KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Botuliinitoksiini kroonisen migreenin estohoidossa.

Näytönastekatsaukset
8.5.2015
Mikko Kallela

Näytön aste = A

Kroonista migreeniä sairastavilla botuliinitoksiinihoito vähentää potilaan päänsärkypäiviä.

Lumekontrolloidussa PREEMPT I (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) tutkimuksessa «Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010;3»1 selvitettiin botuliinitoksiinin tehoa kroonista migreeniä sairastavilla avohoitopotilailla. Tutkimusasetelma oli kliininen rinnakkaisten vertailuryhmien (parallel-group) kaksoissokkotutkimus. Migreeni määriteltiin International Headache Societyn kriteerien (ICHD-II) mukaisesti. Potilaat olivat 18–65-vuotiaita, ja heillä oli ainakin 15 päänsärkypäivää 4 viikon aikana ja ainakin 4 erillistä päänsärkykohtausta samana ajanjaksona. Päänsärkypäivän määritelmä oli päivä, jonka aikana oli ainakin 4 tuntia yhtäjaksoista päänsärkyä.

Botuliinitoksiinia (341 potilasta, 31 ennalta määrättyä ja 8 valinnanvaraista pistoskohtaa pään ja niskan alueelle, botuliinitoksiiniannos 155–195 yksikköä, 5 yksikköä pistoskohtaa kohti) verrattiin lumelääkepistoksiin (338 potilasta). Tutkimus alkoi 4 viikon seurantajaksolla (kaikki 679 potilasta), jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan hoitopistokset (botuliinitoksiini tai lume) ajanhetkinä 0 ja 12 viikkoa satunnaistamisesta laskettuna. Tutkimus toteutettiin 56 pohjoisamerikkalaisessa keskuksessa.

Sokkoutetun vaiheen jälkeen tutkimus jatkui avoimena, jolloin kaikki potilaat saivat botuliinitoksiinia ajanhetkinä 24, 36 ja 48 viikkoa. Avoimen vaiheen tulokset on esitetty myöhemmin tässä katsauksessa.

Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkykohtausten lukumäärä 24 viikon tutkimusjakson viimeisen 4 viikon aikana. Päänsärky- ja migreenipäivien (oireita kyseisen päivän aikana yhtäjaksoisesti ainakin 4 tuntia) lukumäärä samana ajanjaksona kuului toissijaisiin päätemuuttujiin.

Keskeiset tulokset: päänsärkykohtauksia oli 5,2 botuliinitoksiiniryhmässä ja 5,3 lumeryhmässä (p = 0,334). Vastaavat luvut päänsärkypäivien suhteen olivat 7,8 (botuliini) ja 6,4 (lume, p < 0,006) ja migreenipäivien suhteen 7,6 (botuliini) ja 6,1 (lume, p = 0,002).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimus oli negatiivinen ensisijaisen päätemuuttujan (migreenikohtaukset) suhteen. Päänsärky- ja migreenipäivät (keskeisimmät toissijaiset päätemuuttujat) vähenivät tilastollisesti merkittävästi.

Lumekontrolloidussa PREEMPT II (Phase 3 REsearch Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy) tutkimuksessa «Diener HC, Dodick DW, Aurora SK ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;3»2 selvitettiin botuliinitoksiinin tehoa kroonista migreeniä sairastavilla avohoitopotilailla. Tutkimusasetelma oli kliininen rinnakkaisten vertailuryhmien (parallel-group) kaksoissokkotutkimus ja identtinen PREEMP I -tutkimuksen kanssa. Migreeni määriteltiin International Headache Societyn kriteerien (ICHD-II) mukaisesti, potilaat olivat 18–65–vuotiaita, heillä oli ainakin 15 päänsärkypäivää 4 viikon aikana ja ainakin 4 erillistä päänsärkykohtausta samana ajanjaksona.

Botuliinitoksiinia (347 potilasta, 31 ennalta määrättyä ja 8 valinnanvaraista pistoskohtaa pään ja niskan alueelle, botuliinitoksiiniannos 155–195 yksikköä, 5 yksikköä pistoskohtaa kohti) verrattiin lumelääkepistoksiin (358 potilasta). Tutkimus alkoi 4 viikon seurantajaksolla (kaikki 705 potilasta), jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin saamaan hoitopistokset (botuliinitoksiini tai lume) ajanhetkinä 0 ja 12 viikkoa satunnaistamisesta laskettuna. Tutkimus toteutettiin 50 pohjoisamerikkalaisessa ja 16 eurooppalaisessa keskuksessa.

Sokkoutetun vaiheen jälkeen tutkimus jatkui avoimena, jolloin kaikki potilaat saivat botuliinitoksiinia ajanhetkinä 24, 36 ja 48 viikkoa. Avoimen vaiheen tulokset esitetään myöhemmin tässä katsauksessa.

Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkypäivien keskimääräinen muutos tutkimusjakson viimeisen 4 viikon aikana verrattuna alkuvaiheen lääkkeettömään seurantajakson. Migreenipäivien ja päänsärkykohtausten keskimääräinen muutos samana ajanjaksona kuului toissijaisiin päätemuuttujiin.

Keskeiset tulokset: päänsärkypäivät vähenivät botuliinitoksiiniryhmässä 9,0 päivällä ja lumeryhmässä 6,7 päivällä (p < 0,001). Vastaavat luvut migreenipäivien suhteen olivat 8,7 (botuliini) ja 6,3 (lume, p < 0,001) ja päänsärkyepisodien suhteen 5,3 (botuliini) ja 4,6 (lume, p = 0,003).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimus oli ensisijaisen päätemuuttujansa suhteen positiivinen. Päänsärkypäivät vähenivät 2 pistoskerran jälkeen botuliiniryhmässä keskimäärin 2,3 päivää enemmän 4 viikon aikana kuin lumeryhmässä.

PREEMPT I ja II tutkimusten yhdistetyt tulokset on julkaistu erillisessä artikkelissa «Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. »3. Kaiken kaikkiaan botuliinitoksiinia sai 688 ja lumetta 696 potilasta. Tutkimusten sisäänotto- ja poissulkukriteerit ja tutkimusten käytännön toteutus olivat identtiset.

Keskeiset yhdistetyn analyysin tulokset: päänsärkypäivien keskiarvo väheni botuliinitoksiiniryhmässä 8,4 päivällä ja lumeryhmässä 6,6 päivällä (p < 0,001). Vastaavat luvut migreenipäivien suhteen olivat 8,2 (botuliini) ja 6,2 (lume, p < 0,001) ja päänsärkyepisodien suhteen 5,2 (botuliini) ja 4,9 (lume, p = 0,009).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: PREEMT I -tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkykohtausten lukumäärä, PREEMT II -tutkimuksen ja yhdistetyn analyysin päänsärkypäivien vähenemä. Päätemuuttuja siis muuttui PREEMT I -tutkimuksen jälkeen, ennen kuin PREEMT II tutkimuksen tulokset olivat tiedossa. PREEMPT I ja II -tutkimuksia on kritisoitu siitä, että osa potilaista saattoi huomata kuuluvansa botuliinitoksiiniryhmään, koska aktiivilääke vähentää otsan ryppyjä.

PREEMPT I ja II -tutkimusten avoimen vaiheen (kaikki 1 236 potilasta saivat botuliinitoksiinia) tulokset on julkaistu erillisessä artikkelissa «Aurora SK, Winner P, Freeman MC ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical program. Headache 2011;51:1358-73 »4. Tässä lumekontrolloidun ja sokkoutetun tutkimuksen jatko-osassa kaikki potilaat saivat avoimesti botuliinitoksiinia 24 viikon, 36 viikon ja 48 viikon kohdalla satunnaistamisen jälkeen.

Tämän avoimen vaiheen ensisijainen päätemuuttuja oli päänsärkypäivien keskimääräinen muutos viikkojen 49–52 aikana verrattuna alkuvaiheen lääkkeettömään seurantajakson (viikot -4–0).

Vertailtavat ryhmät olivat täten alusta lähtien botuliinitoksiinia saanut ryhmä (pistokset ajanhetkinä 0, 12 viikkoa, 24 viikkoa, 36 viikkoa ja 48 viikkoa ja ryhmä, joka sai alkuun lumetta ja avoimessa vaiheessa toksiinia (lume ajanhetkinä 0 ja 12 viikkoa, botuliinitoksiini 24, 36 ja 48 viikkoa).

Keskeiset avoimen vaiheen tulokset: päänsärkypäivien keskimääräinen vähenemä oli 11,7 päivää botuliinitoksiiniryhmässä ja 10,8 päivää lume-botuliiniryhmässä (p < 0,019). Vastaavat luvut migreenipäivien suhteen olivat 11,2 (botuliini) ja 10,3 (lume-botuliini, p < 0,019), päänsärkyepisodien suhteen 7,4 (botuliini) ja 7,5 (lume-botuliini, p = 0,075) ja migreeniepisodien suhteen 6,8 (botuliini), 7,0 (lume-botuliini, p = 0,117).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Potilailla oli päänsärkypäiviä ennen lääkeinterventiota 4 viikon aikana botuliiniryhmässä 19,9 päivää ja lumeryhmässä 19,8 päivää. 56 viikon kohdalla päänsärkypäiviä oli botuliiniryhmässä 8,2 (19,9–11,7 = 8,2) ja lume-botuliiniryhmässä 9,1 päivää (19,9–10,8 = 9,1). Tulokset ovat kliinisesti merkittäviä kroonista migreeniä sairastavilla potilailla.

Lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa «Cady RK, Schreiber CP, Porter JA ym. A multi-center double-blind pilot comparison of onabotulinumtoxinA and topiramate for the prophylactic treatment of chronic migraine. Headache 2011;51:21-32 »5 verrattiin botuliinitoksiinia topiramaattiin kroonista migreeniä sairastavilla avohoitopotilailla. Migreeni määriteltiin International Headache Societyn kriteerien (ICHD-II) mukaisesti. Potilaat olivat 18–65-vuotiaita.

Tutkimusryhmät olivat topiramaatti (30 potilasta, annos 100–200 mg, keskimäärin 136 mg viikon 12 kohdalla, ryhmä sai myös lumepistokset 0 ja 12 viikon kohdalla) ja botuliinitoksiini (29 potilasta, botuliiniannos 100–200 yksikköä, keskimääräinen annos 109 yksikköä, ryhmä sai myös lumetabletteja). Tutkimus alkoi 4 viikon seurantajaksolla (kaikki 59 potilasta), jonka jälkeen potilaat satunnaistettiin edellä mainittuihin ryhmiin (topiramaatti + lumepistokset tai botuliinitoksiini + lumetabletit).

Jos potilaiden päänsärkyfrekvenssi ei vähentynyt 50 %:lla, heille tarjottiin mahdollisuutta jatkaa avoimessa jatkotutkimuksessa botuliinitoksiinia 12 viikon ajan (2 pistoskertaa).

Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli hoitavan lääkärin määrittämä arvio (+4 = oireiden häviäminen tutkimusjakson viimeisen 4 viikon aikana (100 % parempi), +3 = 75 % parempi, +2 = 50 % parempi, +1 = 25 % parempi, 0 = ei muutosta -1 = 25 % huonompi, -2 = 50 % huonompi, -3 = 75 % huonompi, -4 hyvin merkittävä (100 %) tilanteen huononeminen). Päänsärky- ja migreenipäivien lukumäärä kuukaudessa kuului toissijaisiin päätemuuttujiin.

Keskeiset tulokset: Hoitavan lääkärin määrittämä arvion mukaan (ks. yllä) tilanne oli topiramaattiryhmässä parempi 70,8 %:lla ja toksiiniryhmässä 79,8 %:lla potilaista, ero ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Päänsärkypäivien vähenemä viikon 12 kohdalla oli topiramaattiryhmässä 8,1 ja toksiiniryhmässä 8,0 päivää. Muutos päänsärkypäivissä on merkittävä potilaskohtaisessa vertailussa ryhmien sisällä (p ≤ 0,05) mutta ei ryhmien välillä (topiramaatti vs botuliinitoksiini).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Topiramaattiryhmässä päänsärkypäivät kuukauden aikana vähenivät 12,4 päivään (20,5–8,1 = 12,4) ja toksiiniryhmässä 13,8 päivään (21,8–8,0 = 13,8). Tutkittavassa potilasryhmässä tulokset olivat kliinisesti merkittäviä ja botuliinitoksiinin suhteen samansuuntaisia kuin PREEMPT I ja II tutkimuksissa.

Osana kroonisen migreenin katsausartikkelia «Katsarava Z, Manack A, Yoon MS ym. Chronic migraine: classification and comparisons. Cephalalgia 2011;31:520-9 »6 Diener ja kollegat vertasivat soveltuvin osin laajinta lumekontrolloitua kroonisen migreenin topiramaattitutkimusta (topiramaatti tai lume, 153 potilasta) botuliinitoksiinituloksiin PREEMPT I ja II tutkimuksissa (botuliinitoksiini 688, lume 696 potilasta). Päänsärkypäivät vähenivät 4 viikon ajanjaksona lumeeseen verrattuna (lääke–lume) botuliinitoksiinilla 2,4 päivää (p < 0,001) ja topiramaatilla 1,8 päivää (p = 0,010). Migreenityyppisten (migreeni tai mahdollinen migreeni) päivien merkittävän vähenemän suhteen laskettu NNT-luku (number needed to treat) oli 12,5 topiramaatille ja 8,0 botuliinitoksiinille. PREEMPT-tutkimuksissa haittavaikutuksia sai 29,4 % potilaista botuliinitoksiini- ja 2,7 % lumeryhmässä, vastaavat luvut topiramaatille olivat 65,0 % ja 42,9 %. Lääkityksen lopetti haittavaikutuksen takia PREEMPT-tutkimuksissa 3,8 % (lume 1,2 %) ja topiramaattitutkimuksessa 10,9 % potilaista (lume 6,1 %).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Katsausartikkelin mukaan botuliinitoksiini ja topiramaatti olivat teholtaan vertailukelpoisia kroonisen migreenin hoidossa mutta topiramaatilla oli enemmän haittavaikutuksia. Katsauksessa verrattiin erillisiä tutkimuksia toisiinsa, koska suoraa samassa tutkimuksessa tapahtuvaa vertailua ei ollut esittää. Tämä estää varmojen johtopäätösten tekemisen, kuten kirjoittajatkin toteavat.

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Migreeni 1

Kirjallisuutta

  1. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010;30:793-803 «PMID: 20647170»PubMed
  2. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010;30:804-14 «PMID: 20647171»PubMed
  3. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010;50:921-36 «PMID: 20487038»PubMed
  4. Aurora SK, Winner P, Freeman MC ym. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical program. Headache 2011;51:1358-73 «PMID: 21883197»PubMed
  5. Cady RK, Schreiber CP, Porter JA ym. A multi-center double-blind pilot comparison of onabotulinumtoxinA and topiramate for the prophylactic treatment of chronic migraine. Headache 2011;51:21-32 «PMID: 21070228»PubMed
  6. Katsarava Z, Manack A, Yoon MS ym. Chronic migraine: classification and comparisons. Cephalalgia 2011;31:520-9 «PMID: 21220376»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Migreeni
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko