Tulosta

Neuropaattisen syöpäkivun hoito

Näytönastekatsaukset
16.2.2018
Harri Tohmo

Näytön aste: B

Opioidihoitoon yhdistetty gabapentinoidi tai trisyklinen antidepressantti ilmeisesti lievittää syövästä johtuvaa neuropaattista kipua tehokkaammin kuin opioidi yksinään.

Kvalitatiivisessa vuonna 2011 julkaistussa systemaattisessa katsauksessa «Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25:553-9 »1 selvitettiin opioidien ja antidepressanttien tai epilepsialääkkeiden yhdistelmän tehoa syöpäkipupotilailla. Opioidien ja antidepressanttien tai antiepileptien yhdistelmää verrattiin pelkkään opioidiin tai opioidin ja muun lääkkeen yhdistelmään. Aineistoa etsittiin tietokannoista MEDLINE, CINAHL, EMBASE, Cochrane Library, DARE ja NICE 6/2009 asti. Katsaukseen otettiin mukaan tutkimuksia, joissa oli ennen–jälkeen-tutkimusasetelma sekä satunnaistettuja tai satunnaistamattomia tutkimuksia. Kipu, kivun lievitys ja hoidon haittavaikutukset tuli olla raportoitu mukaan otettavissa tutkimuksissa. Tutkimusten kliinisestä ja metodologisesta heterogeenisyydestä johtuen meta-analyysiä ei ollut mahdollista tehdä.

Katsaukseen löytyi 8 tutkimusta (465 potilasta, joista 79,5 % mukana tutkimusten loppuun saakka), joista 5 oli satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia (joista 1:stä vain abstrakti; 354 potilasta, joista 81,6 % mukana tutkimusten loppuun asti) ja 3 prospektiivisia ennen–jälkeen-asetelman mukaan tehtyjä tutkimuksia. Gabapentiinistä oli 4 tutkimusta (2 RCT:tä, joissa yhteensä 176 potilasta, 2 ennen–jälkeen-tutkimusasetelmaa, joissa yhteensä 84 potilasta), valproaatista 1 (ennen–jälkeen, 25 potilasta), fenytoiinista 1 (RCT, 75 potilasta), amitriptyliinistä 1 (vaihtovuoroinen RCT, 16 potilasta) ja imipramiinista 1 tutkimus (RCT, 69 potilasta, abstrakti). Fenytoiniini- ja imipramiinitutkimuksissa potilaiden mainittiin sairastavan syöpäkipua. Kaikkien muiden tutkimusten potilaiden kiputyypiksi mainittiin neuropaattinen syöpäkipu. Keskimääräinen gabapentiinivuorokausiannos vaihteli välillä 1 004–1 395 mg. Trisyklisten antidepressanttien (TCA) keskimääräinen vuorokausiannos oli 50 mg. Tutkimukset kestivät keskimäärin 14 päivää (7–28 päivää).

Gabapentiinin ja opioidin yhdistelmää saaneiden potilaiden kivun intensiteetti oli tilastollisesti merkittävästi alhaisempi kuin pelkkää opioidia saaneiden. Kliininen vaikutus oli kuitenkin vähäinen: yhdessä RCT:ssä 0,8 pistettä keskimääräiseen kipuun (NRS 0–10) «Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17 »2 (Caraceni 2004, RCT, neuropaattinen syöpäkasvaimesta johtuva kipu), toisessa RCT:ssä 1,6 pistettä polttavaan kipuun ja 2,1 pistettä "shooting pain" «Keskinbora K, Pekel AF, Aydinli I. Gabapentin and an opioid combination versus opioid alone for the management of neuropathic cancer pain: a randomized open trial. J Pain Symptom Manage 2007;34:183-9 »3 (Keskinbora 2007, RCT, neuropaattinen syöpäkipu). Gabapentiini ei näyttänyt vaikuttavan lainkaan allodyniaan.

Amitriptyliiniä ja opioidia (Mercadante 2002 «Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W ym. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002;88:239-42 »4, vaihtovuoroinen RCT, neuropaattinen syöpäkipu) saaneilla potilailla pahimman kivun intensiteetti oli 0,9 pistettä pienempi (0–10 skaala, 7,0 opioidi + amitriptyliini vs. 7,9 pelkkä opioidi, p = 0,035). Keskimääräinen kipu oli tilastollisesti ei-merkitsevästi pienempi amitriptyliiniä + opioidia saaneilla kuin pelkkää opioidia saaneilla (4,7 opioidi + amitriptyliini vs. 5,4 pelkkä opioidi, p > 0,05).

Imipramiini ei vaikuttanut kivun intensiteettiin, mutta vähensi tilastollisesti merkitsevästi morfiinin tarvetta (Walsh 1986 «Walsh TD. Controlled study of imipramine and morphine in chronic pain due to advanced cancer. Abstract. Proceedings of ASCO 1986;237»5, RCT, syöpäkipu, julkaistu vain abstrakti).

Tutkimuksesta ja lääkehoidosta riippuen haittavaikutukset vaihtelivat. Gabapentiiniryhmässä oli molemmissa RCT-töissä 1 hengityslamatapaus. Potilailla oli myös väsymystä ja huimausta. Haittavaikutuksia oli kokonaisuudessaan enemmän gabapentiini- kuin kontrolliryhmässä. Amitriptyliini aiheutti väsymystä, sekavuutta ja suun kuivumista.

Katsauksen tekijän yhteenvetona oli, että tutkitut antiepileptit ja antidepressantit tuskin vähentävät kipua enemmän kuin 1 pistettä, kun kipua arvioidaan sanallisella asteikolla 0–10. Adjuvantit lisäävät haittavaikutusten määrää. Katsauksen tekijä arvioi kivun lievityksen suuruuden olevan vähäisempi kuin ei-syövästä johtuvassa neuropaattisessa kivussa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: 1 tutkijan tekemä katsaus. Adjuvanttien teho tulee esille jo ensimmäisen hoitoviikon aikana. Haittavaikutusten vähentämiseksi saattaisi katsauksen tekijän mukaan olla hyvä laskea opioidin annosta siinä vaiheessa, kun neuropatialääke aloitetaan. Neuropatialääkkeet näyttäisivät vähentävän opioidien tarvetta. Näytönastekatsauksessa referoiduista tutkimuksista «Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17 »2 sisältyy Bennettin katsaukseen. Tutkimus sisältyy van den Beuken-van Everdingen ym. (2017) kvalitatiiviseen systemaattiseen katsaukseen ja kansalliseen suositukseen «van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 »13.

Monikeskustutkimuksena Italiassa ja Espanjassa tehdyssä RCT-työssä «Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17 »2 gabapentiiniä (N = 80) verrattiin lumeeseen (N = 41) potilailla, joilla oli syöpäkasvaimen aiheuttama neuropaattinen kipu, joka oli huonosti hallittavissa säännöllisellä opioidilääkityksellä.

Tutkimusta varten arvioitiin 691 potilasta, joista 561 ei täyttänyt sisäänottokriteereitä ja 9 kieltäytyi. Tutkimukseen ei otettu potilaita, jotka olivat saaneet kemoterapiaa lähempänä kuin 3 päivää ennen tutkimusta tai sädehoitoa lähempänä kuin 15 päivää ennen tutkimusta (N = 179). Aikaisemmin gabapentiinihoitoa saaneita potilaita ei otettu tutkimukseen mukaan (N = 131).

Tutkimuksen seuranta-aika oli 10 päivää. Ensisijainen päätemuuttuja oli kipupäiväkirjan avulla päivittäin arvioitu keskimääräinen kipu (4 NRS-arviota 24 tunnin aikana). Toissijaisina päätemuuttujina olivat neuropaattisen kivun eri dimensioiden (esimerkiksi polttava tuntemus) intensiteetti, kipuepisodien määrä, allodynian esiintyvyys ja lisäannoksina annettujen analgeettien määrä.

Lähtötilanteessa opioidiannos oli gabapentiiniryhmässä 116,5 ± 118,0 mg/vrk (morfiiniekvivalentti, keskiarvo ± SD) ja 106,6 ± 86,9 mg/vrk lumeryhmässä. Gabapentiiniryhmässä 20 % potilaista sai antidepressanttia vs. 14,6 % lumeryhmässä. Gabapentiinihoito aloitettiin antamalla 300 mg 2 kertaa päivässä. Jos NRS oli ≥ 3, annos nostettiin tasolle 300 + 300 + 600 mg ja sitten tarvittaessa tasolle 600 mg x 4/vrk.

Gabapentiiniä saaneiden potilaiden keskimääräinen kipu (average pain score) oli 4,6 vs. lume 5,4 (p = 0,025) (ensisijainen päätemuuttuja). Tuntohäiriön intensiteetti oli gabapentiiniä saaneilla potilailla vähäisempi (4,3) kuin lumetta saaneilla potilailla (5,2) (p = 0,0077). Muissa kivun dimensioissa ei ollut merkitseviä eroja. Lumetta saaneet potilaat tarvitsivat tilastollisesti ei-merkitsevästi useammin opioidia lisäannoksina verrattuna gabapentiiniä saaneisiin potilaisiin (35,8 vs. 21,6 % seuranta-ajan päivistä, p = 0,056). Tutkimusjakson aikana 15 % gabapentiiniä saaneista potilaista vs. 40 % lumetta saaneista potilaista ei saavuttanut 33 % PID:tä (kivun intensiteetin alenema vähintään 33 %, pain intensity difference, PID).

Maksimaalinen gabapentiiniannos oli 600 mg/vrk 7,5 %:lla potilaista, 1 200 mg 22,7 %:lla potilaista ja 1 800 mg 69,6 %:lla potilaista. Ne potilaat, jotka tarvitsivat tutkimusjakson aikana lisälääkitystä opioidilla useammin kuin kerran päivässä, suljettiin tutkimusjakson aikana tutkimuksesta pois (gabapentiini 8,8 vs. lume 14,6 % potilaista). Gabapentiiniä saaneista potilaista 1 potilaalla tajunnan taso laski ja potilas kuoli. 1 potilaalle kehittyi hengityslama, josta potilas toipui naloksonilla sekä metadonin ja tutkimuslääkityksen lopettamisella. Näillä molemmilla potilailla oli käytössä myös bentsodiatsepiinejä.

Hoidon turvallisuuden osalta tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että gabapentiini 300 mg/vrk on yleensä turvallista lisätä opioidilääkitykseen. Tutkijoiden mukaan annostelussa on syytä olla varovainen silloin, kun käytössä on suuria opioidiannoksia ja bentsodiatsepiinejä sekä hauraiden potilaiden kohdalla.

Hoidon tehokkuuden osalta tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että gabapentiinistä on rajallisesti hyötyä opioidien lisälääkkeenä neuropaattisessa syöpäkivussa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksen suurin puute oli lyhyt, vain 10 päivän seuranta-aika. Tutkimuksen satunnaistaminen oli asianmukainen ja se oli hyvin kuvattu. Voima-analyysi oli tehty. Tulosten tilastollinen käsittely oli tehty hyvin. Tutkimus sisältyy Saarto & Wiffen Cochrane-katsaukseen vuodelta 2007 «Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;:CD005454 »6, Bennettin systemoituun katsaukseen vuodelta 2011 «Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25:553-9 »1 ja Kane ym. systemoituun katsaukseen vuodelta 2017 «Kane CM, Mulvey MR, Wright S ym. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2017;:269216317711826 »14.

Systemaattiseen Cochrane-katsaukseen «Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;:CD005454 »6 etsittiin satunnaistettuja sokkoutettuja tutkimuksia neuropaattisen kivun hoidosta antidepressanteilla. Tutkimuksia etsittiin 10/2005 asti tietokannoista CENTRAL, PaPaS, MEDLINE ja EMBASE. Katsaukseen löytyi 61 tutkimusta 20 eri antidepressantista (3 293 potilasta). Mukaan otetuissa tutkimuksissa verrattiin antidepressanttia (TCA, MAOI, SSRI, SNRI, RIMA, uudet antidepressantit, muut) lumeeseen, mihin tahansa muuhun lääkehoitoon, toiseen antidepressanttiin tai johonkin muuhun interventioon.

Vain 1 RCT käsitteli neuropaattista syöpäkipua (Mercadante 2002 «Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W ym. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002;88:239-42 »4, RCT, vaihtovuoroinen ilman washout-vaihetta). Lumeeseen verrattuna 1 viikon hoito amitriptyliinillä (50 mg iltaisin < 65-vuotiailla ja 30 mg iltaisin > 65-vuotiailla) vähensi ns. pahinta kipua ("worst pain") morfiinia saavilla potilailla (p < 0,035). Mercadanten työssä amitriptyliinillä ei ollut merkittävää vaikutusta yleiseen kivun intensiteettiin eikä opioidien annokseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Cochrane-katsauksen yhteenvedossa todetaan, että yleisesti ottaen TCA-hoidon NNT vähintään kohtalaiselle neuropaattisen kivun lievitykselle oli 3,6 (95 % luottamusväli 3–4,5) ja SNRI-lääke venlafaksiinille 3,1 (95 % luottamusväli 2,2–5,1). Myös muut antidepressantit ovat ilmeisesti tehokkaita, mutta NNT-arvoja ei voitu laskea vähäisten potilasmäärien vuoksi. Katsaukseen mukaan otetuista potilaista 20 % keskeytti hoidon vaikeiden haittavaikutusten vuoksi.

Japanilaisessa vuonna 2010 julkaistussa sokkoutetussa kontrolloidussa tutkimuksessa «Arai YC, Matsubara T, Shimo K ym. Low-dose gabapentin as useful adjuvant to opioids for neuropathic cancer pain when combined with low-dose imipramine. J Anesth 2010;24:407-10 »7 selvitettiin gabapentiinin ja imipramiinin vaikutusta syöpäkasvaimen aiheuttamaan neuropaattiseen kipuun. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joiden kipua ei saatu riittävästi lievitettyä opioideilla ja tulehduskipulääkkeillä.

Tutkimusryhmiä oli 4, joista 1. ryhmä (G400-I, n = 14) sai gabapentiiniä 200 mg ja imipramiinia 10 mg 12 tunnin välein, 2. ryhmä (G400, n = 14) sai gabapentiiniä 200 mg 12 tunnin välein, 3. ryhmä (G800, n = 12) sai gabapentiiniä 400 mg 12 tunnin välein ja 4. ryhmä (I, n = 12) sai imipramiinia 10 mg 12 tunnin välein. Hoitoannokset haluttiin pitää matalina, koska tutkijoiden mukaan suuremmat annokset johtavat usein hoidon keskeyttämiseen. Tutkimukseen rekrytoitu potilasmäärä perustui pilottitutkimukseen ja voima-analyysiin. Tutkimusjakso kesti 7 päivää. Potilaat saivat tarvittaessa opioidia lisälääkkeenä.

Tutkimuksen lähtötilanteessa päivittäinen opioidiannos (mg/vrk) muunnettuna oraaliseksi morfiiniekvivalentiksi oli 45 (30–60) mg, 55 (45–60) mg, 55 (30–60) mg ja 35 (22,5–120) mg (p = 0,59). Matala-annoksinen gabapentiinin ja imipramiinin yhdistelmä (G400-I) vähensi kivun voimakkuutta tasolta 7 (5–8) tasolle 2 (2–3). Hoitoryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,005, Kruskall-Wallis test).

Jatkoanalyysin mukaan (Dunn's test for multiple comparisons) hoitointervention jälkeen mitattu kipu oli G400-I-ryhmässä pienempi kuin G400 ja I-ryhmässä (0 < 0,05,), mutta ei eronnut G800-ryhmästä. Päivittäisten kipuepisodien määrää väheni eniten G400-I-ryhmässä (tasolta 4,5 (3–6) tasolle 1 (0–2)). Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,008). Opioidien lisäannos ("rescue dose", mg/vrk, morfiiniekvivalentti) oli G400-I-ryhmässä 8 (0–25) mg, G400-ryhmässä 30 (25–30) mg, G800-ryhmässä 25 (20–40) mg ja I-ryhmässä 25 (15–42,5) mg (ryhmien välinen ero, p = 0,008). G800-ryhmässä oli eniten huimausta. Lievää väsymystä oli G400-I-ryhmässä 5/14 potilaalla, G400-ryhmässä 5/14 potilaalla, G800-ryhmässä 7/12 potilaalla ja I-ryhmässä 4/12 potilaalla (p = 0,6).

Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että matala-annoksinen gabapentiinin ja imipramiinin yhdistelmä lievittää neuropaattista syöpäkipua tehokkaammin kuin kumpikaan valmiste yksinään. Matala-annoksisen gabapentiinin ja imipramiinin haittavaikutukset olivat lieviä ja vähäisiä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksen seuranta-aika oli hyvin lyhyt, vain 7 vuorokautta. Bennettin «Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25:553-9 »1 katsauksen mukaan adjuvanttien teho tulee kuitenkin esille jo 1. hoitoviikon aikana. Tutkimuksessa ei ollut lumeryhmää. Tutkimusraportissa ei ilmoitettu kivun skaalaa, mutta ilmeisesti kyse oli NRS-asteikosta (0–10). Tutkimus sisältyy van den Beuken-van Everdingen ym. (2017) kvalitatiiviseen systemaattiseen katsaukseen ja kansalliseen suositukseen «van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 »13.

Intialaisessa vuonna 2012 julkaistussa RCT-tutkimuksessa «Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN ym. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J»8 verrattiin amitriptyliiniä (ryhmä AT), gabapentiiniä (GB), pregabliinia (PG) ja lumetta (PL) 120 potilaalla, joilla oli syöpäsairauteen liittyvä vaikea neuropaattinen kipu. Kussakin ryhmässä oli 30 potilasta. Neuropaattista kipua ei oltu jaoteltu sen mukaan, liittyikö se itse syöpään vai sen hoitoon (leikkaushoito, sädehoito, kemoterapia).

Ensisijaisena päätemuuttujana oli keskimääräinen päivittäinen kipu arvioituna VAS-mittarilla (0–100 mm) päivittäin. Mittaustuloksista laskettiin viikoittaiset keskiarvot. Tutkimusaika oli 4 viikkoa (baseline 1 viikko, lääkehoidon seuranta-aika 3 viikko). Toissijaisina päätemuuttujina olivat polttavan, pistävän/läpäisevän/repivän (shooting/lancinating) kivun ja dysestesian voimakkuus mitattuna NRS-mittarilla (0–10). Haittavaikutukset arvioitiin asteikolla lievä, kohtalainen tai vaikea. Toimintakykyä arvioitiin käyttäen Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) asteikkoa. Yleistä tyytyväisyyttä arvioitiin käyttäen 5-portaista sanallista asteikkoa (global satisfaction score 2, GSS-2). Niiden potilaiden prosenttiosuus, joille annettiin tarvittavana kipulääkkeenä annosteltua morfiinia, raportoitiin. Morfiinia annettiin, jos seurantakäynnillä todettiin, että kivun intensiteetti oli VAS-mittarilla arvioituna > 3. Tilastollisessa analyysissä käytettiin toistettujen mittausten varianssianalyysiä. Jatkoanalyyseissä käytettiin Bonferronin korjausta.

AT:n aloitusannos oli 50 mg/vrk. Annosta lisättiin viikon välein 25 mg portain siten, että viimeisellä hoitoviikolla annos oli 100 mg kerta-annoksena iltaisin. GB-aloitusannos oli 900 mg/vrk. Annosta nostettiin 2. hoitoviikolla tasolle 1 200 mg/vrk ja 3. hoitoviikolla tasolle 1 800 mg/vrk jaettuna 3 annokseen. PG-aloitusannos oli 150 mg/vrk. Annosta nostettiin 300 mg portain tasolle 600 mg/vrk jaettuna 2 annokseen. PL-annostelua (annosnostot) ei raportoitu.

Jokaisessa tutkimusryhmässä kivun voimakkuus (VAS-mittari, viikon mittausten keskiarvo, ensisijainen päätemuuttuja) väheni 4 viikon seuranta-aikana (AT 7,8 ± 1,0 – 3,2 ± 0,7 vs. GB 7,5 ± 1,1 – 3,1 ± 0,8 vs. PG 7,8 ± 0,8 – 2,5 ± 0,7 vs. PL 7,5 ± 1,0 – 3,4 ± 0,7, hoitoryhmittäisiä p-arvoja ei ilmoitettu). Viimeisellä seurantakäynnillä kivun voimakkuutta mittaava VAS-arvo oli ryhmässä PG tilastollisesti merkitsevästi pienempi kuin ryhmässä GB (p = 0,024, aktuaalisia VAS-arvoja ei raportoitu, mutta kuvaajan perusteella nämä olivat ryhmässä GB > 3 ja ryhmässä PG < 3).

Jokainen aktiivinen tutkimuslääke vähensi tarvittavana lisälääkkeenä annetun morfiinin tarvetta arvioituna niiden potilaiden määrällä, jotka tarvitsivat morfiinia. Niiden potilaiden osuus, jotka tarvitsivat viimeisellä seurantakäynnillä lisälääkityksenä morfiinia, oli ryhmässä AT 57 %, GB 33 %, PG 17 % ja ryhmässä PL 100 % (ryhmien välistä tilastollista vertailua ei raportoitu). Annetun morfiinin milligrammamääriä ei raportoitu.

Viimeisellä seurantakäynnillä toimintakyky oli ECOG-mittarilla arvioituna PG-ryhmässä parempi kuin muissa kolmessa tutkimusryhmässä (p < 0,001, mittauksen lukuarvoja ei raportoitu).

GSS-2-mittarilla (tyytyväisyys) arvioituna GB- ja PG-ryhmissä oli vähemmän hyvin tyytymättömiä potilaita kuin ryhmässä PL (p-arvoa ei raportoitu, ei myöskään aktuaalisia GSS-2-arvoja).

Niiden potilaiden osuus, joilla oli pistävää tai repivää (lancinating) kipua, oli viimeisellä seurantakäynnillä tilastollisesti merkitsevästi vähäisempi ryhmässä PG (3,3 % esiintyvyys) verrattuna ryhmiin AT (57 %, p = 0,009), GB (27 %, p = 0,026) ja PL (43 %, p = 0,004).

Ryhmässä PL niiden potilaiden osuus, joilla oli dysestesiaa, oli lähtötilanteessa (67 %) merkitsevästi pienempi kuin muissa ryhmissä (AT 93 %, GB 93 %, PG ei ilmoitettu, ryhmien välisen eron tilastollista p-arvoa ei ilmoitettu). Toisella hoitoviikolla dystesiaa oli ryhmässä GB 33 %:lla potilaista ja ryhmässä PG 7 %:lla potilaista (p = 0,021, muita tuloksia ei ilmoitettu).

Allodyniaa oli lähtötilanteessa runsaalla 2 %:lla potilaista, ja sen määrä puolittui muilla paitsi ryhmän PL-potilailla (tilastollista analyysiä ei raportoitu).

Polttavaa kipua oli lähtötilanteessa runsaalla 4 %:lla potilaista, ja määrä puolittui muissa paitsi ryhmässä PL (tilastollista analyysiä ei ilmoitettu).

Yleisimmät haittavaikutukset olivat uneliaisuus, huimaus ja heikotus, suun kuivuus, pahoinvointi ja ummetus. Tutkimusjakson aikana haittavaikutusten määrä lisääntyi kaikissa tutkimusryhmissä (tilastollista arviota ei ilmoitettu).

Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että tutkimustulokset viittaavat siihen, että amitriptyliini, gabapentiini ja pregabliini lievittävät syöpäpotilaiden neuropaattista kipua. Tutkijat pitivät pregabaliinia tutkituista lääkkeistä parhaana.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimustulokset kokonaisuudessaan oli raportoitu puutteellisesti. Potilaista, menetelmistä ja tuloksista ei annettu riittäviä tietoja. Potilasaineiston keräämisen ajankohtaa ei ilmoitettu (tutkimusabstrakti on julkaistu 10/2008 ja koko artikkelin online-versio 06/2011). Potilaiden käyttämää muuta lääkitystä ei raportoitu. Julkaisusta ei käy yksiselitteisesti ilmi, oliko potilailla käytössä säännöllistä opioidilääkitystä vai ainoastaan tarvittavana lisälääkkeenä annosteltu morfiini. Koska lumeryhmän kaikki potilaat saivat baseline-vaiheen jälkeen morfiinia, niin tästä voisi vetää sen johtopäätöksen, että myös muissa ryhmissä kaikki potilaat saivat morfiinia jo baseline-vaiheessa. Tätä ei kuitenkaan kerrota. Lisälääkkeenä annetun morfiinin milligrammamääriä ei ilmoitettu. Tutkimuksessa ilmoitettiin vain niiden potilaiden määrä (osuus), jotka kussakin ryhmässä tarvitsivat lisälääkkeenä annettua morfiinia. Neuropaattista kipua ei oltu jaoteltu sen mukaan, liittyikö se itse syöpään vai sen hoitoon (leikkaushoito, sädehoito, kemoterapia). Tilastoanalyysissä käytettiin toistettujen mittausten varianssianalyysiä (effect of time and drug). Analyysissä olisi kuitenkin pitänyt tutkia ajan ja hoidon (lääkitys) interaktiota. Mikäli tässä analyysissä olisi saatu tilastollisesti merkitsevä interaktio, niin vasta tämän jälkeen olisi pitänyt ryhtyä paikantamaan eroa, esimerkiksi pregabliiniryhmä vs. muut hoitoryhmät. Bonferronin korjauksen käyttö tilastollisessa analyysissä (multiple comparisons) – joka sinänsä hyvä asia – voi johtaa myös liian konservatiiviseen tulokseen. Tutkijat eivät raportoi, miten ja missä analyyseissä korjausta oli käytetty. Tutkimus sisältyy Bennett ym. systemoituun katsaukseen vuodelta 2013 «Bennett MI, Laird B, van Litsenburg C ym. Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer: a systematic review of the literature. Pain Med 2013;14:1681-8 »10 ja van den Beuken-van Everdingen ym. (2017) kvalitatiiviseen systemaattiseen katsaukseen ja kansalliseen suositukseen «van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 »13.

Kiinalaisessa vuonna 2014 julkaistussa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa «Dou Z, Jiang Z, Zhong J. Efficacy and safety of pregabalin in patients with neuropathic cancer pain undergoing morphine therapy. Asia Pac J Clin Oncol 2017;13:e57-e64 »9 (N = 40) selvitettiin pregabaliinin ja morfiinin yhdistelmän (N = 20) ja lumeen ja morfiinin yhdistelmän (N = 20) vaikutuksia. Potilaat olivat Nanning Hospice Centerin potilaita ja tutkijat Guangxi Medical Universityn tutkijoita. Hoitojakson kesto oli 2 viikkoa, ja jaksojen välissä oli viikon washout-vaihe. Tutkimuksen ensisijainen päätemuuttuja oli morfiiniannoksen lasku. Toissijaisina päätemuuttujina oli unen määrällinen analyysi (Medical Outcomes Study Sleep Scale, MOS-SS), ummetus (Constipation Assessment Scale, CAS) ja haittavaikutukset. Sisäänottokriteereinä oli kivun voimakkuus NRS-mittarilla ≥ 4 (skaala 0–10), morfiiniannos ≥ 180 mg/vrk ja Douleur Neuropathique 4 Questions mittarilla ≥ 4 (skaala 0–10). Potilailla oli syövästä johtuva tai syövän hoidosta johtuva neuropaattinen kiputila; tätä ei tarkemmin määritelty. Kummassakin potilasryhmässä yhteensä noin puolella tapauksista potilailla oli rinta- tai keuhkosyöpä. Syöpäsairauden vaihe oli Stage IV noin puolella potilaista kummassakin ryhmässä.

Morfiinin Minimal Effective Dose oli pregabaliinihoidon aikana 184,5 ± 69,9 mg/vrk, joka oli merkitsevästi vähemmän kuin lumejaksojen aikana (228,7 ± 66,9 mg/vrk; p < 0,001) ja baseline-vaiheessa (247,5 ± 80,0 mg/vrk; p < 0,001). Pregabaliini vähensi merkitsevästi unen häiriöitä (sleep disturbances), "sleep problem indexiä" ja pidensi yöunta. Pregabaliini lisäsi suun kuivuutta ja uneliaisuutta sekä vähensi ummetusta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa vuonna 2013 julkaistussa katsauksessa «Bennett MI, Laird B, van Litsenburg C ym. Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer: a systematic review of the literature. Pain Med 2013;14:1681-8 »10 arvioitiin pregabaliinin vaikutuksia syövästä, syövän hoidosta tai kirurgiasta johtuvan neuropaattisen kivun hoidossa. Kirjallisuushaku tehtiin helmikuussa 2012 (neuropath* AND pain AND cancer OR oncology OR tumor OR tumour AND pregabalin). Katsaukseen otettiin tutkimuksia, jossa raportoitiin kivun voimakkuutta, elämänlaatua, oireiden laatua ja voimakkuutta, Global Impression of Change, tyytyväisyyttä hoitoon ja haittavaikutuksia. Yhteensä 45 julkaisusta 5 otettiin mukaan katsaukseen. Tutkimuksista 1 oli satunnaistettu ja kaksois-sokkoutettu tutkimus «Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN ym. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J»8 (Mishra 2012, syövästä johtuva neuropaattinen kipu, N = 120, 30 per ryhmä), 1 oli avoin ennen–jälkeen-tutkimus (kemoterapian aiheuttama neuropaattinen kipu, N = 23), 1 oli avoin havainnoiva tutkimus (eri syistä aiheutuva neuropaattinen kipu, mukaan lukien syövästä johtuva, N = 345), 1 oli havainnoivan tutkimuksen jälkianalyysi (syövästä johtuva neuropaattinen kipu, N = 273; 162 sai pregabaliinia lisälääkkeenä ja 111 sai muita lääkkeitä, kuten opioideja ja antidepressantteja) ja 1 oli tapauselostus. Potilasryhmien, tutkimusasetelmien ja arviointimenetelmien heterogeenisyydestä johtuen vain kuvaileva analyysi oli mahdollista. Näytönastekatsaukseen kuuluva RCT «Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN ym. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J»8 on arvioitu erikseen (tähän tutkimukseen sisältyi merkittäviä heikkouksia, ks. kommentit).

Tutkimusten perusteella vaikuttaisi siltä, että pregabaliini lievittäisi syöpään liittyvää neuropaattista kipua ja parantaisi unen laatua. Tutkijoiden yhteenveto kuitenkin oli, että tutkimuksia – erityisesti hyvälaatuisia – on liian vähän johtopäätösten tekoa varten.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Intialaisessa vuonna 2013 julkaistussa avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa «Banerjee M, Pal S, Bhattacharya B ym. A comparative study of efficacy and safety of gabapentin versus amitriptyline as coanalgesics in patients receiving opioid analgesics for neuropathic pain in mali»11 verrattiin gabapentiinin (N = 48, joista 40 mukana seuranta-ajan loppuun) ja amitriptyliinin (N = 40, joista 36 mukana seuranta-ajan loppuun) vaikutuksia potilailla, joilla oli syöpäsairauteen liittyvä neuropaattinen kipu. Opioidina potilailla oli käytössä tramadoli 150–200 mg/vrk. Kirjoituksessa ei mainittu, oliko joukossa potilaita, joilla oli kemoterapian aiheuttama neuropaattinen kiputila.

Gabapentiinin annos oli 600 mg/vrk annoksesta lisäten annokseen 1 800 mg/vrk. Amitriptyliinin annos oli alkaen 25 mg/vrk ja lisäten 100 mg/vrk asti. Lisälääkkeenä annettiin morfiinitabletteja tai fentanyylilaastareita. Lumeryhmää ei ollut.

Seuranta-aika oli 6 kuukautta. Ensisijainen päätemuuttuja oli Visual Analogue Scale (0–10 cm). Toissijaisina muuttujina olivat Verbal Rating Scale, Percentage of Pain Relief ja Global Pain Score.

Molemmissa ryhmissä kivun voimakkuus väheni tilastollisesti merkitsevästi kaikilla käytetyillä mittareilla (VAS gabapentiiniryhmässä baseline 8,43 ± 0,10 ja 6 kuukauden kohdalla 5,56 ± 0,08, amitriptyliiniryhmässä baseline 8,42 ± 0,10 ja 6 kuukauden kohdalla 5,48 ± 0,08). Ryhmien välillä ei ollut eroa kivun lievityksen eikä haittavaikutusten osalta. Lisälääkitystä (morfiini tai fentanyyli) tarvitsi gabapentiiniryhmässä 6 ja amitriptyliiniryhmässä 8 potilasta (annoksia ei määritelty).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimus oli puutteellisesti raportoitu. Intialaisten potilaiden keskimääräinen lähtötason paino oli gabapentiiniryhmässä 43,3 kg ja amitriptyliiniryhmässä 44,9 kg. Tutkimus sisältyy van den Beuken-van Everdingen ym. (2017) kvalitatiiviseen systemaattiseen katsaukseen ja kansalliseen suositukseen «van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 »13.

Intialaisessa vuonna 2015 julkaistussa satunnaistetussa RCT-tutkimuksessa «Ray D, Sutradhar P, Majunder G, Ghosh A. Role of gabapentin as adjuvant analgesic with opioids for neuropathic cancer pain when combined with low-dose amitriptyline in cancer subjects of Tripura, a No»12 verrattiin opioidihoitoon yhdistettyä pieniannoksista gabapentiiniä, amitriptylíiniä ja lumetta.

Syöpään liittyvä neuropaattinen kipu määriteltiin kivuksi, joka johtui hermovauriosta, kompressiosta, syövän aiheuttamasta leesiosta tai syövän hoidosta. Tutkimuksessa ei määritelty, miten potilaat jakaantuivat edellä mainittuihin neuropaattisen kivun ryhmiin. Potilaat olivat alueellisen syöpäkeskuksen potilaita.

Yhteensä 80 potilasta jaettiin tasan 4 ryhmään; gabapentiini + amitriptyliini, gabapentiini + lume, lume + amitriptyliini ja lume + lume. Sisäänottokriteerinä oli NRS ≥ 5 (0–10) ja morfiiniannos ≥ 60 mg/vrk, Karnosky status ≥ 40 ja elinajan odote ≥ 30 päivää. Seuranta-aika oli 2 viikkoa. 20 potilaan ryhmistä putosi pois 2, 0, 1 ja 3 potilasta.

Gabapentinin annos oli 100 mg x 2/vrk ja amitriptyliinin annos 10 mg x 2/vrk.

Ensisijaisia päätemuuttujia olivat Brief Pain Inventoryn (BPI) mittarit (voimakkain, lievin, keskimääräinen ja ajankohtainen kivun voimakkuus NRS-mittarilla arvioituna). Toissijaisia päätemuuttujia olivat muun muassa tarvittavana käytetyn opioidin määrä ja keskimääräinen päivittäisten kipuepisodien määrä.

Ryhmien välillä ei 2 viikon seuranta-aikana tullut tilastollisesti tai kliinisesti merkitsevää eroa BPI-mittareissa eikä tarvittavana annostellun morfiinin määrässä. Ainoastaan keskimääräisessä päivittäisessä kipuepisodien määrässä ryhmien välille tuli tilastollisesti merkitsevä ero: gabapentiini + amitriptyliini + opioidi ryhmässä episodeja (1,33 ± 0,84) esiintyi vähemmän kuin lume + lume + opioidi (2,47 ± 1,23) ryhmässä (p = 0,02).

Tutkijat spekuloivat, että negatiivinen tutkimustulos saattoi liittyä tutkimuslääkkeiden – erityisesti gabapentiinin – pieneen annokseen.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Gabapentiinin ja amitriptyliinin annokset olivat hyvin matalia.

Hollantilainen kansallinen työryhmä selvitti vuonna 2017 julkaistussa tutkimuksessaan antineuropatialääkkeiden vaikutuksia potilailla, joilla oli neuropaattista syöpäkipua «van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 »13. Potilailla tuli olla joko sekamuotoinen kiputila, jossa oli neuropaattinen kipukomponentti, tai neuropaattinen syöpäkipu. Kvalitatiiviseen systemaattiseen katsaukseen etsittiin kirjallisuutta vuosilta 2005–2014.

Katsausta varten aineisto jaettiin 4 alaryhmään: 1) epilepsialääkkeet, 2) antidepressantit, 3) NMDA-antagonistit ja 4) muut lääkkeet, kuten puudutteet, bisfosfonaatit/denosumabi, kannabinoidit, antipsykootit, kortikosteroidit ja botuliini. Intervention verrokkeina olivat lume, opioidi tai jokin muu antineuropatialääke. Systemaattiseen katsaukseen otettiin mukaan aikaisempia systemaattisia katsauksia, RCT-, kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimuksia. Systemaattista katsausta varten kertyi edellä mainittuihin 4 ryhmään 12, 10, 4 ja 10 tutkimusta.

Tutkimukset kuvailtiin laadullisesti. Laaja-alaisen katsauksen perusteella annettiin suosituksia lukuisten hoitointerventioiden osalta. Työryhmä päätyi suosittelemaan gabapentinoidin tai amitriptyliinin tai SNRI-lääkkeen aloittamista sekamuotoisessa nosiseptiivisessa ja neuropaattisessa syöpäkivussa, mikäli opioidilla ei saada riittävää vastetta (strong recommendation, low or very low quality evidence).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Katsauksen fokus oli laaja, ja aineisto oli kokonaisuudessaan heterogeeninen. Näytönastekatsauksessa referoiduista tutkimuksista Arai ym. vuodelta 2010 «Arai YC, Matsubara T, Shimo K ym. Low-dose gabapentin as useful adjuvant to opioids for neuropathic cancer pain when combined with low-dose imipramine. J Anesth 2010;24:407-10 »7, Bennett (2011) «Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25:553-9 »1, Mishra ym. (2012) «Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN ym. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J»8, Banerjee ym. (2013) «Banerjee M, Pal S, Bhattacharya B ym. A comparative study of efficacy and safety of gabapentin versus amitriptyline as coanalgesics in patients receiving opioid analgesics for neuropathic pain in mali»11, Bennett ym. (2013) «Bennett MI, Laird B, van Litsenburg C ym. Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer: a systematic review of the literature. Pain Med 2013;14:1681-8 »10 ja Mercadante ym. (2013) «Mercadante S, Porzio G, Aielli F ym. The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients. Clin J Pain 2013;29:15-9 »15 sisältyvät van den Beuken-van Everdingen ym. kvalitatiiviseen systemaattiseen katsaukseen ja kansalliseen suositukseen «van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 »13.

Vuonna 2017 julkaistua systemoitua englantilaista katsausta ja meta-analyysiä «Kane CM, Mulvey MR, Wright S ym. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2017;:269216317711826 »14 varten etsittiin RCT-tutkimuksia, jotka vertasivat opioidin ja antidepressantin tai opioidin ja antiepileptin yhdistelmää samaan opioidiin potilailla, joilla oli kasvaimeen liittyvää syöpäkipua. Kasvaimeen liittyvän syöpäkivun tulkittiin oleva laadultaan sekamuotoista nosiseptiivistä ja neuropaattista kipua. Tutkijoiden taustaolettamana oli, että noin 40 %:lla potilaista syöpäkipu oli luonteeltaan pääosin neuropaattista. Tutkimukset, joissa oli ainoastaan sellaisia potilaita, joilla oli syövän hoitoon liittyvää kipua tai joissa kasvaimeen liittyvää syöpäkipua ei raportoitu erikseen, suljettiin pois katsauksesta.

Vastemuuttujina olivat kivun voimakkuus ja potilaiden määrä, joilla kipu väheni 30 % tai 50 %. Tutkimuksia haettiin kesäkuuhun 2016 asti.

7 tutkimusta otettiin kvalitatiiviseen analyysiin ja 4 meta-analyysiin. Tutkimuksissa oli yhteensä 605 potilasta. Keskimääräinen seuranta-aina oli 19 päivää (7–28 päivää). 7:stä tutkimuksesta 2:ssa tutkittiin gabapentiinia, 2:ssa pregabaliinia, 1:ssä amitriptyliiniä, 1:ssä fenytoiinia ja 1:ssä fluvoksamiinia. Opioideina oli morfiini, oksikodoni, buprenorfiini ja tramadoli.

2 gabapentiinia tutkineessa työssä seuranta ajat olivat 10 ja 13 päivää. Toisessa työssä opioidien morfiiniekvivalentit olivat erisuuruiset (126 vs. 75 mg) (Keskinbora 2007, «Keskinbora K, Pekel AF, Aydinli I. Gabapentin and an opioid combination versus opioid alone for the management of neuropathic cancer pain: a randomized open trial. J Pain Symptom Manage 2007;34:183-9 »3). Toisessa työssä 121 aloittaneesta potilaasta vain 89 oli mukana tutkimuksen loppuun asti (Caraceni 2004, «Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17 »2).

2 pregabaliinitutkimuksessa seuranta-ajat olivat kummassakin 28 päivää. Toisessa tutkimuksessa käytettyjä opioidiannoksia ei raportoitu. Tässä tutkimuksessa potilailla oli kasvaimeen liittyvää luustokipua.

Toiseen pregabaliinitutkimukseen (Mercadante 2013, «Mercadante S, Porzio G, Aielli F ym. The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients. Clin J Pain 2013;29:15-9 »15) otettiin mukaan kaikki potilaat, jotka tarvitsivat vahvaa opioidia syöpäkipuun. Tutkimusta ei oltu spesifisti suunnattu neuropaattiseen syöpäkipuun. Pienestä potilasryhmästä ja drop-outeista johtuen alaryhmäanalyyseja ei ollut mahdollista tehdä. Kiputyyppiä tai etiologiaa ei raportoitu. Potilasryhmien morfiiniekvivalentit olivat 60 mg kummassakin ryhmässä. Keskimääräiset pregabaliiniannokset seuranta-aikana olivat 114–119 mg. Kivun voimakkuus ennen interventiota oli luokkaa 7 (skaala 0–10) ja putosi molemmissa ryhmissä tasolle 3. Pregabaliiniryhmän potilaista (N = 36) vain puolet oli mukana tutkimuksen loppuun asti. Tutkijoiden mukaan otoksen voima putosi 60 %:n tutkimuksen loppuun mennessä drop-outeista johtuen.

Meta-analyysiin otettiin molemmat gabapentiini- ja pregabaliinitutkimukset. Yhdistelmähoidon ja pelkän opioidin välillä ei havaittu eroa

Kirjoittajien johtopäätöksenä oli, että kasvaimeen liittyvässä syöpäkivussa antidepressantit tai antiepileptit eivät paranna opioidihoidon tehoa. Aineiston heterogeenisyydestä johtuen ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, etteikö hoito antidepressanteilla tai antiepilepteillä hyödyttäisi potilaita, joilla on selkeästi neuropaattinen syöpäkipu.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Systemoitua katsausta ei spesifisti suunnattu neuropaattiseen kipuun. Tutkijoiden lähtöolettama oli, että kaikki kasvaimeen liittyvä kipu on luonteeltaan sekamuotoista nosiseptista ja neuropaattista kipua. Seuranta-ajat gabapentiinitutkimuksissa olivat lyhyitä. Pregabaliinitutkimuksen seuranta-ajat olivat riittävät lääkkeen tehon arvioimiseksi. Osa tutkimuksista ei oltu suunnattu neuropaattiseen syöpäkipuun. Potilasmäärät olivat pieniä. Tutkimusten tilastollinen voima jäin heikoksi. Näytönastekatsauksessa referoiduista tutkimuksista Caraceni ym. vuodelta 2004 «Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17 »2 ja Mercadante ym. (2013) «Mercadante S, Porzio G, Aielli F ym. The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients. Clin J Pain 2013;29:15-9 »15 sisältyvät Kane ym. «Kane CM, Mulvey MR, Wright S ym. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2017;:269216317711826 »14 systemoidun katsauksen meta-analyysiin.

Italialaisessa vuonna 2013 julkaistussa monikeskustyönä toteutetussa RCT-työssä «Mercadante S, Porzio G, Aielli F ym. The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients. Clin J Pain 2013;29:15-9 »15 verrattiin 70 opioidihoitoa tarvitsevalla syöpäkipupotilaalla morfiinin sekä morfiinin ja pregabaliinin yhdistelmää toisiinsa. Vastemuuttujina raportoitiin kivun intensiteetti (0–10) ja BPI (Brief Pain Inventory). Potilaat luokiteltiin seuraaviin ryhmiin: varma neuropaattinen kipu, mahdollinen neuropaattinen kipu ja epätodennäköinen neuropaattinen kipu. Potilaiden jakautumista näihin kiputyyppeihin ei kuitenkaan raportoitu. Tutkimukseen otettiin 70 potilaista, joista 10 vetäytyi tutkimuksensa ennen sen aloitusta. Vain 48 potilasta oli mukana tutkimuksen loppuun asti. Tutkijoiden mukaan otoksen voima putosi 60 %:n tutkimuksen loppuun mennessä drop-outeista johtuen.

Potilasryhmien morfiiniekvivalentit olivat 60 mg kummassakin ryhmässä. Keskimääräiset pregabaliiniannokset seuranta-aikana olivat 114–119 mg/ vrk.

Kivun voimakkuus ennen interventiota oli luokkaa 7 (skaala 0–10) ja putosi molemmissa ryhmissä tasolle 3.

Tutkimusta ei oltu spesifisti suunnattu neuropaattiseen syöpäkipuun. Pienestä potilasryhmästä ja drop-outeista johtuen alaryhmäanalyyseja ei ollut mahdollista tehdä.

Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että matala-annoksisen pregabaliinin lisääminen ei tuo lisähyötyä verrattuna pelkkään morfiiniin. Tutkimuksen perusteella ei voitu sulkea pois sitä mahdollisuutta, etteikö pregabaliinista olisi hyötyä potilailla, joilla on definitiivinen neuropaattinen syöpäkipu.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Kipu lievittyi morfiinilla kummassakin ryhmässä niin paljon, että olisi epärealistista olettaa, että jollakin lisälääkkeellä saataisiin merkittävä lisäys kivun lievitykseen. Tuloksia ei raportoitu tutkimussuunnitelaman mukaisesti. Tutkimuksesta vetäytyi paljon potilaita jo ennen sen alkua. Tutkimuksen aikana drop-outeja oli paljon. Tutkimuksen voima ei lopulta riittänyt vastaamaan tutkimushypoteesiin. Tutkimus sisältyy Kane ym. systemoidun katsauksen (2017) «Kane CM, Mulvey MR, Wright S ym. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2017;:269216317711826 »14 meta-analyysiin.

Englantilaisessa vuonna 2005 julkaistussa avoimessa prospektiivisessa työssä «Ross JR, Goller K, Hardy J ym. Gabapentin is effective in the treatment of cancer-related neuropathic pain: a prospective, open-label study. J Palliat Med 2005;8:1118-26 »16 selvitettiin muuhun hoitoon yhdistetyn gabapentiinin vaikutuksia syöpään liittyvässä neuropaattisessa kivussa.

Potilaita oli yhteensä 62, joista 25:llä oli hoitoon liittyvä neuropaattinen kipu ja 37:llä kasvaimeen liittyvä neuropaattinen kipu. Hoitoon liittyvä neuropaattinen kipu johtui 15/25 potilaalla kirurgiasta, 5/25 sädehoidosta ja 2/25 kemoterapiasta. Näistä potilaista 56 %:lla (14/25) oli opioidihoito. 11:llä oli käytössä antidepressantti. Kasvaimeen liittyvässä neuropaattisessa kivussa kaikilla potilailla oli opioidihoito (mediaani morfiini-ekvivalentti 98 (24–900) mg/vrk). Potilaista 6/37 oli myös antidepressantti käytössä. Koko aineistosta 82 %:lla oli käytössä opioidi ja 27 %:lla antidepressantti.

Seuranta-aika oli 15 vrk. Vastemuuttujana oli modifioitu BPI (Brief Pain Inventory). Gabapentiiniannosta nostettiin 1 800 mg/vrk asti vasteen ja haittavaikutusten mukaan. Mediaaniannos seuranta-ajan päättyessä oli 1 200 (300–1 800) mg/vrk.

Tilastollisen analyysin perusteella kivun etiologia (hoitoon liittyvä tai kasvaimeen liittyvä neuropaattinen kipu) ei merkittävästi vaikuttanut hoitotulokseen. Tästä johtuen ryhmät käsiteltiin yhdessä. Lähtötasolla pahin kipu oli 7,8 (SD 2,2), keskimäärin 5,7 (2,3) ja lievimmillään 3,0 (2,6). Seuranta-ajan viimeisen mittauksen pahin kipu oli 5,6 (SD 3), keskimäärin 3,9 (2,4) ja lievimmillään 2,5 (2,5). Vähintään 30 %:n keskimääräisen ja pahimman kivun aleneman saavutti 28/62 (45 %) potilasta, joka vastaa NNT 2,2 (95 % luottamusväli 1,7–3,1). Opioidiannoksissa ei tapahtunut muutoksia seurannan aikana. 6 potilasta lopetti hoidon haittavaikutusten vuoksi (uneliaisuus, päänsärky, epävarma liikkuminen, vapina, pahoinvointi).

Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että tutkimustulos tukee hypoteesiä muuhun lääkitykseen (mukaan lukien opioidit) yhdistetyn gabapentiinin hyödyllisyydestä neuropaattisen syöpäkivun hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Palliatiivinen hoito ja saattohoito 1

Kirjallisuutta

  1. Bennett MI. Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for cancer pain: systematic review. Palliat Med 2011;25:553-9 «PMID: 20671006»PubMed
  2. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C ym. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol 2004;22:2909-17 «PMID: 15254060»PubMed
  3. Keskinbora K, Pekel AF, Aydinli I. Gabapentin and an opioid combination versus opioid alone for the management of neuropathic cancer pain: a randomized open trial. J Pain Symptom Manage 2007;34:183-9 «PMID: 17604592»PubMed
  4. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W ym. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002;88:239-42 «PMID: 12195763»PubMed
  5. Walsh TD. Controlled study of imipramine and morphine in chronic pain due to advanced cancer. Abstract. Proceedings of ASCO 1986;237
  6. Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2007;:CD005454 «PMID: 17943857»PubMed
  7. Arai YC, Matsubara T, Shimo K ym. Low-dose gabapentin as useful adjuvant to opioids for neuropathic cancer pain when combined with low-dose imipramine. J Anesth 2010;24:407-10 «PMID: 20217150»PubMed
  8. Mishra S, Bhatnagar S, Goyal GN ym. A comparative efficacy of amitriptyline, gabapentin, and pregabalin in neuropathic cancer pain: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. Am J Hosp Palliat Care 2012;29:177-82 «PMID: 21745832»PubMed
  9. Dou Z, Jiang Z, Zhong J. Efficacy and safety of pregabalin in patients with neuropathic cancer pain undergoing morphine therapy. Asia Pac J Clin Oncol 2017;13:e57-e64 «PMID: 25530068»PubMed
  10. Bennett MI, Laird B, van Litsenburg C ym. Pregabalin for the management of neuropathic pain in adults with cancer: a systematic review of the literature. Pain Med 2013;14:1681-8 «PMID: 23915361»PubMed
  11. Banerjee M, Pal S, Bhattacharya B ym. A comparative study of efficacy and safety of gabapentin versus amitriptyline as coanalgesics in patients receiving opioid analgesics for neuropathic pain in malignancy. Indian J Pharmacol 2013;45:334-8 «PMID: 24014906»PubMed
  12. Ray D, Sutradhar P, Majunder G, Ghosh A. Role of gabapentin as adjuvant analgesic with opioids for neuropathic cancer pain when combined with low-dose amitriptyline in cancer subjects of Tripura, a North Eastern State of India. J Evid Based Med Healthcare 2015;2:5669-83
  13. van den Beuken-van Everdingen MH, de Graeff A, Jongen JL ym. Pharmacological Treatment of Pain in Cancer Patients: The Role of Adjuvant Analgesics, a Systematic Review. Pain Pract 2017;17:409-419 «PMID: 27207115»PubMed
  14. Kane CM, Mulvey MR, Wright S ym. Opioids combined with antidepressants or antiepileptic drugs for cancer pain: Systematic review and meta-analysis. Palliat Med 2017;:269216317711826 «PMID: 28604172»PubMed
  15. Mercadante S, Porzio G, Aielli F ym. The effects of low doses of pregabalin on morphine analgesia in advanced cancer patients. Clin J Pain 2013;29:15-9 «PMID: 22510538»PubMed
  16. Ross JR, Goller K, Hardy J ym. Gabapentin is effective in the treatment of cancer-related neuropathic pain: a prospective, open-label study. J Palliat Med 2005;8:1118-26 «PMID: 16351524»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Palliatiivinen hoito ja saattohoito
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko