Takaisin

Nitrofurantoiini naisen akuutin komplisoitumattoman kystiitin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Maarit Wuorela
18.6.2019

Näytön aste: C

3 päivää kestävällä kystiitin nitrofurantoiinihoidolla lienee saavutettavissa samanlainen kliininen ja mikrobiologinen vaste kuin 5 tai 7 päivää kestävällä hoidolla.

Belgialaisessa satunnaistetussa prospektiivisessa kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa «Christiaens TC, De Meyere M, Verschraegen G ym. Ra...»1 verrattiin 3 päivän nitrofurantoiinihoitoa (100 mg x 4) lumeeseen 15–54-vuotiailla naisilla. Päätetapahtumat olivat oireiden paraneminen ja negatiiviseksi muuttunut virtsan bakteeriviljely. Sisäänottokriteereinä olivat kystiitin oireet (tihentynyt virtsaamistarve, kirvely virtsatessa, virtsaamispakko) ja pyuria. Tutkimuksesta suljettiin pois kuumeiset, ne, joilla oli tiedossa urologinen, gynekologinen tai nefrologinen ongelma, diabetes tai immunovajavuutta aiheuttava sairaus, yli 3 VTI:tä viimeisen vuoden aikana, oireiden kesto yli 7 päivää, mikrobilääkehoito viimeisen 4 viikon aikana tai yliherkkyys nitrofurantoiinille. 166 naista haastateltiin, heistä 88 jäi pois, koska he eivät halunneet osallistua tutkimukseen tai heillä oli tutkimuksen vasta-aiheita. 78 naista satunnaistettiin: 40 nitrofurantoiini- ja 38 lumeryhmään. Bakteriurisia oli nitrofurantoiiniryhmästä 29/40 ja lumeryhmästä 27/38.

Oireet olivat parantuneet tai helpottuneet 3. päivänä antibiootin alkamisesta 27/35 nitrofurantoiinia saaneilla ja 19/35 lumetta saaneilla. 7 päivän kuluttua vastaavat luvut olivat 30/34 ja 17/30. Mikrobiologinen vaste oli 3 ja 7 vuorokauden kuluttua nitrofurantoiinilla 21/26 ja 17/23 sekä lumeella 19/35 ja 17/33.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaiseen satunnaistettuun prospektiiviseen kohorttitutkimukseen «Hooton TM, Winter C, Tiu F ym. Randomized comparat...»2 otettiin vähintään 18-vuotiaita naisia, joilla oli akuutin kystiitin oireet (tihentynyt virtsaamistarve, kirvely virtsatessa, virtsaamispakko tai häpyluun yläpuolinen kipu). Poissulkukriteereinä olivat pyelonefriittiin sopivat oireet, raskaus, imetys, VTI:n oireiden kesto yli 7 vuorokautta, virtsateiden toiminnallinen tai rakenteellinen vika tai yliherkkyys jollekin tutkimuksessa käytettävälle mikrobilääkkeelle. Sukupuoliteitse tarttuvat taudit suljettiin pois kliinisellä tutkimuksella ja laboratorionäyttein. 180 naisesta 158 (88 %) täytti tutkimuksen kriteerit mukaan lukien positiivinen virtsan bakteeriviljely. Potilaat satunnaistettiin saamaan 3 päivän mikrobilääkehoitona joko trimetopriimisulfametoksatsolia (160/800 mg) x 2 (n = 40), makrokiteistä nitrofurantoiinia 100 mg x 4 (n = 38), kefadroksiinia 500 mg x 2 (n = 37) tai amoksisilliinia 500 mg x 3 (n = 43).

4–6 päivää mikrobilääkehoidon alusta merkittävää bakteriuriaa (≥ 102 CFU/ml + VTI:n oireet tai oireettomilla ≥ E5 CFU/ml) oli sulfa-trimetopriimi- / nitrofurantoiini- / kefadroksiili- / amoksisilliiniryhmissä seuraavasti: 1/40, 6/38 (16 %), 0/37 ja 6/43. Varhaiset (2 viikkoa hoidon alusta) ja myöhäiset (4–6 viikkoa hoidon alusta) uusintainfektiot olivat yleisiä kaikissa ryhmissä: 3/3 (sulfa-trimetopriimi), 2/6 (nitrofurantoiini), 5/6 (kefadroksiili) ja 4/4 (amoksisilliini).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Englantilaisessa avoimessa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa «Lightstone BL, Greaves WE, Humphries JM. Compariso...»3 verrattiin 3 päivän nalidiksaanihappohoitoa 7 päivän trimetopriimi- (200 mg x 2), nitrofurantoiini- (100 mg x 4) ja amoksisilliini- (250 mg x 2) hoitoon. Tutkimukseen otettiin 18–70-vuotiaita naisia, joilla oli akuuttiin kystiittiin sopivat oireet (tihentynyt virtsaamistarve, kirvely virtsatessa). 386:sta tutkitusta suljettiin pois 44 (eivät voineet käydä kontrolleissa, komplianssin puute (21 + 1), miessukupuoli (15), muu mikrobilääkehoito (5), alaikäinen (1), kystoseele (1). Virtsaviljelyt tutkittiin antibiootin alkaessa ja 8 ja 22 päivää hoidon alkamisesta. Samalla tehtiin oirekyselyt.

Nitrofurantoiinia saaneessa ryhmässä bakteriologinen vaste saavutettiin niillä, joilla alun perin oli positiivinen virtsan bakteeriviljely 84,6 % (n = 26) / 90,9 % (n = 22) (tutkimuspäivät 8 ja 22). Oireet olivat hävinneet nitrofurantoiinilla vastaavina tutkimusajankohtina 5,82 ± 4,34 (tihentynyt virtsaamistarve, n = 39) ja 5,76 ± 4,1 (kirvely virtsatessa, n = 38) päivässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaisessa satunnaistetussa avoimessa kohorttitutkimuksessa «Gupta K, Hooton TM, Roberts PL ym. Short-course ni...»4 verrattiin nitrofurantoiinin (100 mg x 2 viisi päivää) ja trimetopriimi-sulfametoksatsolin (kaksinkertainen vahvuus, 1 x 2 kolme päivää) tehoa 18–45-vuotiaiden muuten terveiden naisten kystiitin hoidossa (tihentynyt virtsaamistarve, virtsaamispakko, virtsan kirvely ja virtsaviljelyssä bakteerikasvua vähintään 102 CFU/ml). 3. hoitopäivänä potilaisiin otettiin yhteyttä ja kysyttiin oireiden paranemisesta. Bakteriologinen vaste ja oireet rekisteröitiin 5–9 ja 28–30 päivän kuluttua hoidon päättymisestä vastaanottokäynnin yhteydessä. Tutkimuksen poissulkukriteerit olivat raskaus, imetys, ehkäisyn puute, diabetes, virtsateiden tiedossa oleva rakenteellinen poikkeavuus, mikrobilääkehoito viimeisten 2 viikon aikana, estolääkitys VTI:oon ja yliherkkyys käytetyille antibiooteille. 162 naista satunnaistettiin nitrofurantoiini- ja 153 sulfa-trimetopriimihoitoon. Näistä 160/148 oli riittävät tiedot lopullista analyysiä varten.

Mikrobiologinen paraneminen saavutettiin nitrofurantoiiniryhmässä 127/130 testatulla naisella (98 %) jo 3 päivää hoidon alkamisesta. 3 naisella nitrofurantoiiniryhmästä oli lääkkeelle resistentti kanta. 2 näistä (67 %) kuitenkin parani sekä kliinisesti että mikrobiologisesti. Kliininen paraneminen koko tutkimusjakson aikana oli nitrofurantoiiniryhmässä 134/160 (84 %). Se ei eronnut tilastollisesti merkittävästi (-5 % ero, 95 % luottamusväli -13 – -4 %) sulfa-trimetopriimiä saaneista (117/148; 79 %).

Mikrobilääkeresistenssi vaikutti merkittävästi sekä kliiniseen että mikrobiologiseen paranemiseen sulfa-trimetopriimiä saaneessa ryhmässä: kliininen paraneminen saavutettiin lääkkeelle herkässä ryhmässä 110/131 (84 %) tutkittavalla ja mikrobiologinen paraneminen 123/127 (97 %), resistenteistä parani kliinisesti 7/17 (41 %) ja mikrobiologisesti 11/17 (65 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaiseen useassa keskuksessa tehtyyn prospektiiviseen satunnaistettuun kaksoissokkotutkimukseen «Iravani A, Klimberg I, Briefer C ym. A trial compa...»5 otettiin 18–85-vuotiaita naisia, joilla oli akuutti komplisoitumaton kystiitti. Poissulkukriteereinä olivat raskaus, imetys, yliherkkyys tutkituille lääkkeille, pyelonefriittiin sopivat oireet, virtsateiden rakenteellinen tai toiminnallinen häiriö, pitkäaikainen katetrointi, oireeton bakteriuria, useita patogeeneja virtsassa, potilas oli saanut tutkittavaa lääkettä viimeisen 30 vuorokauden aikana ja kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min/1,73 m2. 192/713 suljettiin tutkimuksesta pois negatiivisen virtsaviljelyn, samanaikaisen muun mikrobilääkehoidon tai seurantatietojen puutteen vuoksi. Loput 521/713 (73 %) satunnaistettiin saamaan joko siprofloksasiinia 100 mg x 2 kolme päivää, trimetopriimi-sulfametoksatsolia (160/800 mg) 1 x 2 seitsemän päivää tai nitrofurantoiinia 100 mg x 2 seitsemän päivää. Primaarinen päätetapahtuma oli bakteerin häviäminen virtsasta ja lisäksi tutkittiin oireiden häviämistä.

Bakteeri hävisi virtsasta siproflosasiinilla 148/168 (88 %), sulfa-trimetopriimillä 161/174 (93 %) ja nitrofurantoiinilla 153/177 (86 %) 4–10 päivän kuluttua hoidon loppumisesta ja 4–6 viikon kohdalla vastaavat luvut olivat 118/130 (91 %), 113/144 (79 %) ja 115/141 (82 %). Kliininen paraneminen vastaavilla lääkkeillä vastaavina ajankohtina oli 160/168 (95 %), 165/174 (95 %) ja 166/179 (93 %) sekä 132/147 (90 %), 137/153 (90 %) ja 135(153 (84 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaiseen satunnaistettuun prospektiiviseen kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen «Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and...»6 otettiin terveitä ≥ 12-vuotiaita naisia, joilla oli akuutin kystiitin oireet (tihentynyt virtsaamistarve, kirvely virtsatessa, virtsaamispakko ja virtsassa ≥ E5 CFU/ml uropatogeenikasvu). Alun perin tutkitusta 749 potilaasta suljettiin pois 228 (30,4 %), koska virtsassa ei ollut riittävää bakteerikasvua. Tutkimuksen poissulkukriteerit olivat raskaus, imetys, virtsateiden rakenteellinen tai toiminnallinen poikkeavuus, pyelonefriittiin sopivat oireet, yli 3 VTI:tä viimeisen vuoden aikana tai mikrobilääkehoito 2 viimeisen päivän aikana, munuaisten tai maksan vajaatoiminta tai yliherkkyys tutkituille lääkkeille. Fosfomysiiniryhmään (3 g kerta-annos + 7 päivää lumetta) satunnaistettiin 269 potilasta ja nitrofurantoiiniryhmään (100 mg x 2 seitsemän päivää) 252 potilasta. 4 päivää ensimmäisen käynnin jälkeen potilaisiin otettiin yhteyttä ja kysyttiin oireita ja tarvittaessa otettiin uusi virtsanäyte ja vaihdettiin mikrobilääkehoitoa. Kontrollivastaanotot olivat 5–11 päivää hoidon alusta sekä 5–11 päivää ja 4–6 viikkoa hoidon loppumisen jälkeen. Potilailta tutkittiin virtsaviljely ja kysyttiin oireet.

94 % bakteereista oli alun perin herkkiä fosfomysiinille ja 84 % nitrofurantoiinille. Mikrobiologiset vasteet olivat fosfomysiiniryhmässä käynneillä 2, 3 ja 4: 192/246 (78,1 %), 146/168 (86,9 %) ja 120/125 (96 %) sekä nitrofurantoiiniryhmässä 189/219 (86,3 %), 127/157 (80,9 %) ja 102/112 (91,1 %). Kliininen teho oli vastaavasti 216/263 (82,1 %), 207/229 (90,4 %) ja 184/202 (91,1 %) fosfomysiinillä sekä 206/245 (84,1 %), 193/217 (88,9 %) ja 165/180 (91,7 %) nitrofurantiinilla. Vasteiden ero oli tilastollisesti merkitsevä vain ensimmäisen käynnin mikrobiologisen vasteen suhteen, p = 0,02, 95 % luottamusväli 1,2–15,3.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Brittein saarilla tehtyyn avoimeen yleislääkärien vastaanotolla toteutettuun monikeskustutkimukseen «Spencer RC, Moseley DJ, Greensmith MJ. Nitrofurant...»7 otettiin yli 18-vuotiaita naisilla, joilla oli ainakin 1 kystiitin paikallisoire (tihentynyt tarve, kirvely virtsatessa, virtsaamispakko ja virtsan liuskatestitutkimuksessa valko- tai punasoluja virtsassa). Tutkimuksen poissulkukriteerit olivat kuume, kylki- tai selkäkipu, raskaus tai sen mahdollisuus, imetys, lähiaikoina tehty urologinen toimenpide, yliherkkyys jollekin käytetylle lääkkeelle tai sellainen maksan, munuaisten tai keuhkojen sairaus, joka estäisi jonkin tutkimuslääkkeen käytön.

Tutkittavat satunnaistettiin saamaan joko nitrofurantoiinia (MR) (100 mg x 2), n = 178, trimetopriimia (200 mg x 2), n = 179 tai kotrimatsolia (960 mg x 2), n = 181, seitsemän päivän ajan. Kliiniset/bakteriologiset vasteet olivat 9–5 päivää hoidon alusta nitrofurantoiinilla 87,2 % / 82,3 %, kotrimatsolilla 86,5 % / 83,2 % ja trimetopriimillä 86,5 % / 76,8 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Nitrofurantoiinilla saavutetut mikrobiologiset ja kliiniset vasteet eivät eroa toisistaan eri tutkimuksissa, joissa hoitoajat ovat olleet joko 3, 5 tai 7 päivää. Suoraa vertailua eri pituisista nitrofurantoiinihoidoista ei ole tehty.

Kirjallisuutta

  1. Christiaens TC, De Meyere M, Verschraegen G ym. Randomised controlled trial of nitrofurantoin versus placebo in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in adult women. Br J Gen Pract 2002;52:729-34 «PMID: 12236276»PubMed
  2. Hooton TM, Winter C, Tiu F ym. Randomized comparative trial and cost analysis of 3-day antimicrobial regimens for treatment of acute cystitis in women. JAMA 1995;273:41-5 «PMID: 7654268»PubMed
  3. Lightstone BL, Greaves WE, Humphries JM. Comparison of Mictral with amoxycillin, trimethoprim and nitrofurantoin in the treatment of acute cystitis. Br J Clin Pract 1988;42:283-8 «PMID: 3075504»PubMed
  4. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL ym. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch Intern Med 2007;167:2207-12 «PMID: 17998493»PubMed
  5. Iravani A, Klimberg I, Briefer C ym. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. J Antimicrob Chemother 1999;43 Suppl A:67-75 «PMID: 10225575»PubMed
  6. Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection. Clin Ther 1999;21:1864-72 «PMID: 10890258»PubMed
  7. Spencer RC, Moseley DJ, Greensmith MJ. Nitrofurantoin modified release versus trimethoprim or co-trimoxazole in the treatment of uncomplicated urinary tract infection in general practice. J Antimicrob Chemother 1994;33 Suppl A:121-9 «PMID: 7928829»PubMed