KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Duodenaalinen levodopahoito Parkinsonin taudissa

Näytönastekatsaukset
21.5.2015
Kyösti Sotaniemi ja Eero Pekkonen

Näytön aste = B

Duodenaalinen levodopahoito lienee hyödyllinen Parkinsonin taudin tilanvaihteluiden hoidossa.

Yhdysvaltalaisessa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Kurth MC, Tetrud JW, Tanner CM ym. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of duodenal infusion of levodopa/carbidopa in Parkinson's disease patients with 'on-off' fluctuations. Neurology 19»1 10 vaikeista tilanvaihteluista kärsivää Parkinson-potilasta sai vaihtovuoroisesti duodenaalista levodopaa ja lumelääkettä 8 päivän ajan. Arviointi suoritettiin käyttäen Parkinsonin Mobility Scale -asteikkoa määrittämään on- ja off-vaiheita.

On-vaiheiden päivittäinen kokonaiskesto lisääntyi keskimäärin 1,1 tunnilla (10,0:stä 11,1 tuntiin) ja off-vaiheiden kokonaiskesto lyheni 4,0:sta 2,9 tuntiin. Keskimääräinen hyvän toimintakyvyn päivittäinen kesto piteni 2,9:sta 4,5 tuntiin. Potilaista 7:llä nähtiin on-ajan piteneminen ja off-ajan lyheneminen, 2 tilanne huononi ja 1 potilaalla ei nähty muutosta.

Potilaat siirtyivät tutkimuksen jälkeen käyttämään levodopainfuusiota. Heistä 5 lopetti hoidon 12–20 kuukauden kuluttua (2 vaikeiden jähmettymisien takia ja 2 laitteistoon liittyvien ongelmien tai kosmeettisten syiden takia).

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ruotsalaistutkimuksessa «Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C ym. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clin Neuropharmacol 2003;26:156-63 »2 12 motorisista tilanvaihteluista kärsivää potilasta sai vaihtovuoroisesti levodopaa annosteltuna joko duodenaalisesti tai oraalisesti. Kummankin hoitomuodon kesto oli 3 viikkoa. Motorista suorituskykyä ja levodopan plasmapitoisuutta mitattiin 30 minuutin välein 3 päivänä molempien hoitojaksojen aikana.

Päivittäinen on-aika piteni merkitsevästi ja vastaavasti off-aika lyheni ja dyskinesiat vähenivät annettaessa duodenaalista levodopaa verrattuna oraalilääkitykseen. Plasman levodopapitoisuuden vaihtelut olivat infuusiohoitojaksolla merkitsevästi vähäisempiä kuin tablettihoitojaksolla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa ruotsalaistutkimuksessa «Nyholm D, Nilsson Remahl AI, Dizdar N ym. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005;64:216-23 »3 verrattiin mahdollisimman optimaaliseksi säädetyn oraalisesti annostellun levodopan tehoa duodenumiin infusoidun levodopan/karbidopageelin tehoon motorisista tilanvaihteluista ja dyskinesioista kärsivillä potilailla. Lopulliseen analyysiin saatiin tulokset 20 edellistä ja 21 jälkimmäistä hoitoa käyttävältä potilaalta. Hoitojakso kesti 3 viikkoa. Tehon arvioinnissa käytettiin motorisen suoriutuvuuden videoanalyysin asteikkoa -3 – +3 (jossa -3 oli vaikea off-tila, 0 oli on-vaihe ja +3 tarkoitti dyskineettistä on-tilaa) ja potilaiden omaa arvioita motoriikasta ja elämänlaadusta.

Tehon ensisijaisena arviointiperusteena pidettiin prosenttiosuutta motoriikkarekisteröinneistä, joissa tila oli edellä mainitulla asteikolla -1:n ja +1:n välillä (functional on -tilanne). Tämän prosenttiosuuden mediaani oli duodenaalista levodopageeliä saaneilla 100 % ja oraalista lääkityillä saaneilla 81,3 % (p < 0,01). Haittavaikutukset hoitoryhmissä olivat samanlaiset. Seurantajakson jälkeen 16 potilasta valitsi jatkuvaksi hoidokseen duodenaalisen levodopainfuusion.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Italialaisessa avoimessa prospektiivisessa 12 kuukauden seurannassa «Antonini A, Isaias IU, Canesi M ym. Duodenal levodopa infusion for advanced Parkinson's disease: 12-month treatment outcome. Mov Disord 2007;22:1145-9 »4 selvitettiin duodenaalisesti annostellun levodopan/karbidopageelin vaikutusta kliinisen tilan ja elämänlaadun mittareita käyttäen 7 potilaalla, joilla oli motorisia tilanvaihteluita ja dyskinesioita.

Oraalisesti lääkittäessä invalidisoivia dyskinesioita oli vuorokaudessa keskimäärin 156 minuuttia. Duodenaalisella annostelulla ne vähenivät 6 kuukauden hoidolla lähes neljäsosaan lähtötilanteeseen verrattuna, ja 12 kuukauden jälkeen niitä esiintyi päivittäin keskimäärin 40 minuutin kestoisesti; ero oli tilastollisesti merkitsevä. UPDRS:n päivittäistä toimintakykyä kuvastavan osion ja on-vaiheessa vietetyn päivittäisen ajan kestoa kuvastavan osion pisteet paranivat samoin. Elämänlaatua mitattiin PDQ-39:llä, ja duodenaalinen levodopahoito toi lähes merkitsevää korjautumista muun muassa liikunnalliseen suoriutuvuuteen, päivittäisistä toimista selviämiseen ja sairauden aiheuttamaan stigmaan.

  • Tutkimuksen laatu: heikko
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Retrospektiivisessä monikeskustutkimuksessa «Nyholm D, Lewander T, Johansson A ym. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson disease: long-term exposure. Clin Neuropharmacol 2008;31:63-73 »5 arvioitiin duodenaalisen levodopahoidon aloittaneiden potilaiden hoidon kulkua ja toteutumista. Hoitoon valituilla oli vaikeita tilanvaihteluita ja dyskinesioita, joiden hoidossa ei ollut päästy hyväksyttävään tulokseen oraalisin lääkkein tai lääkeyhdistelmin. Seurantaan otettiin potilaat, joille infuusiohoito aloitettiin ainakin kokeilumielessä vuoden 1991 aikana tai myöhemmin. Seuranta jatkui vuoden 2002 puoliväliin saakka. Tällä aikavälillä aloituskokeiluissa oli 65 potilasta, joista infuusiohoidon valitsi 58 potilasta. Seuranta-aika kattoi kaikkiaan 216 potilashoitovuotta, hoidon kesto oli keskimäärin 3,7 vuotta ja pisin hoitojakso oli 10,7 vuotta. 51 potilaan hoito oli kestänyt vähintään vuoden.

Seurantajakson päättyessä 36/58 potilasta oli vielä infuusiohoidossa, 7 potilasta oli kuollut ja 15 oli keskeyttänyt hoidon eri syistä (sairauden paheneminen yhdessä infuusiohoitoon tai samanaikaiseen sairauteen liittyvään haittatapahtumaan, n = 6; suostumuksen peruminen, n = 2; duodenaaliletkun ongelmat, n = 2; infuusiolaitteiston käytön vaikeudet sekavuuden takia, n = 1; intestinaalisen anomalian tuottamat ongelmat, n = 1; vatsakipu, n = 1; syöpä, n = 1). Kuolemantapaukset eivät liittyneet hoitoon. Duodenaaliletkuun liittyviä teknisiä ongelmia oli runsaasti, ensimmäisen hoitovuoden aikana 69 %:lla potilaista. Yhdelle potilaalle kehittyi subfreeninen absessi letkun asennuksen yhteydessä.

Lähtötilanteen lääketarpeeseen verrattuna parhaimpaan saavutettuun hoitotulokseen tarvittu päivittäinen levodopa-annos nousi 22 potilaalla (keskimäärin 357 mg/vrk eli jopa 68 % lähtöannoksesta), mutta toisaalta levodopa-annosta voitiin pienentää (keskimäärin 427 mg eli jopa 66 % lähtöannoksesta). Ensimmäiseen infuusiohoitovuoden aikana potilas tarvitsi keskimäärin 4,5 sairaalakäyntiä. Yli 2 vuotta hoidossa olleilla 32 potilaalla oli keskimäärin 2,8 käyntiä ensimmäisen vuoden aikana, mutta enää 1,3 käyntiä toisen vuoden aikana. Sairaalajakson keskimääräinen pituus oli 8 vuorokautta.

Tutkijat toteavat, että vaikka jonkinasteisia infuusioletkuun liittyviä vatsan alueen ongelmia oli lähes kaikilla (96 %:lla), vakavia haittatapahtumia oli niukasti ja useimmissa tapauksissa koetut haitat olivat saavutettuihin hyötyihin nähden vähäisiä motoristen tilanvaihteluiden ja dyskinesioiden korjautuessa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Prospektiivisessa avoimessa eurooppalaisessa hoitotutkimuksessa «Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P ym. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson's disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Mov Disord 2009;24:1468»6selvitettiin duodenaalisen levodopahoidon vaikutusta Parkinsonin taudin ei-motorisiin ilmentymiin (mittarina NMSS-pisteet), motorisiin löydöksiin (UPDRS:n 3. osion pisteet), hoidon komplikaatioihin (UPDRS:n 4. osion pisteet) ja elämänlaatuun (PDQ-8:n pisteet) 22:lla Parkinsonin tautia pitkään (keskimäärin 15,3 vuotta) sairastaneella potilaalla. Kaikilla oli runsaasti vaikeita motorisia tilanvaihteluita ja dyskinesioita, joita ei saatu riittävästi hallittua perinteisillä lääkkeillä tai yhdistelmillä.

Levodopainfuusiohoidon tehoa seurattiin 6 kuukautta. Lähtötilanteeseen verrattuna NMSS:n 6/9 osiossa (kardiovaskulaariset ilmentymät, uni/väsymys, huomiointi/muisti, gastrointestinaaliset oireet, virtsarakon toiminta ja sekalaiset ilmentymät, muun muassa kipu ja kuolaaminen) todettiin merkitsevää korjautumista, samoin mittarin kokonaispistemäärässä (NMSST) ja UPDRS:n osioiden 3. ja 4. tuloksissa. Elämänlaatua mittaavan PDQ-8:n tulos parani merkitsevästi: muutos korreloi merkitsevästi NMSST:n ja UPDRS:n edellä mainittujen osioiden korjautumiseen. UPDRS:n motorisen osion pistein mitattuna tilassa nähtiin kohenemista infuusiohoidolla 68 %:lla potilaista. Hoidon komplikaatiota mittaavan UPDRS:n osion 4 pisteiden perusteella kohenemista lähtötilanteeseen verrattuna nähtiin kaikilla. Tutkijat toteavat, että osassa Parkinsonin tautiin liittyvissä ei-motorisissa häiriöissä saattaa osin olla dopamiinivälitteistä taustaa ja että pitkälle edenneessä taudissa duodenaalisella levodopainfuusiolla voidaan kohentaa motoristen tilanvaihteluiden ohella myös ei-motorisia toimintoja ja elämänlaatua.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Levodopainfuusio-hoidosta on yksi prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu tutkimus «Olanow CW, Kieburtz K, Odin P ym. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-d»7, jossa verrattiin levodopainfuusiohoitoa optimaaliseen oraaliseen lääkehoitoon. Inkluusiokriteerinä oli edennyt Parkinsonin tauti ja vaikeat päivittäiset off-vaiheet. Primaari päätetapahtuma oli päivittäisen off-ajan muutos. Yhdessä ryhmässä potilaat saivat oikeaa levodopainfuusiota ja lumetta suun kautta (n = 37), toisessa ryhmässä lumeinfuusion ja oraalisen antiparkinson-lääkityksen (n = 34). Kaikille potilaille laitettiin PEG (percutaneous endoscopic gastrostomy) ja infuusio ja kaikki potilaat saivat myös lääkitystä suun kautta. Seuranta-aika oli 12 viikkoa, ensimmäisten 4 viikon aikana oli lääkityksien titraus.

Tutkimuksen lopussa primaari päätetapahtuma eli off-ajan vähennys oli 4 tuntia infuusioryhmässä ja 2,14 tuntia lääkeryhmässä/päivä (p = 0,0015) arvioituna potilaiden pitämistä päiväkirjoista 3 vuorokauden ajalta ennen tutkimuskäyntiä. Sekundaarisista päätetapahtumista on-aika ilman vaikeita dyskinesioita lisääntyi levodopainfuusioryhmässä 4,11 tuntia ja lääkeryhmässä 2,24 tuntia/vrk (p = 0,0059). On-aika ilman dyskinesioita lisääntyi infuusioryhmässä 3,37 tuntia ja lääkeryhmässä 1,09 tuntia (p = 0,0142). Elämänlaatu mitattuna PDQ-39-mittarilla parani merkitsevästi enemmän infuusioryhmässä (-10,9 pistettä) verrattuna lääkeryhmään (-3,9 pistettä, p = 0,0155).

Tulokset osoittivat, että jatkuva levodopainfuusio verrattuna lääkehoitoon vähensi merkitsevästi enemmän päivittäisiä off-vaiheita ja lisäsi samalla on-aikaa ilman vaikeita dyskinesioita.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Parkinsonin tauti 1

Kommentit: Tutkimus «Olanow CW, Kieburtz K, Odin P ym. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-d»7 oli alun perin FDA:n pyytämä, ja tarkoituksena oli verrata jatkuvan levodopainfuusion tehoa optimaaliseen lääkehoitoon. Tutkimuksen tuloksissa saatiin selkeä kliinisesti merkitsevä hyöty. Tutkimus oli ollut raskas toteuttaa, mikä todennäköisesti rajoittaa uusien vastaavan kaltaisten tutkimuksien tekemistä.

Muu tutkimukset ovat olleet joko avoimia, retrospektiivisiä tai hyvin pieniä, lisäksi seuranta-ajat tutkimuksissa ovat olleet pääsääntöisesti lyhyitä. Kaikissa on kuitenkin saatu osoitettua hyöty Parkinsonin taudin motorisiin tai ei-motorisiin oireisiin.

Kirjallisuutta

  1. Kurth MC, Tetrud JW, Tanner CM ym. Double-blind, placebo-controlled, crossover study of duodenal infusion of levodopa/carbidopa in Parkinson's disease patients with 'on-off' fluctuations. Neurology 1993;43:1698-703 «PMID: 8414015»PubMed
  2. Nyholm D, Askmark H, Gomes-Trolin C ym. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clin Neuropharmacol 2003;26:156-63 «PMID: 12782919»PubMed
  3. Nyholm D, Nilsson Remahl AI, Dizdar N ym. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005;64:216-23 «PMID: 15668416»PubMed
  4. Antonini A, Isaias IU, Canesi M ym. Duodenal levodopa infusion for advanced Parkinson's disease: 12-month treatment outcome. Mov Disord 2007;22:1145-9 «PMID: 17661426»PubMed
  5. Nyholm D, Lewander T, Johansson A ym. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson disease: long-term exposure. Clin Neuropharmacol 2008;31:63-73 «PMID: 18382177»PubMed
  6. Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P ym. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson's disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Mov Disord 2009;24:1468-74 «PMID: 19425079»PubMed
  7. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P ym. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2014;13:141-9 «PMID: 24361112»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Parkinsonin tauti
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko