KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Infliksimabin, etanerseptin ja adalimumabin teho ja turvallisuus nivelpsoriaasin hoidossa

Näytönastekatsaukset
16.5.2016
Riitta Luosujärvi

Näytön aste: C

Infliksimabi, etanersepti ja adalimumabi saattavat olla yhtä tehokkaita ja turvallisia nivelpsoriaasipotilaiden hoidossa.

Kyseessä on yhden hoitopaikan ns. head to head tyyppinen pitkittäistutkimus «Atteno M, Peluso R, Costa L ym. Comparison of effectiveness and safety of infliximab, etanercept, and adalimumab in psoriatic arthritis patients who experienced an inadequate response to previous dise»1, jossa samassa tutkimuksessa verrattiin infliksimabin, etanerseptin ja adalimumabin tehoa ja turvallisuutta nivelpsoriaasin hoidossa potilailla, joilla aikaisempi antireumaattinen lääkitys ei ollut tehonnut. Potilaat kerättiin aikaisemmin sovitulla polikliinisella käynnillä tammikuun 2005 ja joulukuun 2007 välisenä aikana.

Tuona aikana vastaanotolla kävi 1 240 potilasta. Näistä sadan tauti oli aktiivinen (60 naista ja 40 miestä), ja heidät otettiin mukaan tutkimukseen. Taudin kestolla ei ollut merkitystä. Nivelpsoriaasi luokiteltiin CASPAR-kriteereiden mukaan. Sisäänottokriteereinä olivat ikä yli 18 vuotta eikä aikaisempaa TNF-alfa-hoitoa. Sulfalatsiini, metotreksaatti, atsatiopriini, leflunomidi olivat sallittuja 4 viikon aikana ennen tutkimukseen ottamista. Prednisoniannos ei saanut olla yli 10 mg/vrk. Tulehduskipulääkkeen ja prednisoniannoksen piti olla vakaa 2 viikkoa ennen tutkimuksen alkua. Latentti tuberkuloosi testattiin Mantoux´n testillä ja interferonigammatestillä.

Potilaille annettiin satunnaistetusti infliksimabia 5 mg/kg joka 6.–8. viikko (30 potilasta), etanerseptiä 25 mg 2 kertaa viikossa (36 potilasta) tai adalimumabia 40 mg joka toinen viikko (34 potilasta). Infliksimabiannos saattoi vaihdella. Etanerseptiryhmässä 40 %, infliksimabiryhmässä 90 % ja adalimumabiryhmässä 30 % potilaalla oli myös metotreksaattilääkitys käytössä.

Potilaita seurattiin 3 kuukauden välein 12 kuukauden ajan, päätetapahtumat ilmoitettiin 12 kuukauden kohdalla. Potilailta seurattiin verikokeita joka käynnillä. Määritettiin PASI, arat (68 kpl) ja turvonneet (66 kpl) nivelet ja toimintakykyindeksi (HAQ). Teho mitattiin ACR20 mittarilla. Myös remissioiden määrä ja vähäisen taudin aktiviteetin määrä laskettiin. Vähäisen aktiviteetin kriteerinä oli, ettei potilailla ollut turvonneita niveliä ja että hänellä oli korkeintaan 2 arkaa niveltä, jolloin HAQ tuli olla 12 kuukauden kohdalla < 0,5.

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 48,5 (SD ± 12,5) vuotta ja keskimääräinen taudin kesto 80 kuukautta (vaihteluväli 20–140 kuukautta). Kaikilla tutkimukseen otetuilla lääkitys oli ollut muuttumaton 6 kuukauden ajan ennen tutkimuksen alkua.

Kaikilla tutkituilla lääkkeillä saatiin vaste. ACR20-vaste oli etanerseptiryhmässä 70 %, adalimumabiryhmässä 75 % ja infliksimabiryhmässä 75 %. Paras teho ihossa saatiin 12 kuukauden kohdalla adalimumabilla (p < 0,01) ja infliksimabilla (p < 0,001) verrattuna etanerseptiin. Adalimumabiin ja infliksimabiin verrattuna etanerseptillä saatiin paras vaste arkojen nivelten lukumäärässä (p < 0,018 ja p < 0,012). Turvonneiden nivelten lukumäärissä ei havaittu eroja. Etanerseptiryhmässä saatiin paras HAQ-alenema verrattuna adalimumabiin (p < 0,002). Kukaan ei saavuttanut nivelten osalta remissiota. Etanerseptiryhmän potilasta 26 ja adalimumabiryhmässä 16 saavutti vähäisen aktiviteetin.

Haittavaikutuksia sai yhteensä 15 % potilaista. Adalimumabilla niitä oli vähiten verrattuna muihin valmisteisiin (6 %, p < 0,001), infliksimabilla 23 %, etanerseptillä 17 %. Haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä. Yhtään tuberkuloositapausta ei todettu. Vain 2 vakavaa haittavaikutusta todettiin: infliksimabiryhmässä todettiin pneumoniitti ja trombosytopenia, joiden katsottiin johtuvan lääkityksestä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimuksessa ei ollut kaksoissokkoutusta eikä vertailua lumeeseen. Lumevertailu olisi tosin vaikea toteuttaa infuusioiden vuoksi. Voimalaskelmaa ei oltu tehty. Tutkimuksessa ei kerrottu, miten potilaat valittiin eri lääkeryhmiin. Myös radiologinen arviointi puuttui. Infliksimabiryhmässä 90 %:lla oli lisänä metotreksaattihoito. PASI-vasteet tutkimuksessa olivat huomattavasti parempia kuin muissa tutkimuksissa.

Suomalaisen valtakunnallisen ROB-FIN-rekisterin 2 vuoden hoitoyhteenveto «Virkki LM, Sumathikutty BC, Aarnio M ym. Biological therapy for psoriatic arthritis in clinical practice: outcomes up to 2 years. J Rheumatol 2010;37:2362-8 »2 nivelpsoriaasia sairastavista potilaista vuosilta 2000–2006. Tavoitteena oli arvioida biologisten lääkkeiden tehoa nivelpsoriaasiin tavanomaisessa hoitoympäristössä. Rekisteriin kootaan tietoa kaikista Suomen reumavastaanotoilta biologista hoitoa saavista reumaatikoista. Reumavastaanottojen ei ole pakko liittyä rekisteriin, ja tiedon keräämiseen tarvitaan potilaan suostumus, joten tiedot eivät ole koko maan kattavia. Lisäksi vuosina 2000–2006 nivelpsoriaatikoilta kerättiin tiedot samaan tapaan kuin nivelreumaatikoilta, joten rekisterin ulkopuolelle jäivät aksiaalista eli selkärangan tautia ja kärkinivelten (DIP) artriittia sekä entesiittitautimuotoa sairastavat.

Tähän tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joille oli aloitettu infliksimabi tai etanersepti, joilla oli diagnoosina nivelpsoriaasi, ja joiden lähtötiedot oli kirjattu (esimerkiksi demografiset tiedot). Muita lääkkeitä ei huomioitu vähäisen potilasmäärän vuoksi. Rekisteriin kirjattiin vastaanotolla määritetyt ACR20, 50 ja 70 -vasteet. Potilaita seurattiin 24 kuukautta, ja lääkevasteen kontrollit olivat 3, 12 ja 24 kuukauden kuluttua biologisen lääkityksen aloittamisesta.

Yhteensä 127 potilasta täytti sisäänottokriteerit. Heistä 81 %:lla oli alkuvaiheessa polyartriitti ja 15 %:lla oligoartriitti. Infliksimabia sai 39, etanerseptiä 76. Lääkeannokset olivat tavanomaiset, joita käytettiin tuohon aikaan. Infliksimabin annos oli 3 mg/kg. Biologisen lääkkeen lisänä kortikosteroidia käytti alkuvaiheessa 40 %. 84 % käytti jotakin antireumalääkettä, tavallisimmin metotreksaattia (51 %), sulfasalatsiinia (20 %), leflunomidia(11 %) ja siklosporiinia (18 %). Alkuvaiheessa infliksimabia saaneiden tauti oli aktiivisempi kuin etanerseptia saaneilla arvioituna turvonneiden nivelten lukumäärällä, laskolla, CRP-arvolla ja lääkärin yleisarvioinnilla (p < 0,05).

Antireumalääkkeen ja tulehduskipulääkkeiden käyttö väheni seurannassa, erityisesti etanerseptiryhmässä. Tulehduskipulääkkeitä käytti tutkimuksen alussa säännöllisesti 47 % ja lopussa 12 % koko ryhmästä. Tutkimuksen alussa 15 % etanerseptiryhmässä ei käyttänyt tulehduskipulääkkeitä lainkaan ja tutkimuksen lopussa 33 %. Muiden kipulääkkeiden käytössä ei havaittu eroja. Kortikosteroidin käyttö väheni infliksimabiryhmässä (p < 0,05) alkuperäisestä annoksesta 7,5 mg/vrk annokseen 5 mg/vrk.

3 kuukauden hoidon jälkeen havaittiin merkittävä väheneminen turvonneiden ja arkojen nivelten määrässä (sekä potilaan että lääkärin arviossa) ja CRP- ja laskotasoissa sekä toimintakykyindeksissä (HAQ) (p < 0,001). Vaste säilyi 24 kuukautta.

28:n infliksimabia ja 45 etanerseptiä saaneen potilaan tiedot olivat riittävät analyysin tekemiseen. 3 kuukauden seurannassa 79 % infliksimabi- ja 76 % etanerseptiryhmässä täytti ACR20-vasteen kriteerit, 64 % / 49 % vastaavasti ACR50-vastekriteerit. Metotreksaatti tai kortikosteroidin käyttö eivät vaikuttaneet vasteisiin.

Lääkityksen keskeytti 36 % (n = 46) seurannan aikana, ja18 potilasta (14 %) oli hävinnyt seurannasta. Lääkityksen riittämätön vaste oli keskeytyksen syynä 16 %:lla ja haittavaikutukset 6 %:lla (urtikaria, infuusioreaktio, akuutti myelooinen leukemia, ekseema, MS-epäily). 17 potilasta keskeytti muista syistä. Kaikkiaan 15 % oli saanut haittavaikutuksia.

ACR20-vaste havaittiin infliksimabiryhmässä 3 kuukauden seurannassa 79 % ja etanerseptiryhmässä 76 %:lla. 3 kuukauden kohdalla ACR50-vaste oli aavistuksen parempi infliksimabi- kuin etanerseptiryhmässä. Tutkimuksen kestäessä vaste infliksimabille hiipui, kun taas etanerseptiryhmässä se lisääntyi (ei tilastollista eroa). Metotreksaattia käytettiin enemmän infliksimabiryhmässä, mahdollisesti vasta-ainemuodostuksen mahdollisuuden vuoksi.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Rekisterin luonteen vuoksi materiaalista puuttuu osa, joten kyseessä on valikoitunut materiaali. Taudin vaikeusaste lähtötilanteessa on voinut olla erilainen eri lääkkeitä käyttäneissä potilasryhmissä. Rekisteriin kirjaamisessa käytettiin nivelreuman kriteereitä. Nyt lääkehoitokäytäntö ja rekisteriin koodaus ovat jo muuttuneet. Nykyisin esimerkiksi koodataan entesiitit.

Tanskalaisen valtakunnallisen DANBIO-rekisterin yhteenveto «Glintborg B, Østergaard M, Dreyer L ym. Treatment response, drug survival, and predictors thereof in 764 patients with psoriatic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor a therapy: results fr»3 nivelpsoriaasia sairastavista potilaista vuosilta 2000–2009. Tavoitteena oli arvioida biologisten lääkkeiden tehoa ja hoidossa pysymistä nivelpsoriaasipotilailla tavanomaisessa hoitoympäristössä. Rekisteriin kuuluu noin 90 % tanskalaisista biologisten lääkkeiden käyttäjistä. Kaikilta reumakeskuksilta (n = 25) kerätään tiedot potilaista vähintään 2 kertaa vuodessa. Potilaan suostumusta ei tarvita.

Rekisteriin kuului vuonna 2009 yhteensä 1 237 PsA-potilasta. Heistä 432 jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle, koska he olivat mukana kliinisessä tutkimuksessa tai heillä ei ollut koskaan ollut käytössä biologista lääkettä. Kaiken kaikkiaan 764 potilasta otettiin mukaan seurantaan. Biologisen lääkityksen kriteerinä oli, että tauti oli aktiivinen ja että ainakin yhdellä antireumaattisella lääkityksellä ei ollut saatu riittävää hoitovastetta.

Nivelpsoriaasin aktiviteetin mittareina käytettiin toimintakykyindeksiä (HAQ), 28-joint Disease Activity Scorea (DAS28), terveydentila-, kipu- ja väsymysmittaria (VAS) ja potilaan yleisarviota. Lisäksi aksiaalista tautia arvioitiin taudin aktiivisuus- ja toimintakyky-mittareilla (BASDAI, BASFI ja BASMI). CRP mitattiin ja turvonneiden ja arkojen nivelten lukumäärä laskettiin viikoilla 0, 2, 6 sekä 6 kuukauden ja vuosien 1, 2, 3, 4 ja 5 kohdalla. Vastearviossa käytettiin ACR20, 50 ja 70 kriteereitä sekä EULAR-kriteereitä. Kliininen vaste todettiin silloin, kun ainakin yhdessä mittauskohdassa oli vaste (±). ACR-vaste saatiin määritetyksi 56 % ja EULAR-vaste 63 %:lla. Hoidossa pysyminen mitattiin päivinä, ja se saatiin määritettyä 97 %:lta. Lääkityksen aloituspäivä oli ensimmäisen annoksen antopäivä, ja seuranta lopetettiin ensimmäisen käyttämättömän annoksen päivänä. Lyhyet alle 3 kuukauden tauot hyväksyttiin. Seuranta oli enimmillään 8 vuotta.

Seurannan kokonaishoitoaika käsitti 2 135 potilasvuotta. Adalimumabia käytti 42 %, etanerseptiä 24 % ja infliksimabia 34 %. Ensimmäisen biologisen lääkkeensä oli keskeyttänyt 44 % potilaista, riittämätön vaste oli syynä 52 %:lla ja haittavaikutus 28 %:lla. Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat infektiot (n = 33), pahoinvointi (n = 8), kutina (n = 12), allergia (n = 5) ja infuusioreaktiot (n = 5).

Alkuvaiheessa 54 % käytti metotreksaattia. Eniten metotreksaattia käytettiin infliksimabia saaneiden ryhmässä (70 %), adalimumabiryhmässä vastaavasti 49 % ja etanerseptiryhmässä 39 % (p < 0,001). Kolmen kuukauden kuluttua 80 % näistä käytti edelleen metotreksaattia. 11 % oli lopettanut metotreksaatin käytön, vaikka TNF-alfa-lääkitys jatkui. 9 % oli lopettanut TNF-alfa-lääkkeen käytön.

Naisilla oli merkittävästi suuremmat HAQ-arvot (mediaani 1,13 vs 0,88), VAS-pisteet (72 mm vs 66 mm), VAS-väsymyspisteet (mediaani 65 mm vs 62 mm) ja arkojen nivelien määrä (mediaani 7 vs 6), mutta vähemmän turvonneita niveliä (mediaani 3 vs 4) kuin miehillä (kaikki p < 0,05). DAS28 oli 4,8 molemmissa ryhmissä ja CRP oli samalla tasolla.

Koko potilasryhmässä kaikki mitatut suureet paranivat seurannan aikana (p < 0,05). 54 % saavutti hyvän EULAR-vasteen 6 kuukauden kuluessa. 27 % sai jonkin verran vastetta ja 19 %:lla ei havaittu lainkaan vastetta. ACR20-vaste todettiin 59 %:lla, ACR50 vaste 45 %:lla ja ACR70-vaste 24 %:lla.

Hoidossa pysymisen mediaani oli 2,9 vuotta. 1 vuoden hoidossa pysyminen oli 70 % ja 2 vuoden vastaavasti 57 %. Metotreksaatti ei vaikuttanut hoidon jatkumiseen (p > 0,05). Hoidossa pysymistä edistivät miessukupuoli (p < 0,001), CRP > 10 (p = 0,006) ja alhainen VAS-yleisarviointi (p = 0,005).

Lääkityksen keskeyttämiseen liittyivät naissukupuoli (p = 0,01), infliksimabi vs adalimumabi (p = 0,01), infliksimabi vs etanersepti (p = 0,01), jos metotreksaatti ei ollut käytössä (p = 0,04), jos arkojen nivelten lukumäärä oli korkea (p = 0,02), lääkkeen huono teho, CRP alkuvaiheessa korkeintaan 10 (p < 0,001) ja korkea VAS-yleisarvio (p < 0,001).

TNF:n salpaajahoidolla ACR50 - tai EULAR-vasteen saavutti noin puolet 6 kuukauden hoidon aikana. Jos alkuvaiheen CRP oli korkeintaan 10, NTT oli 7; jos se oli korkea, NTT oli 3. CRP oli ainoa alkuvaiheen mittareista hoidon jatkuvuuden ennustetta määrittävä suure. Metotreksaatin käytöllä oli hoidon jatkuvuutta lisäävä, suuntaa antava vaikutus. Tärkein hoidon keskeyttämisen syy oli huono teho.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Psoriaasi (iho ja nivelet) 1

Kommentti: Tanskassa biologisia lääkkeitä voidaan määrätä vain sairaalassa, ja biologiset lääkkeet ovat 100 % korvattuja. Siten potilaita ei valikoidu hoitoon esimerkiksi sosiaalisen tilanteen vuoksi. Kuitenkin tarkat ohjeet lääkkeiden käytöstä ja indikaatioista puuttuivat, paikallinen kliinikko päätti hoidosta. Potilaiden radiologisen vasteen arviointi puuttui.

Kirjallisuutta

  1. Atteno M, Peluso R, Costa L ym. Comparison of effectiveness and safety of infliximab, etanercept, and adalimumab in psoriatic arthritis patients who experienced an inadequate response to previous disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2010;29:399-403 «PMID: 20066450»PubMed
  2. Virkki LM, Sumathikutty BC, Aarnio M ym. Biological therapy for psoriatic arthritis in clinical practice: outcomes up to 2 years. J Rheumatol 2010;37:2362-8 «PMID: 20716655»PubMed
  3. Glintborg B, Østergaard M, Dreyer L ym. Treatment response, drug survival, and predictors thereof in 764 patients with psoriatic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor a therapy: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum 2011;63:382-90 «PMID: 21279995»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Psoriaasi (iho ja nivelet)
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko