Takaisin

LDL-kolesterolin tavoitearvo ateroskleroottisten sairauksien sekundaaripreventiossa

Näytönastekatsaukset
Mikko Syvänne
27.10.2020

Näytön aste: B

Diabeetikoilla, joilla on sepelvaltimosairaus, aivovaltimosairaus tai perifeerinen valtimosairaus (mukaan lukien aortan ateroskleroottinen aneurysma), on ilmeisesti aiheellista pyrkiä pienempään LDL-kolesteroliarvoon kuin 1,4 mmol/l ja käyttää statiinia kolesteroliarvoista riippumatta, ellei statiinille ole vasta-aihetta. LDL-arvon tavoitteelle ei käytännössä ilmeisesti ole alarajaa.

A to Z -tutkimuksen Z-osassa «de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD ym. Early inte...»1 verrattiin sepelvaltimotautikohtauksen vastasairastaneilla potilailla kahta simvastatiiniannosta. Perinteisen hoidon ryhmässä annettiin lumelääkettä 4 kuukauden ajan ja sen jälkeen simvastatiinia 20 mg/vrk. Tehokkaamman hoidon ryhmässä annettiin ensin simvastatiinia 1 kuukauden ajan 40 mg/vrk ja sen jälkeen 80 mg/vrk. Ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: sydän- tai verisuonitaudista johtuva kuolema, sydäninfarkti, uusi sairaalahoitoa vaatinut dokumentoitu sepelvaltimotautikohtaus ja aivohalvaus. Tutkimukseen osallistui 4 497 potilasta. Seuranta-aika oli 6–24 kuukautta, mediaani lähes 2 vuotta (721 päivää).

Päätetapahtuman sai 16,7 % perinteisen hoidon ryhmässä ja 14,4 % tehokkaamman hoidon ryhmässä. Tapahtumia oli vähemmän kuin tutkimusta suunniteltaessa oletettiin, ja tutkimuksen tilastollinen voima jäi siten laskettua heikommaksi. Ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,89; 95 % luottamusväli 0,76–1,04, P = 0,14). Kokonaiskuolleisuus oli 6,7 ja 5,5 % (P = 0,08) ja kuolleisuus sydän- tai verisuonitautiin 5,4 ja 4,1 % (P = 0,05).

Sydämen vajaatoimintaa oli tehokkaamman hoidon ryhmässä vähemmän, mutta muiden yksittäisten tapahtumien suhteen merkittävää eroa ei ollut. 24 % tutkittavista oli diabeetikoita, ja heillä tehokkaammasta statiinihoidosta saatu hyöty (12 % riskin vähenemä) oli samanlainen kuin muilla (11 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) oli ensimmäinen laaja kliinisiä päätepisteitä selvittänyt tutkimus «Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ym. Intensive ve...»2, jossa statiinia ei verrattu lumeeseen, vaan toiseen statiiniin. Verrokkihoitona oli 40 mg:n vuorokausiannos pravastatiinia. Sitä verrattiin LDL-kolesteroliarvoa tehokkaammin pienentävään 80 mg:n vuorokausiannokseen atorvastatiinia. Tutkimukseen osallistui 4 162 potilasta. Seurannan kesto oli 18–36 kuukautta, keskimäärin 24 kuukautta. 17,6 % tutkittavista oli diabeetikkoja.

Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: kuolema syystä riippumatta, sydäninfarkti, sairaalahoitoon johtanut epästabiili angina pectoris tai aivohalvaus.

Päätepistetapahtuman sai 26,3 % pravastatiini- ja 22,4 % atorvastatiiniryhmän potilaista. Riskin vähenemä oli 16 %; 95 % luottamusväli 5–26 %, P = 0,005. Diabeetikoista päätepistetapahtuman sai 34,6 % pravastatiini- ja 28,8 % atorvastatiiniryhmän potilaista, ei-diabeetikoista vastaavasti 24,6 % ja 21,0 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) -tutkimus «Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ ym. High-do...»3 vertasi 20 mg:n simvastatiinin vuorokausiannosta 80 mg:n atorvastatiiniannokseen 8 888 enintään 80-vuotiaalla sydäninfarktin sairastaneella potilaalla. Tutkimus oli satunnaistettu ja sokkoutettu. Seuranta-ajan mediaani oli 4,8 vuotta.

Ensisijainen päätepiste koostui sepelvaltimotautikuolemasta, sairaalahoitoon johtaneesta sydäninfarktista ja elvytetystä sydämenpysähdyksestä. Tällainen tapahtuma tuli 10,4 %:lle simvastatiini- ja 9,3 %:lle atorvastatiiniryhmän potilaista. Ero ei ollut aivan tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,89; 95 % luottamusväli 0,78–1,01, P = 0,07). Tilastollinen merkitsevyys saavutettiin, kun päätepisteeseen sisällytettiin myös joko aivohalvaus (P = 0,02) tai lievemmät sepelvaltimotautitapahtumat (epästabiili angina pectoris ja sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet, P < 0,001). Keskimääräinen LDL-kolesterolipitoisuus oli simvastatiiniryhmässä 2,7 ja atorvastatiiniryhmässä 2,1 mmol/l. Tutkimuksen osanottajista 12 % oli diabeetikoita; heidän tulostaan ei raportoitu erikseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Treating to New Targets (TNT) -tutkimuksessa «LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD ym. Intensive lipi...»4 verrattiin 2 eri atorvastatiiniannosta (10 mg/vrk ja 80 mg/vrk) satunnaistetussa ja sokkoutetussa asetelmassa 10 001 potilaalla. Tutkittavilla oli sepelvaltimotauti ja LDL-kolesterolin lähtöarvo alle 3,4 mmol/l. Seuranta-ajan mediaani oli 4,9 vuotta.

Ensisijainen päätepiste oli ensimmäinen tärkeä sydän- tai verisuonitautitapahtuma (sepelvaltimotautikuolema, sydäninfarkti, elvytys sydämenpysähdyksestä tai aivohalvaus).

Päätepistetapahtuman sai 10,9 % 10 mg:n ryhmässä ja 8,7 % 80 mg:n ryhmässä. Vaarasuhde oli 0,78; 95 % luottamusväli 0,69–0,89, P < 0,001. Keskimääräiset LDL-kolesteroliarvot olivat 2,6 mmol/l 10 mg:n ja 2,0 mmol/l 80 mg:n atorvastatiiniryhmässä. Diabeetikoita oli 15 %. Alaryhmäanalyysia heidän osaltaan ei esitetty.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Edellä kuvatun 4 tutkimuksen meta-analyysi «Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA ym. Meta-analys...»5 (N = 27 548, > 100 000 potilasvuotta) vahvisti yksittäisten tutkimusten tuloksen. Kun verrattiin tavanomaisessa ja tehokkaammassa statiinihoidossa kaikkien sepelvaltimotautikuolemien ja sydän- tai verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuutta, vähenemä oli 16 % (32,3 vs. 28,8 %, vaarasuhde 0,84; 95 % luottamusväli 0,80–0,89, P < 0,0000001). Sydän- ja verisuonitautikuolleisuus väheni 12 % (P = 0,054), ja kuolleisuus muista syistä oli sama (2,4 vs. 2,5 %). Kokonaiskuolleisuus oli tehokkaammassa hoidossa 6 % pienempi (P = 0,20). Aivohalvaukset vähenivät 12 % (P = 0,012).

Hoitamalla 29 potilasta (NNT-luku) tehokkaalla statiinihoidolla akuutin tapahtuman jälkeen 2 vuotta ja stabiileilla potilailla 5 vuotta vältetään 1 sydän- tai verisuonitautitapahtuma. Tämä hyöty tulee verrattuna perinteiseen statiinihoitoon, joka sellaisenaan vähentää tapahtumia merkittävästi lumelääkkeeseen nähden. Meta-analyysissä ei esitetä alaryhmäanalyysia diabeetikoiden suhteen, mutta julkaistujen analyysien perusteella voidaan olettaa, että diabeetikot saavat saman suhteellisen hyödyn kuin muut, mutta suuremman tapahtumariskin vuoksi absoluuttinen hyöty on heillä vielä suurempi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus: hyvä

Kommentit: Vaikka tavanomaista ja tätä tehokkaampaa statiinihoitoa on diabeetikoilla verrattu vain 2 tutkimuksessa (A to Z «de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD ym. Early inte...»1 ja PROVE IT -tutkimuksen alaryhmäanalyysissa «Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ym. Intensive ve...»2), on todennäköistä, että 4 julkaistun tutkimuksen tulokset ovat yleistettävissä diabeetikoihin: hyvin suuren riskin potilaat (kuten juuri aterotromboottista valtimotautia sairastavat diabeetikot) hyötyvät merkittävästi LDL-kolesterolipitoisuuden alentamisesta selvästi alle hoitosuositusten 2,5 mmol/l rajan. Yhdysvaltalaisten hoitosuositusten päivityksessä «AHA, ACC, National Heart, Lung, and Blood Institut...»6 yleisenä tavoitteena on edelleen < 100 mg/dl (2,6 mmol/l), mutta aterotromboottista valtimotautia sairastavilla (sekä diabeetikoilla että muilla) pidetään "järkevänä" (reasonable) pyrkiä alle arvon 70 mg/dl (1,8 mmol/l) – tai jos tämä ei suuren lähtöarvon vuoksi ole mahdollista, LDL-kolesterolipitoisuuden pienentämiseen alle puoleen lähtöarvosta. Nykyään käytettävissä olevilla menetelmillä saavutettu maksimaalinen LDL-kolesterolin alentaminen vaikuttaa turvalliselta. PROVE IT -tutkimuksen «Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA ym. Can low-densi...»7 jälkianalyysissa haittavaikutukset olivat yhtä pienet ryhmissä, joiden hoidon aikainen LDL-kolesteroliarvo oli 2,1–2,6, 1,6–2,1, 1,0–1,6 ja < 1,0 mmol/l. Pienet LDL-kolesterolipitoisuudet ovat fysiologisia ja normaaleja muilla nisäkäslajeilla, luonnonkansoilla ja vastasyntyneillä ihmisillä «O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH ym. Optimal lo...»8, «Palomäki A , Kovanen P. LDL-kolesterolin luonnonmu...»9.

Kirjallisuutta

  1. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD ym. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16 «PMID: 15337732»PubMed
  2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ym. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504 «PMID: 15007110»PubMed
  3. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ ym. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45 «PMID: 16287954»PubMed
  4. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD ym. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35 «PMID: 15755765»PubMed
  5. Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA ym. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol 2006;48:438-45 «PMID: 16875966»PubMed
  6. AHA, ACC, National Heart, Lung, and Blood Institute. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-9 «PMID: 16697342»PubMed
  7. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA ym. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411-6 «PMID: 16226163»PubMed
  8. O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH ym. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-6 «PMID: 15172426»PubMed
  9. Palomäki A , Kovanen P. LDL-kolesterolin luonnonmukainen pitoisuus on saavutettavissa turvallisesti. Duodecim 2006;122;1747-56