Takaisin

Donepetsiilin vaikutus neuropsykiatrisiin oireisiin Alzheimerin taudissa

Näytönastekatsaukset
Anne Koivisto ja Ari Rosenvall
11.12.2023

Näytön aste: B

Donepetsiili annoksella 10 mg/vrk ilmeisesti vähentää neuropsykiatrisia oireita kaikissa Alzheimerin taudin vaiheissa.

NICEn systemaattisessa katsauksessa «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1 arvioitiin donepetsiilin kliinistä tehoa ja kustannusvaikuttavuutta lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Meta-analyysissä on mukana 13 heinäkuuhun 2004 mennessä julkaistua kontrolloitua tutkimusta ja 1 julkaisematon kontrolloitu tutkimus. Tutkimusten kesto vaihteli: 12 viikkoa (n = 3), 24 viikkoa (n = 8), 52 viikkoa (n = 1), 54 viikkoa (n = 1) ja 60 viikkoa (n = 1). Kaikkiaan tutkimuksiin osallistui yhteensä 4 111 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta (1 716 lumeryhmässä ja 2 395 donepetsiiliryhmässä), joiden keski-ikä kaikissa tutkimuksissa vaihteli 70 ja 80 ikävuoden välillä. Yhtä tutkimusta lukuun ottamatta tutkittavilla oli lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti, 1 tutkimuksessa keskivaikea tai vaikea.

Donepetsiilin vaikutusta neuropsykiatrisiin oireisiin lievässä tai keskivaikeassa Alzheimerin taudissa oli arvioitu 4 tutkimuksessa käyttäen NPI-mittaria. 3 tutkimuksessa, jotka kestivät 12–24 viikkoa, ero donepetsiili- (10 mg/vrk) ja lumeryhmän välillä oli merkitsevä (3,16, 5,92 ja 6,2 pistettä), mutta 52 ja 60 viikkoa kestäneissä tutkimuksissa ei donepetsiili- ja lumeryhmien välillä ollut eroa. NICEn katsaus päivitettiin vuonna 2018. Oleellista uutta ei tässä päivityksessä tullut esille «Dementia: assessment, management and support for p...»2.

Tutkimukset «Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and c...»1, «Dementia: assessment, management and support for p...»2:

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Japanilaiseen 24 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen «Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of...»3 osallistui 302 potilasta (seulottuja 354), joilla oli vaikea Alzheimerin tauti (MMSE 1−12). Potilaat satunnaistettiin hoitoryhmiin (donepetsiili 10 mg /vrk, n = 96, donepetsiili 5 mg /vrk, n = 101) tai lumeryhmään (n = 105). Potilaiden tuli olla yli 50-vuotiaita ja kykeneviä liikkumaan vähintään pyörätuolilla. Pitkäaikaishoidossa olevat potilaat suljettiin pois tutkimuksesta. Potilaiden keski-ikä oli noin 78 vuotta, ja suurin osa (yli 80 %) oli naisia. Ensisijaiset päätepistetapahtumat olivat kognition muutos (SIB) ja yleisvaikutelma (CIBIC-plus). Donepetsiiliryhmissä tutkimuksen lopetti 12,9 % (5 mg) ja 20,8 % (10 mg) ja lumeryhmästä 20 %. Lopettamisen syy oli haittavaikutus 13,5 %:lla donepetsiiliryhmässä 10 mg, 7,9 %:lla donepetsiiliryhmässä 5 mg ja 10,5 %:lla lumeryhmässä.

Neuropsykiatriset oireet (BEHAVE-AD) vähenivät kaikissa ryhmissä, eikä ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa: lume -0,5 ± 0,6, 5 mg -0,5 ± 0,6 ja 10 mg -0,1 ± 0,6.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Tanskalaisjohtoisessa tutkimuksessa «Waldemar G, Gauthier S, Jones R ym. Effect of done...»4 yhdistettiin data 2 RCT-donepetsiilityöstä ja arvioitiin donepetsiilin vaikutusta apatiaan lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa. Potilaiden (N = 576) MMSE oli 10–26, donepetsiiliannos 10 mg/vrk, seuranta-aika 24 viikkoa ja päätemuuttujana NPI. Donepetsiiliryhmässä oli 286 potilasta, lumeryhmässä 290.

Apatiaa esiintyi neuropsykiatrisista oireista eniten. Donepetsiililla voitiin merkitsevästi lykätä apatiaa lievän ja keskivaikean vaiheen Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä verrattuna lumeeseen (p = 0,01). Lisäksi motorisen levottomuuden esiintyminen lykkääntyi merkitsevästi donepetsiilia käyttävillä (p = 0,04). Myös deluusiot (p = 0,04) ja hallusinaatiot (p = 0,03) vähenivät verrattuna lumeeseen. Eroja ei saatu muissa NPI-osa-alueissa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa «Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and ...»5 vuodelta 2012 verrattiin donepetsiilin ja memantiinin tehoa keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimukseen otettiin 295 kotona asuvaa potilasta, jotka sairastivat keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia (MMSE 5–13), ja jotka olivat ennen tutkimusta käyttäneet vähintään 3 kuukauden ajan donepetsiilia. Heidät satunnaistettiin 4 eri ryhmään: 1. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilia, 2. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin, 3. ryhmä, joka lopetti donepetsiilin ja aloitti memantiinin ja 4. ryhmä, joka jatkoi donepetsiilin käyttöä ja aloitti memantiinin. Tutkimus kesti 52 viikkoa. Ensisijaisina päätemittareina käytettiin MMSE-testiä ja Bristol Activities of Daily Living -mittaria (BADLS), toissijaisina päätemittareina NPI-testiä ja GHQ-12-mittaria.

Donepetsiilin käyttöä jatkavan ryhmän MMSE oli 52 viikon jälkeen keskimäärin 1,9 pistettä (95 % luottamusväli 1,3–2,5, p < 0,001) korkeampi verrattuna niihin, jotka lopettivat donepetsiilin käytön. Vastaavasti hyöty havaittiin BADLS-mittarilla, jolla 52 viikon jälkeen toimintakyvyn heikentymistä mittaavat pisteet olivat 3,0 pistettä matalammat donepetsiiliryhmällä verrattuna ryhmään, joka lopetti donepetsiilin käytön (95 % luottamusväli 1,8–4,3, p < 0,001). NPI-mittarilla donepetsiilia käyttävillä havaittiin 2,3 pistettä matalammat arvot verrattuna donepetsiilin lopettaneisiin (95 % luottamusväli -1,1–5,7, p = 0,08), vastaavasti GHQ-12-mittarilla todettiin 0,5 pistettä matalammat arvot (95 % luottamusväli -1,0–0,01, p = 0,89), jotka eivät jääneet merkitseviksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanin ja työryhmän systemaattisessa katsauksessa «Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of ...»6 arvioitiin donepetsiilin, galantamiinin, rivastigmiinin ja memantiinin tehoa ja turvallisuutta lievässä, keskivaikeassa ja vaikeassa Alzheimerin taudissa. Tutkimuksia etsittiin elektronisista tietokannoista, kongressiesitelmistä, väitöskirjaluetteloista ja Cochrane-tutkimusrekistereistä. Haku kattoi julkaisut marraskuuhun 2013 asti. Mukaan otettiin englanninkieliset, satunnaistetut sokkoutetut tutkimukset, joissa verrattiin edellä mainittuja lääkkeitä lumeeseen. Meta-analyysiin valikoitui 10 donepetsiili-, 4 galantamiini-, 3 rivastigmiini- ja 6 memantiinitutkimusta, jotka sisälsivät riittävästi tietoa. Mukaan otettujen tutkimusten laatu arvioitiin kriteeristöllä, jonka on luonut The Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group).

Ensisijaisia päätetapahtumia olivat interventioiden vaikutus kognitioon, yleisvaikutelmaan, neuropsykiatrisiin oireisiin ja toimintakykyyn. Toissijaisia päätetapahtumia olivat lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset.

Meta-analyysiin donepetsiilin suhteen osallistui yhteensä 3 613 lievää, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkittavien keski-iät olivat eri tutkimuksissa 69,4 (8,8) – 84,5 (5,9) vuotta. Seuranta-aika oli 24 viikkoa. Ensisijaisena tehon mittarina käytettiin kognitiota (ADAS-cog), yleisvaikutelmaa (CIBIC-plus), neuropsykiatrisia oireita (NPI) ja toimintakykyä (ADCS-ADL).

Donepetsiilin osalta meta-analyysin yhteenveto neuropsykiatristen oireiden suhteen perustuu 3 satunnaistettuun, lumekontrolloituun ja kaksoissokkoutettuun monikeskustutkimukseen lievää ja keskivaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla eurooppalaisilla ja yhdysvaltaisilla potilailla. Tutkimuksessa todettiin merkitsevä, positiivinen vaikutus neuropsykiatrisiin oireisiin NPI-mittarilla arvioituna: donepetsiilin 10 mg:n annoksella neuropsykiatriset oireet vähenivät merkitsevästi, -2,72 (95 % luottamusväli -4,92 – -0,52).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä
  • Kommentti: Tutkimuksessa muutokset neuropsykiatrisissa oireissa on ilmoitettu keskiarvojen erona. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa raportoimalla voinniltaan kohentuneiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuus (responderianalyysi).

Vuonna 2018 julkaistuun Cochrane katsaukseen «Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to...»7 etsittiin 20.5.2017 mennessä julkaistut työt muun muassa seuraavista rekistereistä: Cochrane Dementia and Cognitive Improvement's Specialized Register, MEDLINE, Embase ja PsycINFO. Muistakin rekistereistä etsittiin julkaisuja, ja katsauksen tekijät olivat yhteydessä myös Donepezil-tutkimusryhmän jäseniin ja Eisai Inc -yrityksen edustajiin.

Katsaukseen otettiin mukaan analysoitavaksi kaikki julkaisut, jotka olivat kaksoissokkoutettuja RCT-tutkimuksia, ja joissa oli käytetty donepetsiilia lievää, kohtalaisen vaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavilla 12 viikkoa tai pidempään ja verrattu tuloksia lumelääkettä käyttäviin potilaisiin.

30 julkaisua, joissa oli ollut yhteensä 8 257 tutkimuspotilasta, hyväksyttiin analyysiin mukaan. Useimmat tutkimukset olivat kestäneet enintään 6 kuukautta, vain 1 tutkimus oli kestänyt 52 viikkoa. 2 tutkimuksessa selvitettiin donepetsiiliannoksen 23 mg/vrk tehoa, muissa donepetsiilin annos oli 5–10 mg/vrk. Lievä tai keskivaikea AT oli tutkittavilla 21 tutkimuksessa, ja 5 tutkimuksessa tutkittavat sairastivat vaikeaa AT:ta.

Pääanalyysissa verrattiin donepetsiiliannoksen 10 mg/vrk turvallisuutta ja tehoa lumeeseen 24–36 viikon hoidon aikana. Tähän analyysiin hyväksyttiin 13 tutkimusta, joissa oli ollut yhteensä 3 396 tutkimuspotilasta. Monikeskustutkimuksia näistä oli 11. 7 tutkimuksessa tutkimuspotilaat olivat lievää tai kohtalaisen vaikeaa AT:aa sairastavia, 2 tutkimuksessa kohtalaisen vaikeaa tai vaikeaa AT:ta ja 4 tutkimuksessa vaikeaa AT:ta sairastavia. Katsaukseen hyväksytyistä tutkimuksista 5:ssä oli selvitetty neuropsykiatristen oireiden esiintymistä donepetsiilia saaneilla lumekontrolloidusti. Keskimäärin tutkimuspotilaat olivat 75-vuotiaita. Tutkimusten laatu oli pääasiassa kohtalainen, koska tutkimuksissa oli erilaisia rajoitteita.

Puolen vuoden hoidon jälkeen donepetsiilia tai lumetta käyttäneillä ei ollut merkitsevää eroa neuropsykiatrisien oireiden esiintymisessä. NPI-mittarilla keskimääräinen ero (MD) oli -1,62; 95 % luottamusväli -3,43–0,19, (1 035 tutkittavaa 4 tutkimuksessa) ja Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease (BEHAVE-AD) -mittarilla MD oli 0,4; 95 % luottamusväli -1,28–2,08 (194 tutkittavaa 1 tutkimuksessa).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen
  • Kommentti: Tutkimuksessa muutokset neuropsykiatrisissa oireissa oli ilmoitettu keskiarvojen erona. Tällöin tulosten kliinistä merkitystä on vaikea tulkita. Tulokset tulisi ilmoittaa kertomalla voinniltaan kohentuneiden tai stabiilina pysyneiden potilaiden osuutena (responderianalyysi). Katsauksessa oli varsin vähän töitä donepetsiilin vaikutuksesta neuropsykiatrisiin oireisiin, ja seuranta-ajat olivat lyhyitä. Tulosten perusteella ei saada tietoa, kuinka donepetsiili vaikuttaa neuropsykiatristen oireiden esiintymiseen pidempikestoisessa käytössä.

Li ym. myöhemmin tekemässä meta-analyysissa «Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Rand...»8 yhdistettiin NPI-tulokset 9 RCT-tutkimuksesta, joissa oli tutkittu donepetsiilin tehoa lumeeseen verrattuna. Yhteensä näihin tutkimuksiin oli osallistunut 818 donepetsiilia ja 837 lumelääkettä käyttänyttä lievää, kohtalaisen vaikeaa tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta. Tutkimuksiin osallistuvat olivat keskimäärin 70–85-vuotiaita.

Tässä meta-analyysissa ei havaittu merkitsevää eroa NPI:ssä ryhmien välillä (SMD -0,14; 95 % luottamusväli -0,29–0,01; p = 0,06). Heterogeenisyys tutkimusten välillä oli kohtalainen (p = 0,03, I2 = 54 %). Positiivisimman tai negatiivisimman tuloksen saaneiden tutkimusten tulosten jättäminen pois analyysista ei muuttanut havaintoa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Yleiset kommentit:

Yksittäisten tutkimusten potilasmäärät olivat suhteellisen pieniä. Neuropsykiatristen oireiden esiintyvyys ja tulokset olivat tehdyissä tutkimuksissa huomattavan vaihtelevia. Näyttää kuitenkin siltä, että donepetsiilillä on vaikutusta neuropsykiatrisiin oireisiin AT:n kaikissa vaiheissa ja vaikutus tulee esille pidemmässä seurannassa. Pitkäaikaisseurantatutkimuksia on vähän eikä niitä ole tehty RCT-asetelmassa. Neuropsykiatriset oireet vaihtelevat myös sairauden eri vaiheissa ja eri aikoina. Pidempi seuranta-aika ei pelkästään riitä, vaan neuropsykiatrisia oireita tulisi arvioida tiheämmin, ja kartoittaa myös oireettomia tai vähäoireisia jaksoja verrattuna jaksoihin, jolloin neuropsykiatriset oireet ovat selviä tai jopa haitallisia.

Kirjallisuutta

  1. Loveman E, Green C, Kirby J ym. The clinical and cost-effectiveness of donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine for Alzheimer's disease. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-xi, 1-160 «PMID: 16409879»PubMed
  2. Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers (NG97). NICE guideline Published: 20 June 2018. «https://www.nice.org.uk/guidance/ng97»1
  3. Homma A, Imai Y, Tago H ym. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer's disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:399-407 «PMID: 18391486»PubMed
  4. Waldemar G, Gauthier S, Jones R ym. Effect of donepezil on emergence of apathy in mild to moderate Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 2011;26:150-7 «PMID: 20597141»PubMed
  5. Howard R, McShane R, Lindesay J ym. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;366:893-903 «PMID: 22397651»PubMed
  6. Tan CC, Yu JT, Wang HF ym. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, rivastigmine, and memantine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. J Alzheimers Dis 2014;41:615-31 «PMID: 24662102»PubMed
  7. Birks JS, Harvey RJ. Donepezil for dementia due to Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev 2018;6:CD001190 «PMID: 29923184»PubMed
  8. Li DD, Zhang YH, Zhang W ym. Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Efficacy and Safety of Donepezil, Galantamine, Rivastigmine, and Memantine for the Treatment of Alzheimer's Disease. Front Neurosci 2019;13:472 «PMID: 31156366»PubMed