KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Pregabaliini ja uni

Näytönastekatsaukset
3.12.2015
Erkki Mäkinen

Näytön aste = A

Pregabaliini syventää ja yhtenäistää unta sekä vähentää kivun häiritsevyyttä kroonista neuropaattista kipua sairastavilla.

Systemaattisessa katsauksessaan «Roth T, van Seventer R, Murphy TK. The effect of pregabalin on pain-related sleep interference in diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia: a review of nine clinical trials. Curr Med R»1Roth työtovereineen haki satunnaistettuja, lumekontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia, jotka arvioivat pregabaliinia diabeettisen neuropaattisen kivun tai postherpeettisen kivun hoidossa. MEDLINE- ja ISI Web of knowledge -hakujen kriteerit täyttäviä tutkimuksia löytyi yhdeksän. Niiden kesto vaihteli 5–13 viikon välillä. Koehenkilöitä oli yhteensä 2 399. Koehenkilöiden keski-iät olivat 70–73 vuotta postherpeettistä kipua koskevissa ja 56–62 vuotta diabeettista neuropatiaa koskevissa tutkimuksissa. 11-portaisella VAS-asteikolla kroonisen kivun aste oli lähtötilanteessa 6,1–7,1. Pregabalinannos vaihteli 75–600 mg/vrk kahdesti tai kolmasti vuorokaudessa annosteltuna. Asetyylisalisyylihapon, parasetamolin ja SSRI-lääkkeiden käyttö tutkimuksen aikana oli sallittu; kahdessa tutkimuksessa bentsodiasepiinien käyttö oli sallittu lisälääkkeenä. Kaikkien tutkimusten ensisijainen tulosmuuttuja oli kipu, ja unen häiriintyminen oli toissijainen tulosmuuttuja. Kaikissa tutkimuksissa unen häiriintymistä mitattiin 11-portaisella VAS-asteikolla ja kahdessa tutkimuksessa myös MOS-uniasteikolla (Medical Outcomes Study).

Tutkimuksissa havaittiin, että vasta 300–600 mg:n päiväannokset vähensivät tilastollisesti merkitsevästi diabeettista neuropatiaa sairastavien kipua. Postherpeettisestä kivusta kärsivien kipua lievensivät merkitsevästi jo 150–300 mg:n päiväannokset. Diabeettisessa neuropatiassa 300–600 mg:n päiväannokset vähensivät lumeeseen verrattuna merkitsevästi unen häiriintymistä ensimmäisestä käyttöviikosta alkaen, kun taas 75–150 mg:n annokset eivät teholtaan poikenneet lumeesta. Postherpeettisessa neuropatiassa niin 150 mg:n, 300 mg:n kuin 600 mg:nkin vuorokausiannokset vähensivät unen häiriintymistä lumeeseen verrattuna paitsi tilastollisesti merkitsevästi, myös kliinisesti merkittävästi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Muun kipulääkityksen (asetyylisalisyylihappo, parasetamoli) käyttö ja kahdessa yhdeksästä tutkimuksesta myös bentsodiatsepiinien käyttö oli tutkimuksen aikana sallittu.

Brittiläisessä tutkimuskeskuksessa tehdyssä kontrolloidussa, satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa «Boyle J, Eriksson ME, Gribble L ym. Randomized, placebo-controlled comparison of amitriptyline, duloxetine, and pregabalin in patients with chronic diabetic peripheral neuropathic pain: impact on pain»2 verrattiin amitriptyliinin (25 mg x 2/25 + 50 mg), duloksetiinin (60 mg aamuisin/60 mg x 2) ja pregabaliinin (150 mg x 2/300 mg x 2) tehoa diabeettisesta neuropaattisesta kivusta kärsivillä potilailla. Kahdeksan vuorokauden yhteisen lumejakson jälkeen osallistujat (N= 86 aikuista, joista n = 65 (78 %) pysyi tutkimuksessa loppuun saakka) satunnaistettiin amitriptyliini-, duloksetiini- tai gabapentiiniryhmiin. Lumevertailuun käytettiin lumejakson tuloksia. Lääkeryhmiin arvotut käyttivät ensin 2 viikkoa matalampaa, sitten 2 viikkoa korkeampaa lääkeannosta. Cross-over-tutkimusasetelmaa ei toteutettu, eikä ensimmäisen kahdeksan vuorokauden jälkeen ollut myöskään lumeryhmää.

Ensisijainen tulosmuuttuja oli subjektiivisesti koettu kipu, jota arvioitiin Brief Pain Inventory (BPI) ja Visual Analogue Scale (VAS) -mittareilla. Sekundaarisia tulosmuuttujia olivat elämänlaatu, psykomotorinen ja kognitiivinen suoriutuminen, visuaalisen analogian asteikoilla mitatut subjektiivinen unen laatu, mieliala ja päiväaikainen väsymys sekä polysomnografialla analysoitu unen laatu. Polysomnografia toteutettiin tutkimuspäivinä 7 (lumejakson päättyeessä), 21 (ensimmäisen lääkejakson päättyessä) ja 35 (toisen lääkejakson päättyessä). Kaikkia kolmea polysomnografiaa edelsi totuttautumisyö.

Kaikki testatut lääkkeet kaikilla annosteluilla vähensivät lumeeseen verrattuna hiukan tai jonkin verran potilaiden subjektiivisesti kokemaa kipua (BPI ja VAS); niiden analgeettisten tehojen välillä ei todettu tilastollisesti merkittäviä eroja. Lähtövaiheen lumejaksoon verrattuna pregabaliini 600 mg/vrk lisäsi kokonaisunen määrää, lisäsi unen tehokkuutta ja vähensi nukahtamisen jälkeistä havahtumista (p kussakin < 0,01). Se lisäsi nonREM-unen määrää (p < 0,0001), mutta lyhensi REM-unen määrää (p < 0,01). Se myös kaksinkertaisti unenaikaiset happidesaturaatiotapahtumat (p < 0,001). Pregabaliinilla 300 mg/vrk ei ollut vaikutusta kokonaisunen määrään eikä havahtumisiin; sekin lisäsi nonREM-unen (p < 0,01) ja vähensi REM-unen (p < 0,05) määrää, mutta vähemmän kuin korkeampi annos. Subjektiiviin uniarvioihin (kivun häiritsevyys) kummallakaan annoksella ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta. Pregabaliinin (annos 300 mg/vrk) vaikutusta uniapneaan ei raportoitu. Molemmat annokset heikensivät kognitiivista suoriutumista päiväaikaisessa tracking-testissä (CTT MD).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksen terapiavaiheissa ei ollut lumeryhmää. Kyseessä oli lääketehtaan rahoittama tutkimus.

Razazian työtovereineen tutki vuonna 2014 etenevässä, vertailevassa (ei lumeryhmää), satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa «Razazian N, Baziyar M, Moradian N ym. Evaluation of the efficacy and safety of pregabalin, venlafaxine, and carbamazepine in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. A randomized, double-»3 pregabaliinin, venlafaksiinin ja karbamatsepiinin tehoa diabeteksen perifeerisen neuropatian oireiden hoidossa. Päätulosmuuttuja oli kipu Visual Analogue Scale -mittarilla (VAS; vaihteluväli 0–100 mm) mitattuna. Sekundaariset muuttujat olivat unen laatu, mieliala ja oireiden työtä haittaavuus sekä vähintään 50 % kivun vähenemä.

257 diabeettista neuropatiaa sairastavaa aikuispotilasta, joiden neuropaattinen kipu lähtötilanteessa oli VAS-asteikolla vähintään 40, satunnaistettiin kolmeen lääkeinterventioryhmään. Näistä 33 potilasta jättäytyi myöhemmin pois tutkimuksesta lääkehaittavaikutusten vuoksi: 17/86 venlafaksiini-, 9/86 pregabaliini- ja 7/85 karbamatsepiiniryhmästä. Ryhmät eivät merkittävästi eronneet toisistaan demografisten piirteiden, diabeteksen hoitotasapainon tai keston, kivun keston tai muidenkaan lopputulosmuuttujien suhteen lukuun ottamatta kivun voimakkuutta. Lähtötilanteen keskimääräinen VAS-lukema oli pregabaliiniryhmässä tilastollisesti merkitsevästi korkeampi (82,3) kuin venlafaksiini- ja karbamatsepiiniryhmissä (kummassakin 74,5). Tutkimus kesti 7 viikkoa. Karbamatsepiini annosteltiin 100 mg x 2 ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen 200 mg x 2, pregabaliini 75 mg x 1 ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen 75 mg x 2 ja venlafaksiini 75 mg x 1 ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen 150 mg x 1. Lähtö- ja lopputilanteiden keskiarvot VAS-lukemille olivat karbamatsepiini-, pregabaliini- ja venlafaksiiniryhmissä 74,5/39,6, 82,3/33,4 ja 74,5/46,6 millimetriä. Sekundaarisia muuttujia mitattiin Brief Pain Inventory asteikolla (Likert-tyyppinen asteikko 0–10, jossa 0 = ei haittaa ja 10 = estää täysin). Lähtö- ja lopputilanteiden keskiarvot tällä asteikolla olivat seuraavat: kivun aiheuttama unen häiriintyvyys oli 4,45/2,40, 4,80/1,77 ja 4,48/2,66, kivun mielialaan vaikuttavuus 2,60/2,40, 2,68/1,41 ja 2,53/1,63 sekä kivun työtä häiritsevyys 3,52/2,12, 3,81/1,55 ja 3,52/2,38. Kaikki muutokset olivat tilastollisesti merkitseviä (p < 0,001).

Tutkijat toteavat, että kaikki käytetyt lääkkeet lievensivät kipua ja sen aiheuttamia uni- ja mielialahäiriöitä sekä kivun työtä haittaavaa häiritsevyyttä merkittävällä tavalla. Pregabaliini osoittautui keskimäärin tehokkaimmaksi, kun taas venlafaksiini vähensi kivun aiheuttamaa mielialahäiriötä karbamatsepiinia paremmin; muutoin karbamatsepiini- ja venlafaksiiniryhmien välillä ei todettu merkittävää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Unettomuus 1

Kommentti: Tutkimuksessa ei ollut lumeryhmää. Suomalaisten ja iranilaisten väliset geneettiset erot ja kulttuurierot saattavat heikentää sovellettavuutta.

Kirjallisuutta

  1. Roth T, van Seventer R, Murphy TK. The effect of pregabalin on pain-related sleep interference in diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia: a review of nine clinical trials. Curr Med Res Opin 2010;26:2411-9 «PMID: 20812792»PubMed
  2. Boyle J, Eriksson ME, Gribble L ym. Randomized, placebo-controlled comparison of amitriptyline, duloxetine, and pregabalin in patients with chronic diabetic peripheral neuropathic pain: impact on pain, polysomnographic sleep, daytime functioning, and quality of life. Diabetes Care 2012;35:2451-8 «PMID: 22991449»PubMed
  3. Razazian N, Baziyar M, Moradian N ym. Evaluation of the efficacy and safety of pregabalin, venlafaxine, and carbamazepine in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. A randomized, double-blind trial. Neurosciences (Riyadh) 2014;19:192-8 «PMID: 24983280»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Unettomuus
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko