Systemoitu katsaus «León H, Shibata MC, Sivakumaran S ym. Effect of fi...»1 käsitti yhteensä 12 tutkimusta ja 32 779 tutkittavaa, joissa kalaöljyvalmistetta verrattiin lumevalmisteeseen tai muuhun vertailuryhmään. 3 tutkimusta (n = 1 148) käsitteli rytmihäiriötahdistimen antamia aiheellisia hoitoja vakaviin kammioperäisiin rytmihäiriöihin.
Kalaöljyvalmiste ei merkitsevästi vähentänyt näitä tapahtumia. 6 tutkimuksessa (n = 31 111) todettiin sydänperäisissä äkkikuolemissa trendi kalaöljyvalmisteen eduksi, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,81; 95 % luottamusväli 0,52–1,25). Samoin vaikutus kokonaiskuolleisuuteen (n = 32 439) jäi alle tilastollisen merkitsevyyden (0,92; 0,82–1,03). Sen sijaan sydänkuolleisuuden (n = 32 519) vähenemä oli merkitsevä (0,80; 0,69–0,92).
Systemoidussa katsauksessa «Delgado-Lista J, Perez-Martinez P, Lopez-Miranda J...»2, joka käsitti 21 kliinistä tutkimusta ja satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ja tutkitun päätepisteen osalta 41 560–50 468 tutkittavaa, kalaöljyvalmiste vähensi yhteenlaskettuja sydän- ja verisuonitautitapahtumia 10 % (OR 0,90; 95 % luottamusväli 0,85–0,96), sydänkuolemia 9 % (OR 0,91; 0,83–0,99) ja yhteenlaskettuja sepelvaltimotautitapahtumia 18 % (OR 0,82; 0,75–0,90).
Kokonaiskuolleisuus väheni 5 %, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä.
Tutkimuksia «León H, Shibata MC, Sivakumaran S ym. Effect of fi...»1 ja «Delgado-Lista J, Perez-Martinez P, Lopez-Miranda J...»2 dominoivat niihin sisällytetyt 2 suurinta tutkimusta, GISSI-Prevenzione «Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated f...»3 ja JELIS «Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M ym. Effects of ...»4. Siksi nämä tutkimukset selostetaan erikseen alla.
GISSI-Prevenzione-tutkimukseen «Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated f...»3 otettiin vuosina 1993–95 yhteensä 11 324 italialaista korkeintaan 3 kuukautta aikaisemmin sydäninfarktin sairastanutta potilasta. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan vuorokausiannoksena 1 g kalaöljyä (EPAn ja DHA:n etyyliesteriä noin suhteessa 1:2), 300 mg E-vitamiinia, kumpaakin tai ei kumpaakaan. Vertailuvalmistetta ei ollut, tutkimusasetelma oli siis avoin. Intervention kesto oli 3,5 vuotta.
Kalaöljyvalmiste vähensi yhdistettyä kuoleman, ei-fataalin sydäninfarktin ja ei-fataalin aivohalvauksen ilmaantuvuutta 13,9 %:sta 12,6 %:iin (vähenemä 10 %, riskisuhde 0,90; 95 % luottamusväli 0,82–0,99). Kokonaiskuolleisuus väheni 20 %, kardiovaskulaarikuolleisuus 30 % ja äkkikuolemat 45 %. Ei-fataalien tautitapahtumien ilmaantumisessa ei ollut eroa.
Sovellettaessa tutkimuksen tulosta nykypäivään on otettava huomioon sydäninfarktin hoitokäytännön perusteellinen muuttuminen. Revaskularisaatiotoimenpide oli tehty tutkimukseen otettaessa vain noin 5 %:lle ja koko tutkimusaikana alle neljännekselle. Tutkimuksen alkuvaiheessa statiinia tai muuta lipidilääkettä käytti alle 5 % ja tutkimuksen lopussakin vain noin 40 %. Myös reniini-angiotensiinijärjestelmää salpaavien lääkkeiden käyttö oli nykyistä vähäisempää (ACE:n estäjiä käytti noin 40 % tutkittavista).
Tutkimuksen laatu: kelvollinen
Sovellettavuus: heikko
JELIS-tutkimukseen «Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M ym. Effects of ...»4 otettiin vuosina 1996–99 yhteensä 18 645 hyperkolesterolemista japanilaista, joista viidenneksellä oli dokumentoitu sepelvaltimotauti. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan pelkkää statiinia tai statiinia ja EPAn etyyliesteriä 1,8 g/vrk. Tutkimusasetelma oli avoin, mutta tulostapahtumat (sydänperäiset äkkikuolemat, fataalit ja ei-fataalit sydäninfarktit) arvioitiin sokkoutetusti.
Keskimäärin 4,6 vuoden seurannassa tulostapahtuman sai 2,8 % EPA- ja 3,5 % vertailuryhmän tutkittavista: 19 %:n vähenemä, p = 0,011. Vähenemä oli samansuuruinen primaari- ja sekundaaripreventioryhmissä, mutta tapahtumien lukumäärien vuoksi tilastollisesti merkitsevä vain jälkimmäisessä. Vähenemä johtui ei-fataaleista sepelvaltimotautitapahtumista; kuolemantapauksissa merkitseviä eroja ei ollut.
Tulos oli siis päinvastainen kuin GISSI-Prevenzionessa «Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated f...»3 sikäli, että JELIS-tutkimuksessa «Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M ym. Effects of ...»4 ei-fataalit tapahtumat vähenivät, mutta äkki- ja muut sydänkuolemat eivät. Eroa on selitetty japanilaisen väestön runsaalla kalan syönnillä, joka saattaa antaa kalaöljyillä saatavissa olevan hyödyn sydänperäisiin äkkikuolemiin.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: kohtalainen
Meta-analyysiin «Kwak SM, Myung SK, Lee YJ ym. Efficacy of omega-3 ...»5 otettiin 14 satunnaistettua, lumekontrolloitua ja kaksoissokkoutettua kalaöljytutkimusta 20 485 potilaalla, joilla oli todettu kardiovaskulaarisairaus. Käytetty EPA- tai DHA-annos oli keskimäärin 1,7 g/vrk (vaihteluväli 0,4–4,8 g/vrk), ja seuranta-aika oli 2,0 vuotta (1,0–4,7 vuotta).
Kalaöljyvalmiste ei vähentänyt kardiovaskulaaristen sairastumisten kokonaismäärää (vaarasuhde 0,99; 95 % luottamusväli 0,89–1,09). Kardiovaskulaarisen kuoleman riski väheni merkitsevästi 9 % (0,91; 0,84–0,99), mutta tämä menetti tilastollisen merkitsevyyden, kun jätettiin ulkopuolelle tutkimus, jossa lähtötilanne oli epätasapainoinen kalaöljyn eduksi. Kokonaiskuolleisuus tai sydänperäiset äkkikuolemat eivät merkitsevästi vähentyneet. Meta-analyysin valintakriteerien vuoksi GISSI-Prevenzione «Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated f...»3 ja JELIS «Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M ym. Effects of ...»4 eivät olleet mukana, mutta tulos ei oleellisesti muuttunut sekundaarianalyysissa, johon nämä sisällytettiin.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
ORIGIN-tutkimuksessa «ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC y...»6 12 536 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes, suurentunut paastoglukoosipitoisuus tai heikentynyt glukoosinsieto ja suuri kardiovaskulaaritapahtumien riski, satunnaistettiin samaan EPAn ja DHA:n etyyliestereitä 1 g/vrk tai kaksoissokkoutetusti lumetta.
Ensisijainen tulosmuuttuja oli kardiovaskulaarinen kuolema keskimäärin 6,2 vuoden seurannassa. Tämän sai 9,1 % kalaöljyryhmässä ja 9,3 % lumeryhmässä (vaarasuhde 0,98; 95 % luottamusväli 0,87–1,10, p = 0,72). Eroa ei ollut muissakaan fataaleissa tai ei-fataaleissa päätepisteissä.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
Systemoituun katsaukseen ja meta-analyysiin «Rizos EC, Ntzani EE, Bika E ym. Association betwee...»7, joka sisälsi myös ORIGIN-tutkimuksen «ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC y...»6, otettiin satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa pitkäketjuisia omega-3-rasvahappoja annettiin joko ravintolisinä tai osana ravitsemusta ja joissa päätepisteenä oli kokonaiskuolleisuus tai kardiovaskulaaritapahtuma. 20 tutkimuksessa oli 68 680 potilasta, 7 044 kuolemaa, 3 993 sydänkuolemaa, 1 150 äkkikuolemaa, 1 837 sydäninfarktia ja 1 490 aivohalvausta.
Minkään näiden päätepisteiden osalta omega-3- ja vertailuryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Tutkimuksista 17:ssä käytettiin supplementtivalmistetta. Näissäkään ei ollut eroa satunnaistettujen ryhmien välillä.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
Meta-analyysissa «Alexander DD, Miller PE, Van Elswyk ME ym. A Meta-...»8, joka käsitti 18 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ja noin 93 000 osallistujaa, omega-3-lisä verrattuna vertailuhoitoon ei merkitsevästi vähentänyt kardiovaskulaaritapahtumia (RR 0,94; 95 % luottamusväli 0,85–1,05, P = 0,07). Alaryhmissä, joiden plasman triglyseridipitoisuus ylitti 1,7 mmol/l tai LDL-kolesterolipitoisuus ylitti 3,4 mmol/l, todettiin kuitenkin viitteitä hyödyllisestä vaikutuksesta.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
Cochrane-katsauksessa «Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS ym. Omega-3 f...»10, joka käsitti yhteensä 79 vähintään 1 vuoden kestoista satunnaistettua tutkimusta ja 112 059 tutkittavaa, ei todettu omega-3-valmisteiden vähentävän kokonaiskuolleisuutta (vaarasuhde 0,98, 95 % luottamusväli 0,90–1,03, n = 92 653), kardiovaskulaarikuolleisuutta (vaarasuhde 0,95, 95 % luottamusväli 0,87–1,03, n = 67 772) kardiovaskulaaritapahtumia (vaarasuhde 0,99, 95 % luottamusväli 0,94–1,04, n = 90 378) sepelvaltimotautikuolleisuutta, aivohalvauksia eikä rytmihäiriöitä.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
ASCEND-tutkimuksessa «ASCEND Study Collaborative Group., Bowman L, Mafha...»11 oli 15 480 diabeetikkoa, joilla ei ollut todettua kardiovaskulaarisairautta (primaaripreventio). Interventiona oli 1 g omega-3-valmistetta tai lume runsaan 7 vuoden ajan.
Kardiovaskulaaritapahtumissa tai kuolemissa ei ollut eroa ryhmien välillä.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
VITAL «Manson JE, Cook NR, Lee IM ym. Marine n-3 Fatty Ac...»12 oli primaaripreventiotutkimus, jossa 25 871 vähintään 50-vuotiasta miestä ja 55-vuotiasta naista sai satunnaistetusti 1 g omega-3-valmistetta tai lumetta 5,3 vuoden ajan.
Interventio ei vähentänyt kardiovaskulaaritapahtumien kokonaismäärää eikä kardiovaskulaari- tai kokonaiskuolleisuutta.
Tutkimuksen laatu: tasokas
Sovellettavuus: hyvä
Kommentit: Pitkäketjuisten omega-3-monityydyttymättömien rasvahappojen myönteisistä biologisista vaikutuksista vallitsee laaja yhteisymmärrys. Kuitenkin ravintolisinä annetuista kalaöljyvalmisteista on saatu vaihtelevia ja pääosin neutraaleja tuloksia satunnaistetuissa tutkimuksissa. Erityisesti suuret 2000- ja 2010-luvuilla julkaistut tutkimukset (Alpha Omega, OMEGA, SU.FOL.OM3), jotka sisältyvät meta-analyysiin «Kwak SM, Myung SK, Lee YJ ym. Efficacy of omega-3 ...»5, sekä ORIGIN [R6]) eivät ole voineet osoittaa kalaöljyvalmisteista lisähyötyä näyttöön perustuvien ehkäisevien hoitojen, kuten statiinien, trombosyyttiestäjien ja ACE:n estäjien tai angiotensiinireseptorien salpaajien lisäksi annettuina. Mahdollinen selitys on, että parantuneen ennusteen vuoksi päätetapahtumien määrät ovat jääneet vähäisiksi, jolloin suurtenkin tutkimusten tilastollinen voima on riittämätön «Hu FB, Manson JE. Omega-3 fatty acids and secondar...»9. Tämä ei kuitenkaan koske pääosin diabeetikoilla tehtyä ORIGIN-tutkimusta «ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC y...»6, jossa tapahtumia oli runsaasti. Kumulatiivinen meta-analyysi (kuva 5 viitteessä «Rizos EC, Ntzani EE, Bika E ym. Association betwee...»7) osoittaa, että kalaöljylisiin liittyvä kokonaiskuolleisuuden vähenemä, johon varhaisemmat tutkimukset viittasivat, menetti tilastollisen merkitsevyytensä vuonna 2007, ja on sen jälkeen jatkuvasti lähentynyt nollaviivaa. Cochrane-katsaus «Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS ym. Omega-3 f...»10 ja sen jälkeiset suuret primaaripreventiotutkimukset «ASCEND Study Collaborative Group., Bowman L, Mafha...»11, «Manson JE, Cook NR, Lee IM ym. Marine n-3 Fatty Ac...»12 vahvistavat tätä päätelmää.
Useimmissa tutkimuksissa on käytetty enintään 1 g:n omega-3-annosta vuorokaudessa. Kuitenkin STRENGTH-tutkimus ( «https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-strength-trial-for-epanova-in-mixed-dyslipidaemia-13012020.html»1), jossa yli 13 000 sekamuotoista hyperlipidemiaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin samaan 4 g EPA:ta ja DHA:ta vuorokaudessa, keskeytettiin ennenaikaisesti hyödyttömänä.
Loppupäätelmäksi jää, ettei EPA:ta ja DHA:ta sisältävien omega-3-ravintolisien käytön hyödyllisyydestä ole vakuuttavaa näyttöä kardiovaskulaarisairauksien primaari- eikä sekundaaripreventiossa – ainakaan, jos näiden rasvahappojen riittävä saanti on turvattu kalaravinnon keinoin «Hu FB, Manson JE. Omega-3 fatty acids and secondar...»9.
Farmakologista 4 g:n annosta puhdistettua EPA:ta tutkinut REDUCE-IT-tutkimus «Bhatt DL, Steg PG, Miller M ym. Cardiovascular Ris...»13 käsitellään suosituksen lääkehoitoa käsittelevässä osassa.