Takaisin

Metyylinaltreksonin käyttö opioidien aiheuttaman ummetuksen hoidossa elämän loppuvaiheen potilailla

Näytönastekatsaukset
Eeva Rahko
16.2.2018

Näytön aste: A

Opioidien aiheuttamaa ummetusta voidaan laukaista subkutaanisesti annosteltavalla metyylinaltreksonibromidilla silloin, kun laksatiiveilla ei ole saavutettu riittävää hoitovastetta.

Ummetuksen hoitoa käsittelevä Cochrane-katsaus «Candy B, Jones L, Goodman ML ym. Laxatives or meth...»1 arvioi laksatiivojen tehoa palliatiivisen hoidon potilailla ja metyylinaltreksonin käyttöä opiaattien aiheuttaman ummetuksen hoidossa tässä samassa potilasryhmässä. Kyseessä oli aiemmin vuonna 2006 julkaistun katsauksen päivitys, jossa arvioitiin aiheesta julkaistut satunnaistetut kliiniset tutkimukset, jotka oli julkaistu elokuuhun 2010 mennessä. Valtaosa potilaista sairasti edennyttä syöpää. Poissulkukriteereinä oli suolitukos tai se, että tutkimus oli tehty terveillä vapaaehtoisilla.

Subkutaanisesti annosteltavaa metyylinaltreksonia verrattiin lumelääkkeeseen sokkoutetussa asetelmassa 2 tutkimuksessa yhteensä 288 potilaalla. Kyseessä oli monikeskustutkimus Yhdysvalloissa ja Kanadassa. 134 potilaan tutkimuksessa metyylinaltreksonia tai lumetta pistettiin joka 2. päivä 2 viikon ajan, toisessa tutkimuksessa selvitettiin metyylinaltreksonin tehoa yksittäisen injektion jälkeen. Metyylinaltreksonia saaneilla potilailla suoli toimi 4 ja 24 tunnin seurannassa merkittävästi useammin kuin lumetta saaneilla potilailla (OR 6,95; 95 % luottamusväli 3,83–12,61 ja OR 5,42; 95 % luottamusväli 3,12–9,41). Mediaaniaika lääkkeen annostelusta suolen toimintaan oli merkittävästi lyhempi hoitoryhmässä (1,1 tuntia) kuin lumeryhmässä (> 24 tuntia).

2 viikon tutkimuksessa ummetuksen aiheuttama subjektiivinen haitta lieveni interventioryhmässä 7. päivän arviossa, ja aika suolen toimintaan säilyi lyhyempänä verrattuna lumeeseen, mutta eroa lumeryhmään ei ollut havaittavissa 14 päivän oirepisteytyksessä. Ilmavaivat ja huimaus olivat tavallisempia metyylinaltreksonia saaneilla potilailla. Suuri osa potilaista tarvitsi edelleen muita laksatiiveja. Vaikutusta elämänlaatuun ei tutkittu.

Metyylinaltreksonin optimaalinen annostelu on osittain avoin, ja pitkäaikaiskäytön (yli 4 kuukautta) tehosta ja turvallisuudesta tarvitaan lisää riippumatonta tutkimusta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Metyylinaltreksonin käyttöä selvittäneiden tutkimusten toteutuksessa ja tulosten raportoinnissa lääketeollisuudella on keskeinen osuus. Lääke on vasta-aiheinen potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan mekaaninen ruoansulatuskanavan tukos tai leikkaushoitoa vaativa akuutti vatsa.

Metyylinaltreksonibromidin tehoa tutkittiin satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa tutkimusasetelmassa «Bull J, Wellman CV, Israel RJ ym. Fixed-Dose Subcu...»2 palliatiivisen hoidon potilailla. Monikeskustutkimuksen 230 potilaista 2/3-osaa sairasti levinnyttä syöpää. Tutkimushaarassa potilaat saivat metyylinaltreksonia painokilojen mukaisen annoksen (8 mg tai 12 mg ihon alle) tai lumelääkettä joka 2. päivä 2 viikon ajan. Mediaani opioidiannos vuorokautta kohden morfiiniksi muutettuna oli hoitoryhmässä 180 mg ja lumeryhmässä 160 mg. Elinajan odotteen tuli olla 1 kuukausi. Opioidiummetus määriteltiin siten, että potilaalla suoli toimi alle 3 kertaa viikossa laksatiivihoidosta huolimatta eikä suoli ollut toiminut viimeisten 24 tai 48 tunnin sisällä.

Kaksoissokkoutetun 2 viikon tutkimusvaiheen jälkeen potilailla oli mahdollista jatkaa avoimessa tutkimusasetelmassa metyylinaltreksonia tarvittaessa annosteltavana, enintään 1 kerran vuorokaudessa 10 viikon ajan. Tutkimukseen ei otettu potilaita, joilla oli epästabiili kipu, epäily suolistotukoksesta tai muusta akuutista suolisto-ongelmasta, ulosteen pakkautumisesta suoleen tai joille oli tehty suolistoleikkaus alle 10 vuorokauden sisällä. Potilaiden vähimmäispaino tutkimuksessa oli 38 kiloa. Lisälaksatiivien käyttö oli sallittu aikaisintaan 4 tunnin kuluttua lääkeinjektiosta.

Tulokset analysoitiin intention-to-treat-ryhmissä, ja ensisijainen päätetapahtuma oli hoitovasteiden määrä eri alaryhmissä. Ensisijainen päätetapahtuma oli lumekontrolloidussa vaiheessa suolen toimiminen 4 tunnin sisällä vähintään 2 injektion jälkeen 4 ensimmäisen tutkimusviikon aikana. Toissijaisia päätetapahtumia oli suolen toiminta 4 tunnin sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeinjektiosta, potilaiden osuus, joilla suoli toimi 4 tunnin sisällä vähintään 4 injektion jälkeen kaikkiaan 7 annetun injektion jälkeen, suolen toiminnan lukumäärä 24 tunnin sisällä lääkeinjektiosta viikossa joko lisälaksatiiveilla tai pelkästään tutkimuslääkkeellä, osuus potilaista, jotka joutuivat käyttämään lisälaksatiiveja, sekä aika suolen toimintaan 1. lääkeinjektion jälkeen. Avoimen tutkimuksen aikana seurattiin aikaa suolen toimintaan kunkin injektion jälkeen 24 tunnin sisällä ja osuutta potilaista, joilla suoli toimi 4 tunnin sisällä injektiosta.

Haittavaikutukset arvioitiin kaikilta, jotka olivat saaneet ainakin 1 tutkimus- tai lumelääkeannoksen. Keskeytyksiä oli 23 %:lla molemmissa ryhmissä.

Hoitoryhmän 89 ja lumeryhmän 96 potilasta olivat mukana tehoanalyysissä. Keskeytyksien määrissä tai syissä ei ollut merkittäviä eroja. ITT-ryhmässä lumekontrolloidun tutkimusjakson aikana 62,9 % potilaista sai vasteen metyylinaltreksonille ja 9,6 % potilaista lumelääkkeelle (p < 0,0001). Mediaani aika suolen toimintaan ensimmäisen injektion jälkeen oli 0,8 tuntia hoito- ja 23,6 tuntia lumeryhmässä (p < 0,0001). Myös kaikkien toissijaisten päätetapahtumien osalta metyylinaltreksoni oli tilastollisesti merkitsevästi tehokkaampi kuin lumelääke. Lisälaksatiiveja tarvitsi hoitoryhmässä 27,2 % ja 39,6 % lumetta saaneista potilaista (p = 0,002).

Avoimeen tutkimukseen eteni 156 potilasta, joista teho oli arvioitavissa 74 potilaalla. Tavallisin keskeytymisen syy oli perustaudista johtuva kuolema. Metyylinaltreksonin teho säilyi avoimessa tutkimuksessa vastaavana kuin 2 satunnaistetun tutkimusviikon aikana. Suoli toimi 24 tunnin sisällä injektiosta keskimäärin 2,2–3,1 kertaa viikossa, ja 54,5 % injektioista johti suolen toimintaan 4 tunnin sisällä.

Tavallisin metyylinaltreksonin haittavaikutus oli vatsakipu (28,4 %), ilmavaivat (6,0 %), ripuli (5,2 %) ja pahoinvointi (4,3 %). Hoitoryhmän potilaista 10,3 % keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi, lumeryhmässä osuus oli 6,1 %. Vakavia haittavaikutuksia oli lumeryhmässä (21,1 %) enemmän kuin hoitoryhmässä (12,1 %). Kuolemantapaukset selittyivät perustaudin etenemisellä. Kipulääkkeiden tarpeessa ei tapahtunut kasvua avoimen tutkimusjakson aikana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimus antoi lisätietoa metyylinaltreksonin tehosta ja turvallisuudesta keskipitkässä käytössä. Lääketeollisuus tuki kirjoittamistyötä. 6 kirjoittajista 3 työskenteli lääketeollisuudessa.

Kirjallisuutta

  1. Candy B, Jones L, Goodman ML ym. Laxatives or methylnaltrexone for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD003448 «PMID: 21249653»PubMed
  2. Bull J, Wellman CV, Israel RJ ym. Fixed-Dose Subcutaneous Methylnaltrexone in Patients with Advanced Illness and Opioid-Induced Constipation: Results of a Randomized, Placebo-Controlled Study and Open-Label Extension. J Palliat Med 2015;18:593-600 «PMID: 25973526»PubMed