KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Hyperglykemian hoito ja kardiovaskulaarikuolleisuus

Näytönastekatsaukset
16.5.2013
Mikko Syvänne

Näytön aste = A

Hyperglykemian tehostettu hoito pyrkimyksenä lähes normaali glykohemoglobiini pitkään tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla ei vähennä sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta.

Yhdysvaltain National Heart, Lung, and Blood Instituten (NHLBI) tukemaan tutkimukseen The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME ym. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59 »1 otettiin 10 251 tyypin 2 diabeetikkoa Yhdysvalloista ja Kanadasta. Glykohemoglobiiniarvon (HbA1c ) tuli olla vähintään 7,5 % ja iän 40–79 vuotta (jos oli todettu sydän- tai verisuonisairaus) tai 55–79 vuotta (jos oli anatominen näyttö ateroskleroosista, albuminuria, vasemman kammion hypertrofia tai vähintään kaksi muuta vaaratekijää). Potilasta ei otettu tutkimukseen, jos hänellä oli hypoglykemiataipumus, haluttomuus glukoosin kotiseurantaan tai insuliinin pistämiseen, painoindeksi oli yli 45 kg/m2, kreatiniini yli 133 µmol/l tai muu vakava sairaus.

Tutkittavat satunnaistettiin kahteen glykemian hoitoryhmään: tavoitteena oli intensiivisessä hoidossa normaali HbA1c (alle 6,0 %), tavanomaisessa hoidossa 7,0–7,9 %. Lisäksi 2x2 faktoriaalisessa asetelmassa osa tutkittavista satunnaistettiin tehostettuun tai tavanomaiseen verenpaineen hoitoon ja osa saamaan joko pelkkää simvastatiinia tai tämän ja fenofibraatin yhdistelmää. Verenpaine- ja lipidiosiot jatkuvat edelleen.

Tutkittavat olivat keskimäärin 62-vuotiaita. Naisia oli vajaa 40 %. Diabeteksen kesto oli keskimäärin 10 vuotta. Aikaisemmin sairastettu sydän- tai verisuonitautitapahtuma oli 35 prosentilla. Tupakointia jatkoi vajaa 15 %. Keskimääräinen painoindeksi oli 32 kg/m2. Tutkimuksen alkuvaiheen HbA1c -arvon mediaani oli 8,1 %. Insuliinia käytti 35 %, metformiinia 60 %, sulfonyyliureaa 50 % ja tiatsolinidiinidionia 20 % tutkimuksen alussa. Verenpainelääkitys oli 85 prosentilla ja statiini runsaalla 60 prosentilla.

ACCORD-tutkimuksen «Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME ym. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59 »1ensisijainen päätepiste oli sydäninfarkti, aivohalvaus tai sydän-verisuonitautiperäinen kuolema. Kestoksi ennakoitiin 5,6 vuotta. Tutkimusryhmien kokonaiskuolleisuus alkoi erota noin vuoden kuluttua. Tutkimus keskeytettiin glykemian intensiivisen hoidon osalta 3,5 vuoden kuluttua, kun intensiiviryhmässä oli kuollut 5,0 % osanottajista ja tavanomaisen hoidon ryhmässä 4,0 % (vaarasuhde 1,22, 95 % luottamisväli 1,01–1,46, P = 0,04). Ylikuolleisuutta oli tasaisesti kaikissa tutkituissa alaryhmissä.

Ensisijaisen päätepistetapahtuman saaneita oli vähemmän intensiivisen (6,9 %) kuin tavanomaisen hoidon (7,2 %) ryhmässä, mikä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Intensiivisen hoidon ryhmässä keskimääräinen HbA1c oli 6,4 % ja tavanomaisen hoidon ryhmässä 7,5 %. Intensiivisen hoidon ryhmässä oli käytössä tavanomaista hoitoa enemmän kaikkia plasmanglukoosia alentavia lääkkeitä, muun muassa metformiinia 95 %:lla, rosiglitatsonia yli 90 %:lla, sulfonyyliureaa tai glinidiä yli 85 %:lla ja insuliinia lähes 70 %:lla. Tässä ryhmässä oli merkittävästi enemmän hypoglykemiaa, painon nousua ja nesteen retentiota kuin tavanomaisessa hoidossa.

Yhteenveto: ACCORD-tutkimuksessa, jossa pyrittiin mahdollisimman normaaliin plasmanglukoosiin pitkään diabetesta sairastaneessa monisairaassa potilasjoukossa, mahdollinen (mutta tilastollisesti epävarmaksi jäänyt) hyöty pienemmän ei-fataalin sydäninfarktin riskin muodossa saatiin vasta yli kolmen vuoden hoidon jälkeen, ja tätä edelsi lisääntynyt kuoleman riski, jota ei voitu selittää minkään yksittäisen kuolinsyyn tai lääkeryhmän perusteella.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) «ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S ym. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72 »2 tutkittiin faktoriaalisessa asetelmassa verenpaineen hoitoa perindopriilin ja indapamidin yhdistelmällä (tulokset julkaistu vuonna 2007) sekä tehostettua plasmanglukoosia alentavaa hoitoa verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Tehostetun hoidon ryhmässä glykemian hoito aloitettiin sulfonyyliurea gliklatsidilla, johon tarpeen mukaan yhdistettiin metformiini, tiatsolinidiinidioni, akarboosi tai insuliini tavoitteena HbA1c korkeintaan 6,5 %. Satunnaistetussa vertailuryhmässä glykemiatavoite oli paikallisten hoito-ohjeiden mukainen. Ensisijaisena päätepisteenä olivat yhdistelmät makro- ja mikrovaskulaarisia tapahtumia yhdessä ja erikseen. Tutkittavia oli yli 11 000. Kolmasosalla oli edeltävästi makrovaskulaarisairauden diagnoosi. Lähtövaiheen HbA1c oli keskimäärin 7,5 %.

Glykemian tehostetun hoidon ryhmässä saavutettiin HbA1c keskimäärin 6,5 %, vertailuryhmässä 7,3 %. Keskimäärin viiden vuoden seuranta-aikana (mediaaniarvo) mikro- tai makrovaskulaarisen tautitapahtuman sai 18,1 % tehostetun hoidon ja 20,0 % tavallisen hoidon ryhmässä (vaarasuhde 0,90, 95 % luottamusväli 0,82–0,98, P = 0,01). Hyöty keskittyi mikrovaskulaaritauteihin ja niissä uuteen tai pahenevaan nefropatiaan (makro- tai mikroalbuminuria), mikä väheni merkitsevästi 21 % (4,1 vs. 5,2 %). Makrovaskulaarisissa tapahtumissa oli vain 6 prosentin vähenemä (10,0 vs. 10,6 %), mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kuolleisuudessa ei ollut merkitsevää eroa (8,9 vs. 9,6 %). Tehostetun hoidon ryhmässä oli enemmän vakavia hypoglykemioita (2,7 vs. 1,5 %), mikä johti suurempaan sairaalahoidon tarpeeseen.

Yhteenveto: ADVANCE-tutkimuksessa viiden vuoden tehostettu glykemian hoito (keskimäärin HbA1c -arvoon 6,5 %) ei merkitsevästi vähentänyt kuolemia eikä makrovaskulaarisairauksia. Albuminurian kehittymisessä tai pahenemisessa saavutettiin hyötyä lisääntyneen hypoglykemiariskin kustannuksella.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) -tutkimukseen «Duckworth W, Abraira C, Moritz T ym. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39 »3 otettiin 1 791 pääosin miespuolista diabeetikkoa, joiden keski-ikä tutkimuksen alkaessa oli 60,4 vuotta, diabeteksen kesto 11,5 vuotta ja HbA1c :n keskiarvo 9,4 %. Osanottajista 40 prosentilla oli aiemmin todettu sydän- tai verisuonisairaus, 52 % käytti insuliinia. Tärkein tutkimukseen pääsyn peruste oli HbA1c vähintään 7,5 % huolimatta yhden oraalisen diabeteslääkkeen käytöstä maksimiannoksin tai insuliinihoidosta. Tutkimuksen voima laskettiin 21 %:n vähenemänä kardiovaskulaaritapahtumissa. Seuranta-ajan mediaani oli 5,6 vuotta.

Tutkittavat satunnaistettiin avoimessa asetelmassa saamaan tehostettua tai tavanomaista glykemian hoitoa. Hoito aloitettiin metformiinilla ja rosiglitatsonilla, jos painoindeksi oli vähintään 27 kg/m2 ja muilla glimepiridin ja rosiglitatsonin yhdistelmällä. Tehostetun hoidon ryhmässä käytettiin maksimiannoksia, tavanomaisessa hoidossa puolta niistä. Tarvittaessa hoitoon lisättiin insuliini tavoitteina tehostetun hoidon ryhmässä HbA1c alle 6 %, tavanomaisessa alle 9 %. Muiden ennustetta hyödyttävien hoitojen, kuten statiinin ja asetyylisalisyylihapon, käyttö oli kattavaa ja verenpaineen hallinta tehokasta.

Saavutetut HbA1c -tasot olivat 6,9 % tehostetussa ja 8,4 % tavanomaisessa hoidossa. Tehostetussa hoidossa 29,5 % osanottajista sai määritellyn sydän- tai verisuonitautitapahtuman, tavanomaisessa hoidossa 33,5 %, mikä oli kummassakin ryhmässä vähemmän kuin etukäteen oli odotettu (31,6 % ja 40,0 %). Havaittu ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,88, 95 % luottamusväli 0,74–1,05, P = 0,14). Kokonaiskuolleisuudessa ei ollut merkittävää eroa, mutta tehostetun hoidon ryhmässä oli 11 äkkikuolemaa, tavanomaisessa hoidossa neljä (P = 0,08). Tehostetun hoidon ryhmässä oli merkitsevästi enemmän hypoglykemiaa, painonnousua ja hengenahdistusta. Mikrovaskulaaritapahtumissa ainoa ero oli rajapintaisesti yleisempi albuminurian lisääntyminen tavanomaisen hoidon ryhmässä (4,1 vs. 6,6 %, P = 0,05).

Yhteenveto: VADT-tutkimuksessa tehostettu glykemian hoito keskimäärin vajaan kuuden vuoden ajan, jossa saavutettiin 1,5 prosenttiyksikön ero HbA1c-arvossa tavanomaiseen hoitoon verrattuna, ei merkittävästi vähentänyt makrovaskulaarisia sairastumisia.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Päätelmä: Tavanomaisesta tehostettu plasmanglukoosia alentava hoito tyypin 2 diabeetikoilla, joiden diabetes on todettu noin kymmenen vuotta aikaisemmin ja joiden keskuudessa esiintyy runsaasti sydän- ja verisuonitauteja ja muita sairauksia, ei vähennä kokonaiskuolleisuutta eikä sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuutta noin viiden vuoden seuranta-aikana. Hoidon haittoina on usein painonnousua ja hypoglykemiaa. Yksi tutkimus (ACCORD) viittasi suurentuneen kuolleisuuden vaaraan. Yhteenveto tutkimuksista esitetään taulukossa «Yhteenveto tutkimuksista.»1.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Meta-analyysissa «Control Group, Turnbull FM, Abraira C ym. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288-98 »4, johon sisältyy kolmen edellä mainitun tutkimuksen lisäksi UKPDS (tuoreita tyypin 2 diabeetikoita, joilla ei alussa ollut makrovaskulaaritautia), yhteenlasketut sydän- ja verisuonitautitapahtumat vähenivät glykemian tehostetun hoidon ryhmässä rajapintaisesti 9 % (riskisuhde 0,91, 95 % luottamusväli 0,84–0,99). Tämä johtui pääosin kuolemaan johtamattomien sydäninfarktien 15 prosentin vähenemästä. Kokonais- tai kardiovaskulaarikuolleisuus eivät vähentyneet. Vakavan hypoglykemian riski kasvoi tehostetussa hoidossa yli kaksinkertaiseksi. Alaryhmäanalyysin perusteella tehostetusta hoidosta hyötyivät vain ne, joilla ei alussa ollut makrovaskulaarisairautta. Tutkimusten välillä oli tilastollisesti merkitsevää heterogeenisyyttä kardiovaskulaarikuolleisuudessa, mikä tukee ajatusta, että liian intensiivisestä glykemian hoidosta saattaa joissakin potilasryhmissä olla haittaa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Diabetes 1
Taulukko 1. Yhteenveto tutkimuksista.
ACCORD ADVANCE VADT
Tutkittavia (n) 10 251 11 140 1 791
Ikä (v) 62 66 60
Diabeteksen kesto (v) 10 8,0 11,5
Insuliinihoitoisia (%) 35 1,5 52
Kardiovaskulaarisairaus (%) 35 32 40
HbA1c alussa (%) 8,1 7,5 9,4
HbA1c tehostettu/tavanomainen (%) 6,4/7,5 6,5/7,3 6,9/8,4
Sydän- ja verisuonitautien päätepiste tehostettu/tavanomainen (%) 6,9/7,2 10,0/10,6 29,5/33,5
Kuolleisuus tehostettu/tavanomainen (%) 5,0/4,0 8,9/9,6 11/11

Kirjallisuutta

  1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME ym. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59 «PMID: 18539917»PubMed
  2. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S ym. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72 «PMID: 18539916»PubMed
  3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T ym. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39 «PMID: 19092145»PubMed
  4. Control Group, Turnbull FM, Abraira C ym. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288-98 «PMID: 19655124»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Diabetes
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko