1,5–4,4 ja LR- 0,6–1,0. Oireisilla potilailla vastaavat luvut olivat 60–68 %, 77–81 %, 2,7–3,5 ja 0,4–0,5.

Sekä oireisilla että oireettomilla potilailla testi pystyi huonosti ennustamaan alle H34 tai alle H37 tapahtuvaa synnytystä tai oireisilla potilailla 7–14 vuorokauden sisällä käynnistyvää synnytystä. Oireisten potilaiden negatiivisella testituloksella oli kuitenkin kohtalainen ennustearvo ennenaikaisen synnytyksen käynnistymisen suhteen. Negatiivinen testitulos pystyi kohtalaisesti ennustamaan potilasryhmän, jonka synnytys ei käynnistynyt seuraavan 48 tunnin kuluessa testauksesta (LR- 0,28 sekä yksi- että kaksisikiöisissä raskauksissa ja 0,23 yksisikiöisissä raskauksissa). Muissa ryhmissä testin ennustearvo oli huono.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Sekoittava tekijä yksi- ja monisikiöiset. Vaikka koko meta-analyysissa potilasmäärä oli suuri, joissakin meta-analyysiryhmissä potilasmäärät jäivät vähäisiksi. Tämä saattaa harhauttaa tulosta.

Berghella ym. «Berghella V, Saccone G. Fetal fibronectin testing ...»2 julkaisi systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin fetaalisen fibronektiinin kyvystä ennustaa ennenaikaista synnytystä. 2/2016 mennessä julkaistuista 33 satunnaistetusta kontrolloidusta kokeesta suljettiin pois kaikki sellaiset tutkimukset, joissa hoitotoimenpiteet perustuivat myös kohdunkaulakanavan ultraäänitutkimustuloksiin eikä pelkkään FFN-tulokseen. Katsauksesta suljettiin pois myös tutkimukset, joissa tutkimuksiin osallistuvilla potilailla oli aikaisempia ennenaikaisia synnytyksiä tai jos mukana oli monisikiöraskauksia. Karsinnan jälkeen jäljelle jääneistä 6 RCT-tutkimuksesta tehtiin meta-analyysiin, jossa oli mukana yhteensä 546 potilasta. RCT-tutkimukset oli julkaistu vuosina 2002–2013. Tutkimusten potilailla oli ennenaikaisen uhkaavan synnytyksen oireina raskausviikoilla 23+0 – 34+6 supistuksia, alaselkäkipua, paineentunnetta tai verestävää vuotoa. Potilaat, joiden kohdunsuu oli yli 3 cm auki, kohdunsuun tukilanka laitettuna, todettu lapsivedenmeno, runsasta veristä vuotoa, sisätutkimus tai yhdyntä 24 tuntia edeltävästi tai monisikiöinen raskaus eivät olleet mukana tutkimuksessa. Puolet potilaista (n = 277) satunnaistettiin FFN-ryhmään, jossa sisätutkimuksen lisäksi määritettiin FFN ja puolet (n = 269) kontrolliryhmään, jossa hoitotoimenpiteet määräytyivät vain sisätutkimustuloksen ja kliinisten oireiden perusteella. Pääosin tutkimuksissa oli käytetty samaa FFN-testiä (Adeza Biomedical), jonka diagnostinen FFN-raja oli 50 ng/ml. Jos FFN-testi oli positiivinen, potilas jäi tarkempaan seurantaan. Hoitotoimenpiteisiin vaikutti myös sisätutkimuksella todettu kohdunsuun tilanne ja kliiniset oireet. Jos FFN-testi oli negatiivinen, hoitava lääkäri päätti kohdunsuun tilanteen ja kliinisten oireiden perusteella, jäikö potilas tarkempaan seurantaan sairaalaan ja mahdollisesti steroidi- tai tokolyysihoitoon vai päästettiinkö hänet kotiin.

FFN- ja kontrolliryhmän potilailla ei ollut eroa tokolyyttisen hoidon (25,3 vs. 28,2 %, RR 0,97; 95 % luottamusväli 0,75–1,25), steroidihoidon (29,2 vs. 29,2 %, RR 1,05; 95 % luottamusväli 0,79–1,39) tai vuodeosastohoidon pituuden suhteen (27,4 vs. 26,9 %, RR 1,07; 95 % luottamusväli 0,80–1,44). Ennenaikaista synnytystä < H37 (n = 222 vs. 212, RR 0,72; 95 % luottamusväli 0,52–1,01) tai synnytystä 7 vuorokauden sisällä (12,8 vs. 14,5 %, RR 0,76; 95 % luottamusväli 0,47–1,21) oli yhtä paljon sekä FFN- että kontrolliryhmässä. FFN- ja kontrolliryhmäläiset eivät eronneet keskenään synnytysajankohdan tai vastasyntyneen vointia kuvaavien parametrien esimerkiksi syntyneen RDS-taudin esiintymisen suhteen. Yksisikiöisen, oireisen potilaan FFN-testaustulos ei siten pystynyt ennakoimaan ennenaikaista synnytystä tai korreloinut syntyneen lapsen vointiin, vaan ainoastaan sen todettiin lisäävän lisäkustannuksia ilman saavutettavaa diagnostista hyötyä. Berghella oli aiemmissa tutkimuksissaan todennut, että FFN-tutkimuksella saattaisi olla vaikutusta hoitotoimenpiteisiin potilailla, joilla ultraäänellä mitatun kohdunsuun pituus on 20–29 mm «Heng YJ, Liong S, Permezel M ym. Human cervicovagi...»3.

Työryhmä ei tämän meta-analyysin tulosten perusteella voi suositella FFN-testin käyttämistä ilman kohdunsuun ultraäänidiagnostiikkaa, ennenaikaista synnytystä ehkäisevien toimenpiteiden kohdentamiseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Meta-analyysin tutkimuksissa ennenaikaisia supistuksia estäviä hoitotoimenpiteitä annettiin vain FFN-tuloksen tai kohdunsuun tutkimustuloksen perusteella ilman ultraäänitutkimustuloksia. Hoitotoimenpiteiden tarjoaminen pelkän biokemiallisen testituloksen perusteella tuntuu liian yksinkertaistetulta menetelmältä, vaan siihen tulee vaikuttaa kliinisten löydösten ja oireiden lisäksi myös kohdunsuun ultraäänilöydös. Lisäksi meta-analyysissa mukana olleiden tutkimusten potilaiden lukumäärä oli suhteellisen pieni (FFN-ryhmä n = 277 vs. kontrolliryhmä n 269).

Heng ym. «Heng YJ, Liong S, Permezel M ym. Human cervicovagi...»3 laajassa katsausartikkelissa oli kartoitettu julkaisuja koskien kohdunsuun ja emättimen eritteiden (CVF) biomarkkereiden (FFN, phIGFBP1, IL-6, IL-8, TNF, HcG, defensin, lactoferrin) korreloitumista synnytysajankohtaan. Oireettomilla potilailla FFN-testillä todettiin olevan matala sensitiivisyys (20–29 %) ja huono PPV (17–25 %) mutta korkea NPV (96–97 %) ennustamaan ennenaikaista synnytystä < H34. Oireisilla potilailla sensitiivisyys (75–76 %) ja spesifisyys (79–82 %) olivat korkeampia kuin oireettomilla potilailla. FFN-testin käyttöä ennenaikaista synnytystä ennustavana testinä heikentää siten testin huono sensitiivisyys, tiukat kriteerit potilasvalinnassa (ei sisä- tai ultraäänitutkimusta edeltävästi, ei yhdyntää edeltävästi, ei veristä tai lapsivesivuotoa) ja runsaat väärät positiiviset tulokset. FFN-testin paras ominaisuus on sen korkea NPV ennustamaan synnytystä 7–14 vuorokauden kuluessa testistä oireisilla potilailla ja liitettynä kohdunsuun ultraäänitutkimukseen.

Sekä FFn:lla että phIGFBP-1:lla on yhtä hyvä negatiivinen ennustearvo synnytyksen käynnistymiseen 7 seuraavan vuorokauden aikana oireisilla (phIGFBP1 92 % vs. FFN 97 %) mutta myös oireettomilla potilailla (phIGFBP1 70 % vs. FFN 79 %). FFN:n käytettävyyttä heikentää kuitenkin testin herkkyys verelle, lapsivedelle ja siemennesteelle, kun taas phIGFBP-1-testi ei ole herkkä siemennesteelle ja verelle. Kumpikaan testi ei ollut selvästi toista parempi ennustamaan ennenaikaista synnytystä. Niiden hyöty katsottiin olevan lähinnä testien negatiivinen ennustearvo oireisella potilaalla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksia PAMG-1-testin käyttämisestä arvioimaan ennenaikaisen synnytyksen uhkaa on tehty hyvin vähän. Laajin tutkimuksista on Lee ym. «Lee SM, Romero R, Park JW ym. The clinical signifi...»4 retrospektiivinen kohorttitutkimuks, jossa oli 90 potilasta. Potilailla ei ollut ennenaikaista lapsivedenmenoa osoitettavissa (nitrazine-testi, näkyvä lapsivesi vaginassa), mutta heillä oli ennenaikaisen synnytyksen oireina supistuksia ja kohdunsuun kypsymistä. Potilailta katsottiin PAMG-1-testi, ja 64 potilaalle tehtiin myös FFN-testi ennen lapsivesipunktiota. Lapsivesipunktiolla selvitettiin mahdolliset aerobi- ja anaerobi-infektiot ja mykoplasmainfektiot sekä MMP-8-pitoisuus.

Positiivinen PAMG-1-testi (N = 17/90) korreloitui kohdunsuun avautumiseen (p < 0,05), kohdunsisäisen infektion (p < 0,01), synnytyksen käynnistymiseen alle 7 (p < 0,01), 14 (p < 0,001) ja 28 (p < 0,005) vuorokautta testauksen jälkeen, alle H35 tapahtuneeseen ennenaikaisen synnytyksen riskiin (p < 0,05) ja suurentuneeseen neonataalimorbiditeettiin verrattuna potilaisiin, jolla PAMG-1 oli negatiivinen. Tämä korrelaatio oli erityisen vahva potilailla, joilla oli lapsivesi tallella ja negatiivinen FFN-testi. Tuolloin todennäköisyys synnyttää alle 7 vuorokauden kuluessa testauksesta oli selvästi suurempi niillä, joilla positiiviseen PAMG-1-tulokseen liittyi negatiivinen FFN-testitulos (SN 80,0 %, SP 96,7 %, LR+ 365,1, LR- 0,003) vs. kuin positiivisen FFN-testituloksen (SN 30,0 %, SP 77,8 %, LR+ 1,41, LR- 0,71) omaavilla potilailla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Transvaginaalinen ultraäänitutkimus yhdistettynä phIGFBP-1- tai FFN-testiin näyttäisi ennustavan ennenaikaista synnytystä paremmin kuin mikään pelkkä biokemiallinen testi yksinään. Testeillä on lähinnä negatiivinen ennustearvo oireisilla potilailla. PAMG-1-testin merkitys raskausennusteeseen saattaa olla merkityksellinen myös potilailla, joilla lapsivesi on tallella. PAMG-1-testin merkityksestä kaivataan kuitenkin lisää tutkimuksia.

Kirjallisuutta

  1. Conde-Agudelo A, Romero R. Cervical phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 test for the prediction of preterm birth: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2016;214:57-73 «PMID: 26149828»PubMed
  2. Berghella V, Saccone G. Fetal fibronectin testing for prevention of preterm birth in singleton pregnancies with threatened preterm labor: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol 2016;215:431-8 «PMID: 27133012»PubMed
  3. Heng YJ, Liong S, Permezel M ym. Human cervicovaginal fluid biomarkers to predict term and preterm labor. Front Physiol 2015;6:151 «PMID: 26029118»PubMed
  4. Lee SM, Romero R, Park JW ym. The clinical significance of a positive Amnisure test in women with preterm labor and intact membranes. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:1690-8 «PMID: 22280400»PubMed