KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Uuden polven oraaliset antikoagulantit epästabiilin angina pectoriksen ja ST-nousuttoman sydäninfarktin hoidossa

Näytönastekatsaukset
28.4.2014
Matti Niemelä

Näytön aste: A

Uuden polven oraalista antikoagulanttia ei tule rutiiniluonteisesti aloittaa muun antitromboottisen lääkityksen ohelle, koska se lisää merkittävästi vuotovaaraa.

Ksimelagatraani on ensimmäinen oraalinen antikoagulantti ja trombiinin estäjä, jolla osoitettiin olevan tehoa sepelvaltimotautikohtauksen hoidossa «Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD ym. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789-97 »1. Lääke jouduttiin kuitenkin poistamaan markkinoilta sen maksatoksisuuden takia. Sittemmin on kehitetty uuden polven oraalisia antikoagulantteja, joista on julkaistu faasi II ja faasi III vaiheen tutkimuksia akuutin ilman ST-nousua olevan sydäninfarktin ja epästabiilin angina pectoriksen hoidosta. Näistä lääkkeistä apiksabaani, rivaroksabaani ja dareksabaani ovat suoria peroraalisia ja otamiksabaani intravenöösisti annosteltava hyytymistekijä Xa:n estäjä. Dabigatraani on suora trombiinin estäjä ja vorapaksaari sekä atopaksaari ovat trombiiniereseptori-1:n estäjiä (PAR1).

Monikansallinen ESTEEM «Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD ym. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789-97 »1 on faasi II annosvastetutkimus, missä ksimelagatraania verrattiin lumelääkkeeseen sepelvaltimotautikohtauspotilailla. Näistä puolella oli ollut kaksi viikkoa ennen tutkimukseen sisäänottoa akuutti ST-nousuinfarkti ja puolella sydäninfarkti ilman ST-nousua. Tutkimus oli kaksoissokkoutettu. Ksimelagatraaniryhmään satunnaistettiin 1 245 potilasta ja lumelääkitykseen 638 potilasta. Tutkimuslääkityksen lisäksi kaikki potilaat saivat 160 mg aspiriinia/vrk. Seuranta-aika oli puoli vuotta.

Sisäänoton kriteereinä olivat iskeeminen rintakipuoire enintään kaksi viikkoa aiemmin ja EKG:ssa iskemiaan sopivat löydökset. Lisäksi potilailla tuli olla vähintään yksi seuraavista lisäkriteereistä: ikä yli 65 vuotta, diabetes, aiempi sydäninfarktihistoria, tiedossa oleva monisuonitauti, aiempi halvaus, ASO-tauti, oireinen sydämen vajaatoiminta tai ejektiofraktio alle 40 %, verenpainetauti. Poissulkukriteerinä olivat sepelvaltimon pallolaajennus alle 4 kuukautta aiemmin, suunniteltu pallolaajennus 3 kuukauden kuluessa sisäänotosta, aihe antikoagulaatiolle, vuototaipumus, äskettäinen halvaus, munuaisten vajaatoiminta ja koholla olevat maksa-arvot.

Verrattuna lumelääkeryhmään ensisijainen päätetapahtuma (kuolema, ei-fataali sydäninfarkti, uusiutuva iskemia) oli harvinaisempi ksimelagatraanilla hoidetuilla (16,3 % vs12,7 %; HR 0,76; luottamusväli 0,59–0,98; p = 0,036). Vakavien vuotojen määrissä ei todettu merkittävää eroa ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: heikko

Kommentit: Tutkimuksen poissulkuna oli aiempi 4 kuukauden sisällä tehty tai suunniteltu pallolaajennus kolmen kuukauden aikana sisäänoton jälkeen, mikä ei vastaa sepelvaltimotautikohtauksen nykyhoitokäytäntöä. Ksimelagatraanin käyttöön liitettiin myöhemmin vakavien maksavaurioiden kehittymisen mahdollisuus, minkä takia lääke vedettiin pois markkinoilta vuonna 2006.

Apiksabaanista on tehty sekä faasi II että faasi III vaiheen tutkimus lääkkeen tehosta sepelvaltimotautikohtauksessa. APPRAISE-tutkimus «APPRAISE Steering Committee and Investigators, Alexander JH, Becker RC ym. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndr»2 oli faasi II työ, jossa verrattiin sokkoutetusti neljää erilaista apiksabaanin annosta (2,5 mg x 2, n = 315; 10 mg x 1, n = 315; 10 mg x 2, n = 244; 20 mg x 1, n = 218) lumelääkkeeseen (n = 599). Kaikki potilaat saivat aspiriinia (≤ 165mg/vrk) ja kolme neljäsosaa potilaista myös klopidogreeliä (75 mg/vrk). Potilaiden seuranta-aika oli puoli vuotta. Mukaan otetuista potilaista noin 40 %:lla oli ollut sydäninfarkti ilman ST-välin nousua ja 60 %:lla ST-nousuinfarkti enintään viikkoa ennen sisäänottoa.

Kahden suurimman apiksabaaniannoksen ryhmän tutkimus jouduttiin keskeyttämään ennenaikaisesti merkittävästi lisääntyneen vuotoriskin takia. Merkittävien vuotojen tai kliinisesti merkittävien pienempien vuotojen määrä oli suurempi myös kahdessa pienemmän annostason apiksabaaniryhmässä (2,5 mg x 2, 5,7 %; 95 % luottamusväli 3,4–8,9; 10 mg x 1, 7,9 %; 95 % luottamusväli 5,2–11,5) lumelääkkeeseen verrattuna (3 %; 95 % luottamusväli 1,8–4,7). Seurannassa sydäntapahtumien (kardiovaskulaarinen kuolema, sydäninfarkti, uusiutuva iskemia, iskeeminen halvaus) määrä oli lumelääkeryhmässä 8,7 %. Apiksabaaniryhmässä päätetapahtumia ilmaantui harvemmin (2,5 mg x2, 7,6 %; 10 mg x1, 6 %), mutta erot eivät olleet tilastollisesti merkittävä lumelääkkeeseen verrattuna.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Potilaista 65 %:lle oli tehty pallolaajennus ennen satunnaistamista, mikä vastaa nykyhoitokäytäntöä. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, mikä on turvallinen apiksabaanin annostaso rutiinisti käytetyn antitromboottisen hoidon lisänä. Koska sekä 5 mg/vrk että 10 mg/vrk apiksabaania saavien sydäntapahtumien määrä oli lumeryhmää pienempi, käynnistettiin faasi III tutkimus (APPRAISE-2). Sen tarkoitus oli selvittää, onko lääkkeellä sekundaaripreventiivistä tehoa sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen.

APPRAISE-2 «Alexander JH, Lopes RD, James S ym. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708 »3 on kaksoissokkoutettu ja satunnaistettu työ, missä verrattiin apiksabaania (5 mg x 2/vrk) lumelääkkeeseen. Potilailla, joiden munuaisfunktio oli alentunut (kreatiniinin puhdistuma < 60 ml/min), apiksabaanin annos oli 2,5 mg x 2/vrk. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joilla oli viikkoa aikaisemmin ollut sepelvaltimotautikohtaus. Näistä 40 %:lla oli ST-nousuinfarkti ja 60 %:lla sydäninfarkti ilman ST-nousua tai epästabiili angina pectoris. Sisäänoton kriteerinä oli myös, että potilailla oli kaksi tai useampi seuraavista korkean vaaran piirteistä: ikä ≥ 65 vuotta, diabetes, aiempi sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö, kliininen sydämen vajaatoiminta, perifeerinen ASO, EF < 40 %, munuaisten vajaatoiminta. Ensisijainen tehoa kuvaava päätetapahtuma oli yhdistetty sydänkuolemat, sydäninfarktit, iskemiaperäiset halvaukset. Ensisijainen turvallisuutta kuvaava päätetapahtuma oli TIMI-luokituksen mukainen vakava vuoto.

Kaikilla potilailla oli käytössä aspiriini, ja 81 % käytti sekä aspiriinia että klopidogreelia ennen satunnaistamista. Niitä jatkettiin rutiinihoitokäytäntöjen mukaisesti tutkimuksen aikana. Parenteraalinen antikoagulanttihoito lopetettiin kahta vuorokautta ennen satunnaistamista. Sepelvaltimokuvaus suoritetiin 52 %:lle, ja 44 % hoidettiin pallolaajennuksella indeksitapahtuman yhteydessä. Konservatiivisesti hoidettiin 55 % potilaista.

Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti apiksabaaniryhmässä todetun lisääntyneen vuotoriskin takia, kun mukaan oli otettu 7 392 potilasta. Apiksabaani lisäsi merkittävien vuotojen määrää yli kaksinkertaisesti verrattuna lumeryhmään puolen vuoden seurannassa (1,3 % vs 0,5 %; HR 2,59, 95 % luottamusväli 1,50–4,46, p = 0,001). Apiksabaani ei ollut kuitenkaan lumelääkettä tehokkaampi, sillä iskeemisten kardiovaskulaaritapahtumien määrässä ei ollut eroja ryhmien välillä (7,5 % vs 7,9 %; HR 0,95, 95 % luottamusväli 0,80–1,11, p = 0,51).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Apiksabaanin lisääminen aspiriinin ja klopidogreelin ohelle lisää merkittävästi vuotojen määrää, muttei tuo hyödyllistä lisätehoa. Alaryhmäanalyysin perusteella vaikutus oli samanlainen riippumatta siitä, lisättiinkö lääke pelkästään aspiriinihoitoon tai aspiriinin ja klopidogreelin yhteiskäyttöön. Sillä ei myöskään ollut merkitystä apiksabaanihoidon tehoon tai turvallisuuteen, hoidettiinko potilaat invasiivisesti tai konservatiivisesti. Sepelvaltimotautikohtauksen nykyhoitokäytännössä käytetään klopidogreelia tehokkaampia ADP-reseptorin estäjiä (tikagrelori, prasugreeli), mutta niihin on liitetty lisääntynyt vuotoriski. Tämän tutkimuksen perusteella ei ole tietoa, lisääkö apiksabaani uudemman polven ADP-reseptorien tehoa, ja onko hoito turvallista.

RUBY-1-tutkimus «Steg PG, Mehta SR, Jukema JW ym. RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute cor»4 selvitti dareksabaanin vaikutusta sepelvaltimotautikohtauksen jatkohoidossa aspiriinin ja klopidogreelin lisänä. Kyseessä oli faasi II vaiheen monikeskustyö, missä kaksoissokkoutettuna satunnaistettiin 1 279 korkean vaaran sepelvaltimotautikohtauspotilasta lumehoitoon tai yhteen kuudesta eri dareksabaanin annostasosta (5 mg x 2, 10 mg x 1, 15 mg x 2, 30 mg x 1, 30 mg x 2 tai 60 mg x 1). Potilas hyväksyttiin tutkimukseen, mikäli indeksitapahtumasta oli kulunut korkeintaan viikko.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävä vuotoepisodi tai kliinisesti merkittävä pienempi vuoto puolen vuoden seurannassa. Toissijaisena päätetapahtumana oli yhdistetty kokonaiskuolleisuus, sydäninfarktien määrä, halvaus tai uusiutuva iskemia. Indeksitapahtuma oli 29 %:lla potilaista sydäninfarkti ilman ST-muutosta ja 71 %:lla ST-nousuninfarkti. Pallolaajennus tehtiin 75 %:lle potilaista.

Dareksabaaniryhmässä vuotojen määrä oli yli kaksinkertainen lumehoitoon verrattuna (HR 2,275; 95 % luottamusväli 1,13–4,60, p = 0,022). Lumehoitoryhmässä vuotoja ilmaantui 3,1 %:lle. Dareksabaaniryhmän vuotojen määrä lisääntyi annosriippuvaisesti (6,2 % / 10 mg; 6,5 % / 30 mg ja 9,3 % / 60 mg). Sekundaarisissa kardiovaskulaarisissa päätetapahtumissa ei todettu eroa dareksabaanin ja lumehoidon välillä. Tutkimuksen voima oli kuitenkin riittämätön tämän luotettavaan arviointiin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Dabigatraanin soveltuvuutta sepelvaltimotautikohtauksen jatkohoitoon aspiriinin ja klopidogreelin lisänä arvioitiin RE-DEEM-tutkimuksessa «Oldgren J, Budaj A, Granger CB ym. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781-9»5. Se oli kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu faasi II työ. Tutkimus satunnaisti 1 861 sepelvaltimokohtauspotilasta (40 %:lla sydäninfarkti ilman ST-nousua, 60 %:lla ST-nousuinfarkti) yhteen neljästä dabigatraanin annostasosta (50 mg x 2, 75 mg x 2, 110 mg x 2 tai 150 mg x 2) ja lumelääkkeeseen. Sisäänoton kriteerinä oli, että potilaalla oli ollut sepelvaltimotautikohtaus korkeintaan kaksi viikkoa aiemmin. Lisäksi potilaalla tuli olla vähintään yksi korkean vaaran riskitekijä (ikä ≥ 65 vuotta, diabetes, sydäninfarktihistoria, LBBB, sydämen vajaatoiminta, < 40 % EF, keskivaikea munuaisten vajaatoiminta). Tärkeimpiä poissulkukriteereitä olivat aivohalvaus < 6 kuukautta aiemmin, kirurginen leikkaus < 1 kuukautta aiemmin, maha-suolikanavaperäinen vuoto vuosi aiemmin, ulkus < 1 kuukautta sitten, liuotushoito < 2 vuorokautta aiemmin.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävä vuotoepisodi tai kliinisesti merkittävä pienempi vuoto puolen vuoden seurannassa. Toissijaisesti arvioitiin D-dimeerin tason muutosta sekä iskeemisten kardiovaskulaaritapahtumien (yhdistetty kardiovaskulaarikuolleisuus, sydäninfarktit tai ei-hemorraginen halvaus) ilmaantumista. Toissijaiseksi päätetapahtumaksi määritettiin myös yksittäin kuolema, sydäninfarkti, uusiutuva iskemia sekä ei-hemorraginen halvaus.

Potilaat satunnaistettiin tutkimukseen keskimäärin 7,5 vuorokauden kuluttua indeksitapahtumasta. Pallolaajennus oli tehty 54,5 %:lle sepelvaltimotautikohtauksen yhteydessä.

Dabigatraaniryhmässä todettiin annosriippuvainen merkittävä 2–4-kertainen vuotovaaran kasvu lumehoitoon verrattuna. Lumeryhmässä vuotoja esiintyi 2,2 %:lla ja vastaavasti dabigatraaniryhmässä (50 mg, 75 mg, 110 mg, 150 mg) 3,5 %:lla (HR 1,77, 95 % luottamusväli 0,70–4,50), 4,3 %:lla (HR 2,17, 95 % luottamusväli 0,88–5,31), 7,9 %:lla (HR 3,92, 95 % luottamusväli 1,72–8,95) ja 7,8 %:lla (HR 4,27, 95 % luottamusväli 1.86–9,81). Yhdistetty iskeeminen päätetapahtuma todettiin lumeryhmässä 3,8 %:lla ja dabigatraaniryhmässä 4,6 %:lla, 4,9 %:lla, 3 %:lla ja 3,5 %:lla potilaista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Rivaroksabaanin soveltuvuutta sepelvaltimotautikohtauksen jatkohoitoon on selvitetty faasi II ja faasi III vaiheen tutkimuksissa. ATLAS ACS-TIMI 46 «Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S ym. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29-38 »6 oli faasi II vaiheen kaksoissokkoutettu tutkimus, missä 3 491 potilasta muodosti kaksi erillistä haaraa sen mukaan, päättikö kliinikko käyttää pelkästään aspiriinia (haara 1, n = 761) vai aspiriinin ja tienopyridiinin yhdistelmää (haara 2, n = 2 730). Potilaat satunnaistettiin molemmissa haaroissa ”1:1:1” -periaatteella joko lumelääkkeeseen tai kerran tai kahdesti vuorokaudessa otettavaan rivaroksabaaniannokseen. Satunnaistettu hoito aloitettiin 1–7 vuorokauden kuluessa sairaalaan tulosta.

Sisäänoton kriteerinä oli sepelvaltimotautikohtaus sekä vähintään yksi seuraavista: koholla oleva sydänlihasmerkkiaine, ≥ 1mm ST-välin muutos tai TIMI-riskilaskurilla pisteet ≥ 3. Tärkeimmät poissulun aiheet olivat matala anemia sekä aiempi aivoverenvuoto.

Rivaroksabaanista testattiin haarassa 1 kolmea eri annosta (5, 10 ja 20 mg) jaettuna yhteen tai kahteen vuorokausiannokseen. Haarassa 2 selvitettiin lääkkeen neljää eri annostasoa (5, 10, 15 ja 20 mg).

Ensisijainen turvallisuutta kuvaava päätetapahtuma oli kliinisesti merkittävä vuoto (TIMI-luokituksen mukaan). Lääkkeen tehoa kuvaavaksi päätetapahtumaksi oli määritetty yhdistetty kuolleisuuden, sydäninfarktien, halvausten sekä revaskularisaatioon johtaneen palautuvan iskemian määrä puolen vuoden seurannassa. Toissijainen päätetapahtuma oli yhdistetty kuolleisuuden, sydäninfarktien sekä halvausten määrä.

Potilaista 18 %:lla indeksitapahtuma oli epästabiili angina pectoris, 30 %:lla sydäninfarkti ilman ST-nousua ja 52 %:lla ST-nousuinfarkti. Pallolaajennuksella hoidettiin 64 % potilaista.

Vuotoriski lisääntyi annosriippuvaisesti 2–5-kertaiseksi rivaroksabaaniryhmässä (5 mg, HR 2,21, 95 % luottamusväli 1,25–3,91; 10 mg, HR 3,35, 95 % luottamusväli 2,31–4,87; 15 mg, HR 3,60, 95 % luottamusväli 2,32–5,58; 20 mg, HR 5,06, 95 % luottamusväli 3,45–7,42). Vuotoriski lisääntyi merkittävästi riippumatta siitä, lisättiinkö rivaroksabaani pelkkään aspiriiniin vai aspiriinin ja tienopyridiinin yhdistelmään. Kaplan–Meierin analyysin perusteella ensisijaisen kardiovaskulaaripäätetapahtuman määrä oli alhaisempi rivaroksabaaniryhmässä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkittävä (5,6 % vs 7 %, HR 0,79, 95 % luottamusväli 0,60–1,05). Puolestaan sekundaarinen kardiovaskulaaripäätetapahtuma ilmaantui seurannan aikana merkittävästi harvemmin aktiivihoitoryhmälle lumeeseen verrattuna (3,9 % vs 5,5 %, HR 0,69, 95 % luottamusväli 0,50–0,96; p = 0,0270).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Rivaroksabaani näytti vähentävän iskeemisiä haittatapahtumia antitromboottiseen hoitoon lisättynä. Kyseessä oli kuitenkin toissijainen päätetapahtuma, ja tutkimus oli suunniteltu selvittämään ensisijaisesti, mikä rivaroksabaanin annos on turvallinen antitromboottiseen hoidon lisänä. Tämän takia lääkkeen ennustevaikutus päätettiin selvittää faasi III vaiheen jatkotutkimuksella.

ATLAS ACS2-TIMI 51 «Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD ym. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19 »7 on faasi III vaiheen tutkimus, missä 15 526 sepevaltimotautikohtauspotilasta satunnaistettiin sokkoutettuna ”1:1:1” periaatteella kahteen eri rivaroksabaaniin annokseen (2,5 mg x 2 tai 5 mg x 2) tai lumelääkkeeseen. Hoitoaika oli 13–31 kuukautta. Potilaat hoidettiin muuten rutiinihoitokäytäntöjen mukaisesti mukaan lukien aspiriinihoito sekä tienopyridiini (klopidogreeli tai tiklopidiini). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistelmä iskeemisistä kardiovaskulaaritapahtumista: kardiovaskulaarinen kuolema, sydäninfarkti, halvaus. Ensisijainen turvallisuutta määrittävä päätetapahtuma oli TIMI-luokituksen mukainen merkittävä vuoto, joka ei liittynyt ohitusleikkaukseen.

Sisäänoton kriteerinä oli sepelvaltimotautikohtaus. Alle 55-vuotiailla vaadittiin lisäkriteeriksi diabetes tai aiemmin sairastettu sydäninfarkti. Poissulun aiheena olivat trombosytopenia (alle 90), anemia (alle 100 g/L), munuaisten vajaatoiminta (krea-Cl < 30 ml/min), merkittävä maha-suolikanavan vuoto vuoden sisällä, aiempi aivoverenvuoto tai iskeeminen halvaus. Tutkimukseen sisäänotto tapahtui seitsemän vuorokauden kuluessa sairaalaan tulosta.

Potilaiden indeksitapahtuma oli 50 %:lla ST-nousuinfarkti, 26 %:lla sydäninfarkti ilman ST-nousua ja 24 %:lle epästabiili angina pectoris. Pallolaajennus tehtiin 60 %:lle potilaista. Aspiriini oli käytössä 99 %:lla ja tienopyridiini 93 %:lla potilaista.

Ensisijainen kardiovaskulaaripäätetapahtuma oli merkittävästi harvinaisempaa rivaroksabaaniryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen (8,9 % vs 10,7 %; HR 0,84, 95 % luottamusväli 0,74–0,96; p = 0,008). Hyödyllinen vaikutus havaittiin sekä annoksella 2,5 mg x 2 (9,1 % vs 10,7 %, p = 0,02) että annoksella 5 mg x 2 (8,8 % vs 10,7 %, p = 0,03). Rivaroksabaanin pienempi annostaso vähensi myöskin sekä kardiovaskulaari- (2,7 % vs 4,1 %, p = 0,002) että kokonaiskuolleisuutta (2,9 % vs 4,5 %, p = 0,002).

Merkittävien vuotojen määrä oli rivaroksabaanilla hoidetuilla merkittävästi suurempi (2,1 % vs 0,6 %, p < 0,001) ja myöskin aivoverenvuotoja sattui enemmän rivaroksabaaniryhmässä (0,6 % vs 0,2 %, p = 0,009). Fataalien vuotojen osuus oli samaa tasoa aktiivihoito- sekä lumeryhmällä (0,3 % vs 0,2 %, p = 0,66). Pienemmällä rivaroksabaanin annoksella vakavia vuotoja sattui vähemmän verrattuna suurempaan annostasoon (0,1 % vs 0,4 %, p = 0,04).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Tämän tutkimuksen perusteella sepelvaltimotautikohtauksen jälkeen aloitettu rivaroksabaani vähentää iskeemisiä kardiovaskulaaritapahtumia. Pienemmällä annoksella sillä on myös ennustetta parantava vaikutus. Toisaalta lääke lisää merkittävien vuotojen mahdollisuutta. Annoksella 2,5 mg x 2 vuotojen määrä oli kaksinkertainen (1,8 %) ja suuremmalla annoksella kolminkertainen (2,4 %) lumeryhmään verrattuna. Täytyy myös huomioida, että tutkimuksen poissulkuna oli alentunut munuaisfunktio (< 30 krea-Cl), mikä on yleistä etenkin vanhuksilla. Näin ollen ei ole tietoa, onko lääke turvallinen kyseisellä potilasryhmällä. Tutkimuksen alaryhmäanalyysin perusteella potilaat, joilla krea-Cl oli alle 50 ml/min, eivät hyötyneet lääkityksestä. Hyötyä ei myöskään tullut alle 60 kg:aa painaville potilaille. Voidaan spekuloida, että aspiriinin ja tienopyridiinin ohelle voi harkita pienen annoksen rivaroksabaania etenkin, jos kyseessä on riskiluokituksen perusteella erittäin suuren riskin potilas. Tällöin on kuitenkin hyvin tarkkaan punnittava potilaan vuotoriskit ennen hoitopäätöstä.

Atopaxarin turvallisuutta ja tehoa sepelvaltimotautikohtauksessa selvitettiin LANCELOT-ACS-tutkimuksessa «O'Donoghue ML, Bhatt DL, Wiviott SD ym. Safety and tolerability of atopaxar in the treatment of patients with acute coronary syndromes: the lessons from antagonizing the cellular effects of Thrombin&#»8. Siinä 603 potilasta satunnaistettiin 72 tunnin kuluessa sepelvaltimotautikohtauksesta ”1:1:1:1” periaatteella yhteen kolmesta atopaksaarin annostasosta (50, 100, 200 mg) 400 mg:n latauksen jälkeen tai vastaavaan lumelääkkeeseen. Hoitoaika oli 3 kuukautta, jonka jälkeen potilaita seurattiin vielä kuukauden ajan. Sisäänoton aiheena oli sepelvaltimotautikohtaus (sydäninfarkti ilman ST-nousua tai epästabiili angina pectoris). Iskemian aiheuttamien oireiden lisäksi sydänlihasmerkkiaineet tuli olla koholla tai EKG:ssa piti olla ≥ 1mm ST-tason lasku tai > 3 mm T-aallon inversio. Tärkeimpiä tutkimuksen poissulkukriteereitä olivat anemia, trombosytopenia, aiempi aivoverenkiertohäiriö tai -vuoto, maksasairaus ja munuaisten vajaatoiminta (krea-Cl < 30 ml/min).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävän vuodon ilmaantuminen, joka määritettiin sekä CURE- että TIMI-luokituksen mukaan. Lisäksi seurattiin pienempien vuotojen ilmaantumista CURE-kriteerien perusteella. Toissijaisesti arvioitiin hoidon vaikutusta kardiovaskulaaristen haittatapahtumien ilmaantumiseen (MACE): kardiovaskulaariperäinen kuolema, sydäninfarkti, halvaus, uusiutuva iskemia, holterissa todettava iskemia.

Potilaiden muu hoito tapahtui tutkimuskeskusten paikallisen hoitokäytännön mukaan. Aspiriinia käytettiin lumeryhmässä 98 %:lla ja aktiivihoitoryhmässä 95 %:lla. Tienopyridiinillä hoidettiin 84 % lumeryhmästä ja 80 % atopaksaari ryhmästä. Kolmella neljäsosalla potilaista indeksitapahtuma oli sydäninfarkti ilman ST-nousua. Pallolaajennuksella hoidettiin 43 % potilaista.

Yhdistettynä kaikki atopaksaariryhmät ensisijaisen päätetapahtuman määrässä (merkittävä + pieni CURE-luokan vuoto) ei ollut eroa lumeryhmään verrattuna (3,1 % vs 2,2 %, p = 0,63). Vuotojen esiintymisen suhteen ei myöskään havaittu annosriippuvaisuutta aktiivihoitoryhmässä (p = 0,80). Isot CURE-luokituksen mukaiset vuodot olivat yleisempiä atopaksaariryhmässä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkittävä (1,8 % vs 0 %, p = 0,12). Kardiovaskulaarisia haittatapahtumia ilmaantui yhtäläisesti aktiivi- ja lumelääkeryhmille (8,03 % vs 7,75 %), mutta holterissa näkyvää iskeemistä ST-muutosta 48 tunnin sisällä latausannoksesta ilmaantui harvemmin atopaksaariryhmälle (RR 0,67; 95 % luottamusväli 0,48–0,94; p = 0,02).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Tutkimuksen voima ei ole riittävä, jotta atopaksaarin kliinisestä tehosta voisi tehdä päätelmiä. Lääkkeen käyttö rutiinihoidon lisänä ei lisännyt vuotojen määrää eikä sen suhteen havaittu annosriippuvaisuutta. Kaiken kaikkiaan tutkimuksessa todettujen vuotojen määrä oli oletettua alhaisempi. Lumeryhmässä ei todettu ollenkaan merkittäviä vuotoepisodeja, vaikka potilailla oli käytössä kaksoisantitromboottinen hoito. Tutkimuksen hoitoaika oli myöskin lyhyt, joten pidemmän ajan turvallisuudesta ei ole varmaa näyttöä. Vähäiset vuodot saattavat osaksi selittyä myös sillä, että vain 43 % potilaista hoidettiin pallolaajennuksella indeksitapahtuman yhteydessä. Lisätutkimuksia tarvitaan suuremmalla aineistolla atopaksaarin tehosta ja turvallisuudesta rutiinisti käytössä olevan antitromboottisen hoidon lisänä.

TRACER «Tricoci P, Huang Z, Held C ym. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2012;366:20-33 »9 satunnaisti sokkoutettuna 12 944 sepelvaltimotautikohtauspotilasta ”1:1” periaatteella vorapaksaariryhmään (40 mg latausannos, 2,5 mg ylläpitoannos/vrk) ja lumelääkkeeseen. Tutkimuslääkkeen latausannos tuli antaa välittömästi satunnaistamisen jälkeen ja vähintään tuntia ennen revaskularisaatiotoimenpidettä. Hoitoajan minimikeston tuli olla yksi vuosi.

Sisäänoton aiheena oli akuutti iskemiaan sopiva koronaarioireisto 24 tunnin sisällä sairaalaan otosta. Lisäksi potilailla tuli olla ainakin yksi seuraavista: koholla olevat sydänlihasmerkkiaineet tai EKG:ssa todettu ST-lasku > 1 mm tai ohimenevä (< 30 minuuttia) ST-nousu > 1 mm. Lisäkriteereinä tuli olla yksi seuraavista: ikä > 55 vuotta, aiempi sydäninfarkti, aiempi revaskularisaatio, diabetes tai ASO-tauti.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistelmä kardiovaskulaaritapahtumista: kardiovaskulaarikuolema, sydäninfarkti, halvaus, sairaalahoitoa vaatinut iskemia ja kiireellinen revaskularisaatio. Ensisijainen turvallisuutta kuvaava päätetapahtuma oli yhdistetty GUSTO-kriteereihin perustuva kohtalainen tai vakava vuoto ja TIMI-luokitteluun perustuva kliinisesti merkittävä vuoto.

Potilaista 92 % sai klopidogreelia ja 99 % aspiriinia. Sydänkatetrisaatio tehtiin 88 %:lle, pallolaajennus 58 %:lle ja ohitusleikkaus 10 %:lle potilaista sairaalahoidon aikana.

Keskimäärin 502 vuorokauden seuranta-aikana ensisijaisen kardiovaskulaarisen päätetapahtuman määrissä ei todettu merkittävää eroa aktiivihoito- ja lumelääkeryhmien välillä (18,5 % vs 19,9 %; HR 0,92; 95 % luottamusväli 0,85–1,01, p = 0,07). Seurannassa havaittiin, että kohtalaisen ja vakavan vuodon ilmaantuminen oli merkittävästi suurempaa aktiivihoitoryhmässä (7,2 % vs 2 %; HR 1,35, 95 % luottamusväli 1,16–1,58, p < 0,001). Myös kliinisesti merkittäviä vuotoja todettiin vorapaksaariryhmällä merkittävästi useammin (20,2 % vs 14,6 %; HR 143, 95 % luottamusväli 1,31–1,57, p < 0,001). Aktiivihoitoryhmässä kallonsisäisten verenvuotojen määrä oli moninkertainen lumehoitoon verrattuna (1,1 % vs 0,2 %; HR 3,39, 95 % luottamusväli 1,78–6,45, p < 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Vuotokomplikaatioiden määrä oli merkittävä vorapaksaaria saaneilla potilailla, mikä johti tutkimuksen ennenaikaiseen päättymiseen. Jo ennen tätä tutkimuksen turvallisuutta monitoroinut taho kehotti lopettamaan vorapaksaaripotilailla, joilla oli aiemmin ollut halvaus, koska aivoverenvuotojen määrä osoittautui suureksi.

TAO-tutkimuksessa «Komócsi A, Vorobcsuk A, Kehl D ym. Use of new-generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: systematic review and meta-analysis of r»10 verrattiin intravenöösisti annosteltavaa hyytymistekijä Xa:n estäjä otamiksabaania hepariinin ja ebtifibatidin yhdistelmään NSTEMI-potilailla, jotka hoidettiin varhaisella invasiivisella hoitostrategialla. Tutkimukseen otettiin mukaan 13 229 potilasta, jotka satunnaistettiin sokkoutettuna.

Meta-analyysiin hyväksyttiin seitsemän vuosina 2000–2011 tehtyä satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 31 286 potilasta. Tutkimuksissa selvitettiin uuden polven antikoagulanttien kliinistä tehoa ja turvallisuutta antitromboottisen hoidon lisänä sepelvaltimotautikohtauksessa. Meta-analyysin perustella uuden polven atikoagulanttihoitoon liittyi kolminkertainen merkittävän vuodon vaara lumelääkkeeseen verrattuna (OR 3,03; 95 % luottamusväli 2,20–4,16, p < 0,001). Toisaalta yhdistetty iskeeminen päätetapahtuma oli harvinaisempi uuden polven antikoagulanteilla (OR 0,86; 95 % luottamusväli 0,79–0,94), mutta kliininen ”nettovaikutus” (teho vs turvallisuus) ei ollut merkittävä lumeen verrattuna (OR 0,98; 95 % luottamusväli 0,90–1,06, p = 0,57).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysi «Oldgren J, Wallentin L, Alexander JH ym. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J»11 selvitti uuden polven antikoagulanttien (apiksabaani, rivaroksabaani, dabigatraani, dareksabaani, ksimelagatraani) tehoa ja turvallisuutta sepelvaltimotautikohtauksessa. Mukaan otettiin seitsemän satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 30 866 potilasta. Näistä 13,4 % hoidettiin aspiriinilla ja 86,6 % kaksoisantitromboottisella lääkityksellä. Sepelvaltimotautikohtaus oli tapahtunut 7–14 vuorokautta ennen tutkimusten sisäänottoa. Päätetapahtumina määritettiin kardiovaskulaarinen haittatapahtuma, joka oli yhdistelmä seuraavista: kuolleisuus, sydäninfarkti ja halvaus. Turvallisuutta kuvattiin kliinisesti merkittävien vuotojen määrällä.

Aspiriinihoitoon verrattuna uuden polven oraalinen antikoagulantti yhdistettynä aspiriiniin vähensi sydänhaittatapahtumien määrää (HR 0,70; 95 % luottamusväli 0,59–0,84), mutta toisaalta lisäsi merkittävien vuotojen ilmaantumista (HR 1,79; 95 % luottamusväli 1,54–2,09). Pelkkään kaksoisantitromboottiseen hoitoon verrattuna uuden polven oraalinen antikoagulantti lisättynä kaksoisantitromboottiseen lääkitykseen vähensi sydänhaittatapahtumia (HR 0,87; 95 % luottamusväli 0,80–0,95), mutta vähintäänkin kaksinkertaisti vuotoriskin (HR 2,34; 95 % luottamusväli 2,06–2,66).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Meta-analyysi tukee satunnaistettujen tutkimusten tuloksia.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Sepelvaltimotautikohtaus: epästabiili angina pectoris ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja 1

Kirjallisuutta

  1. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD ym. Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789-97 «PMID: 13678873»PubMed
  2. APPRAISE Steering Committee and Investigators, Alexander JH, Becker RC ym. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877-85 «PMID: 19470889»PubMed
  3. Alexander JH, Lopes RD, James S ym. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708 «PMID: 21780946»PubMed
  4. Steg PG, Mehta SR, Jukema JW ym. RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011;32:2541-54 «PMID: 21878434»PubMed
  5. Oldgren J, Budaj A, Granger CB ym. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781-9 «PMID: 21551462»PubMed
  6. Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S ym. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29-38 «PMID: 19539361»PubMed
  7. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD ym. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19 «PMID: 22077192»PubMed
  8. O'Donoghue ML, Bhatt DL, Wiviott SD ym. Safety and tolerability of atopaxar in the treatment of patients with acute coronary syndromes: the lessons from antagonizing the cellular effects of Thrombin–Acute Coronary Syndromes Trial. Circulation 2011;123:1843-53 «PMID: 21502577»PubMed
  9. Tricoci P, Huang Z, Held C ym. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2012;366:20-33 «PMID: 22077816»PubMed
  10. Komócsi A, Vorobcsuk A, Kehl D ym. Use of new-generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:1537-45 «PMID: 23007264»PubMed
  11. Oldgren J, Wallentin L, Alexander JH ym. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2013;34:1670-80 «PMID: 23470494»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko