A to Z -tutkimuksen Z-osassa «de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD ym. Early inte...»1 verrattiin sepelvaltimotautikohtauksen vastasairastaneilla potilailla kahta simvastatiiniannosta. Perinteisen hoidon ryhmässä annettiin lumelääkettä 4 kuukauden ajan ja sen jälkeen simvastatiinia 20 mg/vrk. Tehokkaamman hoidon ryhmässä annettiin ensin simvastatiinia 1 kuukauden ajan 40 mg/vrk ja sen jälkeen 80 mg/vrk. Ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: sydän- tai verisuonitaudista johtuva kuolema, sydäninfarkti, uusi sairaalahoitoa vaatinut dokumentoitu sepelvaltimotautikohtaus ja aivohalvaus. Tutkimukseen osallistui 4 497 potilasta. Seuranta-aika oli 6–24 kuukautta, mediaani lähes 2 vuotta (721 päivää).
Päätetapahtuman sai 16,7 % perinteisen hoidon ryhmässä ja 14,4 % tehokkaamman hoidon ryhmässä. Tapahtumia oli vähemmän kuin tutkimusta suunniteltaessa oletettiin, ja tutkimuksen tilastollinen voima jäi siten laskettua heikommaksi. Ryhmien välinen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,89; 95 % luottamusväli 0,76–1,04, P = 0,14). Kokonaiskuolleisuus oli 6,7 ja 5,5 % (P = 0,08) ja kuolleisuus sydän- tai verisuonitautiin 5,4 ja 4,1 % (P = 0,05).
Sydämen vajaatoimintaa oli tehokkaamman hoidon ryhmässä vähemmän, mutta muiden yksittäisten tapahtumien suhteen merkittävää eroa ei ollut. 24 % tutkittavista oli diabeetikoita, ja heillä tehokkaammasta statiinihoidosta saatu hyöty (12 % riskin vähenemä) oli samanlainen kuin muilla (11 %).
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) oli ensimmäinen laaja kliinisiä päätepisteitä selvittänyt tutkimus «Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ym. Intensive ve...»2, jossa statiinia ei verrattu lumeeseen, vaan toiseen statiiniin. Verrokkihoitona oli 40 mg:n vuorokausiannos pravastatiinia. Sitä verrattiin LDL-kolesteroliarvoa tehokkaammin pienentävään 80 mg:n vuorokausiannokseen atorvastatiinia. Tutkimukseen osallistui 4 162 potilasta. Seurannan kesto oli 18–36 kuukautta, keskimäärin 24 kuukautta. 17,6 % tutkittavista oli diabeetikkoja.
Tutkimuksen ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: kuolema syystä riippumatta, sydäninfarkti, sairaalahoitoon johtanut epästabiili angina pectoris tai aivohalvaus.
Päätepistetapahtuman sai 26,3 % pravastatiini- ja 22,4 % atorvastatiiniryhmän potilaista. Riskin vähenemä oli 16 %; 95 % luottamusväli 5–26 %, P = 0,005. Diabeetikoista päätepistetapahtuman sai 34,6 % pravastatiini- ja 28,8 % atorvastatiiniryhmän potilaista, ei-diabeetikoista vastaavasti 24,6 % ja 21,0 %.
Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) -tutkimus «Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ ym. High-do...»3 vertasi 20 mg:n simvastatiinin vuorokausiannosta 80 mg:n atorvastatiiniannokseen 8 888 enintään 80-vuotiaalla sydäninfarktin sairastaneella potilaalla. Tutkimus oli satunnaistettu ja sokkoutettu. Seuranta-ajan mediaani oli 4,8 vuotta.
Ensisijainen päätepiste koostui sepelvaltimotautikuolemasta, sairaalahoitoon johtaneesta sydäninfarktista ja elvytetystä sydämenpysähdyksestä. Tällainen tapahtuma tuli 10,4 %:lle simvastatiini- ja 9,3 %:lle atorvastatiiniryhmän potilaista. Ero ei ollut aivan tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,89; 95 % luottamusväli 0,78–1,01, P = 0,07). Tilastollinen merkitsevyys saavutettiin, kun päätepisteeseen sisällytettiin myös joko aivohalvaus (P = 0,02) tai lievemmät sepelvaltimotautitapahtumat (epästabiili angina pectoris ja sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet, P < 0,001). Keskimääräinen LDL-kolesterolipitoisuus oli simvastatiiniryhmässä 2,7 ja atorvastatiiniryhmässä 2,1 mmol/l. Tutkimuksen osanottajista 12 % oli diabeetikoita; heidän tulostaan ei raportoitu erikseen.
Treating to New Targets (TNT) -tutkimuksessa «LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD ym. Intensive lipi...»4 verrattiin 2 eri atorvastatiiniannosta (10 mg/vrk ja 80 mg/vrk) satunnaistetussa ja sokkoutetussa asetelmassa 10 001 potilaalla. Tutkittavilla oli sepelvaltimotauti ja LDL-kolesterolin lähtöarvo alle 3,4 mmol/l. Seuranta-ajan mediaani oli 4,9 vuotta.
Ensisijainen päätepiste oli ensimmäinen tärkeä sydän- tai verisuonitautitapahtuma (sepelvaltimotautikuolema, sydäninfarkti, elvytys sydämenpysähdyksestä tai aivohalvaus).
Päätepistetapahtuman sai 10,9 % 10 mg:n ryhmässä ja 8,7 % 80 mg:n ryhmässä. Vaarasuhde oli 0,78; 95 % luottamusväli 0,69–0,89, P < 0,001. Keskimääräiset LDL-kolesteroliarvot olivat 2,6 mmol/l 10 mg:n ja 2,0 mmol/l 80 mg:n atorvastatiiniryhmässä. Diabeetikoita oli 15 %. Alaryhmäanalyysia heidän osaltaan ei esitetty.
Edellä kuvatun 4 tutkimuksen meta-analyysi «Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA ym. Meta-analys...»5 (N = 27 548, > 100 000 potilasvuotta) vahvisti yksittäisten tutkimusten tuloksen. Kun verrattiin tavanomaisessa ja tehokkaammassa statiinihoidossa kaikkien sepelvaltimotautikuolemien ja sydän- tai verisuonitautitapahtumien ilmaantuvuutta, vähenemä oli 16 % (32,3 vs. 28,8 %, vaarasuhde 0,84; 95 % luottamusväli 0,80–0,89, P < 0,0000001). Sydän- ja verisuonitautikuolleisuus väheni 12 % (P = 0,054), ja kuolleisuus muista syistä oli sama (2,4 vs. 2,5 %). Kokonaiskuolleisuus oli tehokkaammassa hoidossa 6 % pienempi (P = 0,20). Aivohalvaukset vähenivät 12 % (P = 0,012).
Hoitamalla 29 potilasta (NNT-luku) tehokkaalla statiinihoidolla akuutin tapahtuman jälkeen 2 vuotta ja stabiileilla potilailla 5 vuotta vältetään 1 sydän- tai verisuonitautitapahtuma. Tämä hyöty tulee verrattuna perinteiseen statiinihoitoon, joka sellaisenaan vähentää tapahtumia merkittävästi lumelääkkeeseen nähden. Meta-analyysissä ei esitetä alaryhmäanalyysia diabeetikoiden suhteen, mutta julkaistujen analyysien perusteella voidaan olettaa, että diabeetikot saavat saman suhteellisen hyödyn kuin muut, mutta suuremman tapahtumariskin vuoksi absoluuttinen hyöty on heillä vielä suurempi.
Kommentit: Vaikka tavanomaista ja tätä tehokkaampaa statiinihoitoa on diabeetikoilla verrattu vain 2 tutkimuksessa (A to Z «de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD ym. Early inte...»1 ja PROVE IT -tutkimuksen alaryhmäanalyysissa «Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH ym. Intensive ve...»2), on todennäköistä, että 4 julkaistun tutkimuksen tulokset ovat yleistettävissä diabeetikoihin: hyvin suuren riskin potilaat (kuten juuri aterotromboottista valtimotautia sairastavat diabeetikot) hyötyvät merkittävästi LDL-kolesterolipitoisuuden alentamisesta selvästi alle hoitosuositusten 2,5 mmol/l rajan. Yhdysvaltalaisten hoitosuositusten päivityksessä «AHA, ACC, National Heart, Lung, and Blood Institut...»6 yleisenä tavoitteena on edelleen < 100 mg/dl (2,6 mmol/l), mutta aterotromboottista valtimotautia sairastavilla (sekä diabeetikoilla että muilla) pidetään "järkevänä" (reasonable) pyrkiä alle arvon 70 mg/dl (1,8 mmol/l) – tai jos tämä ei suuren lähtöarvon vuoksi ole mahdollista, LDL-kolesterolipitoisuuden pienentämiseen alle puoleen lähtöarvosta. Nykyään käytettävissä olevilla menetelmillä saavutettu maksimaalinen LDL-kolesterolin alentaminen vaikuttaa turvalliselta. PROVE IT -tutkimuksen «Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA ym. Can low-densi...»7 jälkianalyysissa haittavaikutukset olivat yhtä pienet ryhmissä, joiden hoidon aikainen LDL-kolesteroliarvo oli 2,1–2,6, 1,6–2,1, 1,0–1,6 ja < 1,0 mmol/l. Pienet LDL-kolesterolipitoisuudet ovat fysiologisia ja normaaleja muilla nisäkäslajeilla, luonnonkansoilla ja vastasyntyneillä ihmisillä «O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH ym. Optimal lo...»8, «Palomäki A , Kovanen P. LDL-kolesterolin luonnonmu...»9.