Tulosta

HPV-rokotteet

Näytönastekatsaukset
13.5.2016
Johanna Mäenpää, Ahti Anttila, Johanna Palmroth ja Pekka Nieminen

Näytön aste: A

Sekä nelivalenttinen että kaksivalenttinen rokote antavat 93–100% ja ainakin 3–4 vuotta kestävän suojan kohdunkaulasyövän vahvoja esiasteita (HSIL) vastaan rokotettaessa teini-ikäisiä tyttöjä ja nuoria naisia, jotka eivät ole infektoituneet rokotusajankohtaan mennessä onkogeenisillä papilloomaviruksilla. Molempien rokotteiden teho on 30–44%, jos mukana on infektoituneita tutkittavia. Merkittäviä haittatapahtumia esiintyy kaikilla kolmella rokotteella vain harvoin.

FUTURE II oli etenevä kaksoissokkoutettu tutkimus «FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 »1, jossa 12 167 iältään 15–26-vuotiasta naista satunnaistettiin saamaan kuuden kuukauden sisällä joko kolme annosta nelivalenttista (HPV 6/11/16/18) -rokotetta tai lumerokotetta. Naisten keski-ikä oli 20 vuotta, ja heistä 65 % oli eurooppalaisia. Tutkimuksen ensisijainen yhteispäätetapahtuma oli HPV-tyyppeihin 16 tai 18 liittyvä CIN 2 tai CIN 3 (histologinen HSIL), adenokarsinooma in situ tai kohdunkaulasyöpä. Etukäteen määriteltyyn ensisijaiseen tehoanalyysiin (protokollan mukainen analyysi) otettiin mukaan tutkittavat, jotka olivat HPV 16- ja HPV 18 -negatiivisia, jotka saivat kaikki kolme annosta ja joiden kohdalla ei tapahtunut protokollarikkomuksia. Tällaisia tutkittavia oli 5 305 aktiivihaarassa ja 5 260 lumehaarassa.

Rokotteen teho 3 vuoden seurannassa oli tässä joukossa muutosten estossa 98 % (95 % luottamusväli 86–100); rokotetussa ryhmässä oli vain yksi HPV 16:een liittyvä CIN 3, kun lumeryhmässä eritasoisia muutoksia oli 42 tutkittavalla.

Otettaessa huomioon kaikki tutkimukseen satunnaistetut 12 167 tutkittavaa (ns. intention-to-treat-populaatio, jossa mukana muun muassa vajavaisesti rokotettuja ja jo infektoituneita), rokotteen teho oli selvästi huonompi eli 44 % (95 % luottamusväli 26–58). Rokotetussa ryhmässä muutoksia oli 83 tutkittavalla, kun lumeryhmässä niitä oli 148 tutkittavalla. Haittatapahtumista ainoastaan rokotuspaikan tapahtumia, erityisesti kipua, esiintyi enemmän aktiivi- kuin lumeryhmässä. Vakavia haittatapahtumia oli kummassakin ryhmässä hyvin vähän (rokoteryhmässä gastroenteriitti, päänsärky, verenpaineen nousu, kipu injektiokohdassa sekä nivelen liikerajoitus rokotuskohdan lähellä).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

FUTURE II -tutkimuksen 9 vuoden immunologiset jatkoseurantatulokset pohjoismaiden osalta on julkaistu «Nygård M, Saah A, Munk C ym. Evaluation of the Long-Term Anti-Human Papillomavirus 6 (HPV6), 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by the Quadrivalent HPV Vaccine. Clin Vaccine Immunol 2015;22:943»2. Anti-HPV 6, -11, -16 ja -18 -vasta-aineiden pitoisuus oli välillä 70–93 % verrattuna 4 vuoden kuluttua rokotuksesta mitattuihin pitoisuuksiin. Kaikkien HPV-tyyppien osalta 95 % luottamusvälin alaraja pysyi positiivisen rajan yläpuolella.

Loppupäätelmä oli, että seropositiivisten rokotettujen osuus pysyy korkeana ainakin rokotusta seuraavien 9 vuoden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

PATRICIA oli etenevä kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa 18 729 iältään 15–25-vuotiasta naista satunnaistettiin saamaan 6 kuukauden sisällä joko 3 annosta kaksivalenttista (HPV-16/18) rokotetta tai vertailuvalmisteena A-hepatiittirokotetta «Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysi»3. Naisten keski-ikä oli 20 vuotta, ja heistä noin 37 % oli eurooppalaisia, 13 % pohjois-Amerikasta, 12% latinalaisesta Amerikasta ja 38 % Aasian Tyynenmeren alueelta. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli HPV-tyyppeihin 16 tai 18 liittyvä CIN 2 tai vaikeampi muutos (histologinen HSIL, CIN 2+). Etukäteen määriteltyyn ensisijaiseen tehoanalyysiin (protokollan mukainen analyysi) otettiin mukaan tutkittavat, jotka olivat HPV 16- ja HPV 18 -negatiivisia, jotka saivat kaikki 3 annosta, joilla oli normaali tai vai lievästi poikkeava sytologinen löydös ja joiden kohdalla ei tapahtunut protokollarikkomuksia. Tällaisia tutkittavia oli 8 093 tutkimusryhmässä ja 8 069 vertailuryhmässä.

Rokotteen teho noin 3 vuoden seurannassa oli tässä joukossa muutosten estossa 92,9 % (95 %, luottamusväli 79,9–98,3); tutkimusryhmässä oli 4 HPV16/18:een liittyvä CIN 2+ -muutosta, kun tällaisia muutoksia vertailuryhmässä oli 56 tutkittavalla. Julkaisusta ei suoraan ilmene ns. intention-to-treat-populaation tulokset koskien HPV 16/18:een liittyviä CIN 2+ -muutoksia. Sen sijaan raportissa on annettu rokoteteho CIN 2+ -muutoksia vastaan riippumatta HPV-DNA-statuksesta tutkittavilla, jotka satunnaistettiin tutkimukseen ja jotka saivat vähintään yhden rokoteannoksen ("total vaccinated cohort", yhteensä 18 644 tutkittavaa).

Tutkimusrokotteen teho CIN 2+ -muutosten estossa tässä potilasryhmässä oli 30,4 % (16,4–42,1). Vakavia haittatapahtumia esiintyi sekä tutkimus- että kontrolliryhmässä 8 %:lla potilaista ja rokotteeseen liittyviä vakavia haittatapahtumia molemmissa ryhmissä alle 1 %:lla potilaista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

PATRICIA-tutkimuksen neljän vuoden seurantatulokset julkaistiin 2012 «Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM ym. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomis»4. Tässä raportissa keskityttiin vähintään CIN 3-tasoisiin muutoksiin (CIN 3+, mukaan lukien adenokarsinooma in situ) riippumatta HPV-DNA-statuksesta, kaikilla rokotetuilla (18 644 tutkittavaa) ja erikseen niillä 11 644 tutkittavalla, joilla ei ollut rokotettaessa HPV-infektiota.

Koko populaatiossa rokotteen teho HPV 16/18 liittyviä CIN 3+ -muutoksia vastaan oli 45,7 % (95 % luottamusväli 22,9–62,2) ja CIN 3+ -muutoksia vastaan yleensä 45,6 % (28,8–58,7). Tutkittavilla, joilla ei ollut HPV-infektiota rokotettaessa, vastaavat luvut olivat 100 % (85,5–100) ja 93,2 % (78,9–98,7).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Uutta 9-valenttista rokotetta (HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) verrattiin nelivalenttiseen rokotteeseen(HPV 6/11/16/18) etenevässä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa faasin 2b–3 tutkimuksessa «Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE ym. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372:711-23 »5. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 14 215 iältään 16–26-vuotiasta naista, joista 7 099 satunnaistettiin saamaan 6 kuukauden sisällä 3 annosta tutkimusrokotetta ja 7 105 saamaan vastaavasti nelivalenttista rokotetta. Naisten keski-ikä oli 22 vuotta, ja 34 % heistä oli eurooppalaisia, Aasian Tyynenmeren alueelta (13 %), Latinalaisesta Amerikasta (33 %) ja Pohjois-Amerikasta (20 %).

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli HPV-tyyppeihin 31, 33, 45, 52 ja 58 liittyvien vahvojen kohdunkaulan (kuten CIN 3 eli vahva histologinen HSIL ja adenokarsinooma in situ), emättimen ja vulvan muutosten määrä tutkittavilla, jotka olivat HPV-negatiivisia näiden tyyppien suhteen tutkimuksen alkaessa (12 033 naista).

Tässä populaatiossa oli tutkimusryhmässä vain 1/6016 muutos (kohdunkaulassa), kun kontrolliryhmässä oli 30/6017 muutosta; riskin vähenemä 96,7 % (95 % luottamusväli 80,9–99,8). On kuitenkin huomattava, että kun otetaan huomioon kaikki tutkittavat, modifioidussa intention-to-treat-populaatiossa oli ylipäänsä muutoksia tutkimusryhmässä 340 /7 027 ja nelivalenttisen rokotteen ryhmässä 344/7 027, eli molemmissa ryhmissä 14/1 000 henkilövuotta. Rokotuskohdan haittatapahtumia esiintyi enemmän ryhmässä, joka sai yhdeksänvalenttista rokotetta, mutta yleisreaktioita oli molemmissa ryhmissä saman verran, lievätkin reaktiot mukaan lukien noin puolella tutkittavista. Rokotteeseen liittyviä yleisreaktioita, joista tavallisin oli päänsärky, esiintyi molemmissa ryhmissä runsaalla neljänneksellä tutkittavista. Vain 2 yhdeksänvalenttista rokotetta saaneella tutkittavalla esiintyi rokotteeseen liittyvä vakava haittatapahtuma, kun vertailuryhmässä ei näitä esiintynyt ollenkaan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Yhdeksänvalenttinen rokote on tehokkaampi muiden HPV-tyyppien kuin 16 ja 18 aiheuttamien muutosten estossa kuin nelivalenttinen rokote. Tällaisten muutosten osuus muutosten kokonaismäärästä on kuitenkin niin pieni, että saavutettua etua on pidettävä vähäpätöisenä. Rokotteen antama suoja on näissä seurantatutkimuksissa kestänyt 3–4 vuotta, pidempiä seurantoja ei vielä ole julkaistu. Näissä tutkimuksissa rokotettavat ovat olleet 15–26 –vuotiaita.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutokset 1

Kirjallisuutta

  1. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:1915-27 «PMID: 17494925»PubMed
  2. Nygård M, Saah A, Munk C ym. Evaluation of the Long-Term Anti-Human Papillomavirus 6 (HPV6), 11, 16, and 18 Immune Responses Generated by the Quadrivalent HPV Vaccine. Clin Vaccine Immunol 2015;22:943-8 «PMID: 26084514»PubMed
  3. Paavonen J, Naud P, Salmerón J ym. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374:301-14 «PMID: 19586656»PubMed
  4. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM ym. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012;13:89-99 «PMID: 22075171»PubMed
  5. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE ym. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372:711-23 «PMID: 25693011»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko