KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Mineralokortikoidin reseptorin antagonistin spironolaktonin vaikutus munuaisfunktioon

Näytönastekatsaukset
10.12.2013
Maarit Wuorela

Näytön aste = B

Mineralokortikoidin reseptorin antagonisti ilmeisesti vähentää glomerulusfiltraatiota ACE:n estäjä- tai angiotensiinireseptorin salpaajalääkitystä saavilla.

Van den Meiracherin työ «van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S ym. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: Effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006;24:2285-92 »1 oli prospektiivinen lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jonka seuranta-aika oli 1 vuosi. Tutkimukseen otettiin 20–80-vuotiaita alankomaalaisia, joilla oli tyypin 2 diabeteksen aiheuttama nefropatia ja siihen liittyen makroproteinuria huolimatta vähintään vuoden kestäneestä ACE:n estäjä- tai angiotensiinireseptorin salpaajalääkityksestä. Tutkimuksessa arvioitiin spironolaktonin vaikutusta proteinuriaan, verenpaineeseen ja laskennalliseen glomerulusfiltraatioon (eGFR).

Poissulkukriteerit olivat seerumin kreatiniinipitoisuus yli 265 µmol/l, seerumin kalium yli 5 mmol/l, muu munuaissairaus kuin diabeettinen nefropatia, nefroottinen oireyhtymä, maligniteetti, maksan tai mahasuolikanavan sairaus, sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisten 3 kuukauden aikana, epästabiili angina pectoris, psyykkinen sairaus, alkoholismi tai huumeiden käyttö.

Hoitoryhmään satunnaistetut 29 potilasta saivat 50 mg spironolaktonia vuorokaudessa muun lääkityksen ohella, ja jos seerumin kalium nousi 2 viikossa yli 5,5 mmol/l, spironolaktonin vuorokautinen annos laskettiin 25 mg:aan. 5 potilasta suljettiin pois tutkimusryhmästä, koska kalium nousi ensimmäisten 2–12 viikon aikana annosvähennyksestä huolimatta yli 5,5 mmol/l. Vertailuryhmän 30 potilaasta yksi suljettiin pois tutkimuksesta hyperkalemian takia. Hyperkalemia kehittyi herkemmin niille, joiden eGFR oli alussa matalampi, joten tutkimusryhmään jäi potilaita, joiden eGFR oli merkittävästi parempi 87 (67–109) kuin lumeryhmän (64 (47–87)).

Kolmen kuukauden kuluttua eGFR oli hoitoryhmässä laskenut keskimäärin 12,9 ml/min/1,73 m2 (9,5–16,5) ja vertailuryhmässä 4,9 ml/min/1,73 m2 (0,8–8,9); keskiarvojen ero 8 ja 95 %:n luottamusväli 5,7–10,2.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Bianchin ym. tutkimuksessa «Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2006;70:2116-23 »2 165 idiopaattista kroonista glomerulonefriittiä sairastavaa italialaista osallistui prospektiiviseen satunnaistettuun avoimeen tutkimukseen, jossa selvitettiin spironolaktonin vaikutusta proteinuriaan ja glomerulusfiltraatioon.

Poissulkukriteerit olivat diabetes, renvaskulaarinen tai maligni hypertensio, sekundaariset glomerulussairaudet, maligniteetti, sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisen 6 kuukauden kuluessa, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta, seerumin kalium yli 5 mmol/l, eGFR alle 30 ml/min/1,73 m2 ja allergia joko ACE:n estäjille tai angiotensiinireseptorisalpaajille.

Hoitoryhmä (n = 83) sai aikaisemman lääkityksensä lisäksi 25 mg spironolaktonia vuorokaudessa, vertailuryhmä (n = 82) jatkoi entisellä lääkityksellään. Kaikilla tutkimukseen osallistuvilla oli ollut käytössä ACE:n estäjä (hoitoryhmässä n = 29 / vertailuryhmässä n = 21) tai angiotensiinireseptorin salpaaja (n = 17/18) tai niiden yhdistelmä (n = 37/43) vähintään vuoden ajan ennen tutkimuksen alkua. Potilaiden keski-ikä oli 55 ± 1,2 / 54,4 ± 1,2 vuotta. Tutkimuksen alussa eGFR noin 62 ml/min/1,73 m2.

Hoitoryhmästä 5 keskeytti tutkimuksen haittavaikutusten takia (4 hyperkalemiaa, 1 gynekomastia) ja vertailuryhmästä 4 (2 hyperkalemiaa, 2 hävisi seurannasta).

4 viikon spironolaktonihoidon jälkeen eGFR laski 62,4:stä (± 2,4) 57,3:ään (± 2,7) ml/min/1,73 m2 (keskiarvojen erotus 6,6; 95 % luottamusväli 6,4–6,8). Vuoden kuluttua eGFR oli 58,6 ± 2,6.

Munuaisfunktio heikkeni eniten niillä, joiden eGFR oli tutkimuksen alussa alle 60 ml/min. Jos eGFR oli alle 60 ml/min tutkimuksen alkaessa, 1 kuukauden kuluttua lasku oli spironlaktoniryhmässä 13,6 ± 0,8 % lähtötasoon verrattuna, lumeryhmässä 2,3 ± 0,3 %. Vuoden kuluttua luvut olivat 10 ± 0,9 % / 11,4 ± 0,6 %.

Jos eGFR oli yli 60 ml/min tutkimuksen alkaessa, 1 kuukauden kuluttua lasku oli spironolaktoniryhmässä 4,1 ± 0,9 % / 0,7 ± 0,3 % ja vuoden kuluttua 4,2 ± 0,7 % / 4,3 ± 0,7 %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Englantilaiseen Edwardsin ym. satunnaistettuun prospektiiviseen lumekontrolloituun kaksoissokkotutkimukseen «Edwards NC, Steeds RP, Chue CD ym. The safety and tolerability of spironolactone in patients with mild to moderate chronic kidney disease. Br J Clin Pharmacol 2012;73:447-54 »3 otettiin 115 keskimäärin 54-vuotiasta (± 12 vuotta) ei-diabeettista munuaistautia sairastavaa potilasta, joiden MDRD-kaavalla arvioitu laskennallinen GFR oli 30–89 ml/min/1,73 m2. Kaikilla tutkittavilla oli käytössään joko ACE:n estäjä tai angiotensiinireseptorin salpaaja. Kaikki tutkimukseen osallistuvat saivat spironolaktonia 25 mg/vrk 4 viikon ajan, ja sen jälkeen heidät satunnaistettiin saamaan joko spironolaktonia (25 mg/ vrk) tai lumetta seuraavat 36 viikkoa. 4 viikon avoimen vaiheen aikana yksi potilas suljettiin pois tutkimuksesta hyperkalemian ja yksi merkittävän ≥ 30 % eGFR:n laskun takia.

Lähtötasoon verrattuna eGFR oli 40 viikon spironolaktonihoidon jälkeen matalampi (lähtötaso: 49 ml/min/1,73 m2 vs spironolaktoni: 46 ml/ min/1,73 m2, p < 0,01). Lumeryhmän eGFR ei muuttunut seurannan aikana (53 ml/min/1,73 m2 vs 52 ml/min/1,73 m2, p = 0,48). Lumekontrolloidun satunnaistetun vaiheen aikana eGFR:n ero spironolaktoni- ja lumeryhmän välillä oli tilastollisesti merkitsevä 3/4 seuranta-ajankohdista (viikot 8, 16 ja 28, mutta ei enää viikolla 40). Neljän tutkittavan eGFR laski 25–29 %, näistä 3 oli spironolaktoniryhmässä. Vähäisemmät eGFR:n laskut (10–20 %) olivat myös yleisempiä spironolaktonia saaneilla (17 vs 9). eGFR:n laskua ≥ 10 % ennustivat spironolaktonin käyttö, OR 6,1; 95 % luottamusväli 1,9–19,7,p = 0,01 ja lähtötason eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, (OR 3,2; 95 % luottamusväli 1,1–9,4, p = 0,04. Seerumin kaliumpitoisuuden ja eGFR:n muutokset olivat ilmeisimmät 4 ensimmäisen hoitoviikon aikana.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tanskalaiseen Boesbyn ym. avoimeen prospektiiviseen cross-over-tutkimukseen «Boesby L, Elung-Jensen T, Klausen TW ym. Moderate antiproteinuric effect of add-on aldosterone blockade with eplerenone in non-diabetic chronic kidney disease. A randomized cross-over study. PLoS One »4 otettiin 40 keskimäärin 45-vuotiasta (21–71-vuotiasta) ei-diabeettista kroonista munuaissairautta sairastavaa potilasta, joilla oli proteinuriaa yli 300 mg/vrk. Poissulkukriteereinä olivat diabeettinen nefropatia, kreatiniinipuhdistuma alle 20 ml/min, seerumin kaliumpitoisuus yli 5,0, yliherkkyys aldosteroniantagonistille, hoito CYP3A4-inhibiittorilla, litiumilla tai immunosuppressiivisella lääkkeellä, invalidisoiva psykiatrinen sairaus, muu vaikea sairaus, hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käyttäneet ehkäisyä, raskaus, rintaruokinta ja maksan krooninen vajaatoiminta.

Interventiona oli eplerenonilääkitys kerran vuorokaudessa (25–50 mg) reniini-angiotensiinijärjestelmää salpaavan lääkityksen lisäksi. Päätetapahtumina olivat muutokset 24 tunnin albumiinierityksessä, kreatiniinipuhdistumassa, seerumin kaliumpitoisuudessa ja verenpaineessa. Seuranta-aika oli 8 viikkoa.

Kreatiniinipuhdistuma oli 5 % (luottamusväli 2–8, p = 0,005) matalampi eplerenonihoidon aikana. Eplerenonihoidon aikana laskennallinen GFR arvioituna MDRD-kaavalla oli 81 (71–93) ml/min ja ilman eplerenonihoitoa 86 (75–97) ml/min, (keskiarvo, luottamusväli).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Rossignolin ym. tutkimuksessa «Rossignol P, Cleland JG, Bhandari S ym. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction: insights from»5 arvioitiin eplerenonihoidon turvallisuutta munuaisten kannalta. Materiaalina käytettiin alun perin EPHESUS-tutkimukseen (n = 6 632) osallistuneita, joilla oli akuutti sydäninfarkti ja sydämen systolinen vajaatoiminta (ejektiofraktio, EF < 40 %) tai diabetes ja seerumin kreatiniinipitoisuus määritettynä tutkimuksen alussa ja 1 kuukauden seurannan jälkeen (n = 5 792). Tutkimukseen osallistuneet olivat 64-vuotiaita (± 11), ja 29 % heistä oli naisia.

EPHESUS-tutkimuksen poissulkukriteereinä olivat seerumin kreatiniinin pitoisuus ≥ 220 μmol/l ja seerumin kaliumpitoisuus ≥ 5,0 mmol/l. Rossignolin ym. «Rossignol P, Cleland JG, Bhandari S ym. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction: insights from»5 tutkimuksen ulkopuolelle jätetyt 840 (= 13 %) potilasta, joista ei ollut tarvittavia kreatiniinitietoja, olivat keskimäärin sairaampia ja heidän ennusteensa oli huonompi kuin niillä, jotka osallistuivat tutkimukseen. Laskennallinen GFR oli MDRD-kaavalla arvioituna < 60 ml/min/1,73 m2 42 % niistä, jotka jäivät tutkimuksen ulkopuolelle ja 33 %:lla eplerenoni- (n = 2 918) tai lumeryhmään (n = 2 874) satunnaistetuista p < 0,0001.

Potilaat satunnaistettiin 3–14 vuorokauden sisällä akuutista sydäninfarktista saamaan joko eplerenonia (25–50 mg/vrk) tai lumetta standardihoidon lisäksi. 89 %:lla oli käytössä joko ACE:n estäjä tai angiotensiinireseptorin salpaaja. Keskimääräinen seuranta-aika oli 16 kuukautta. Varhainen munuaisten toiminnan huononeminen määriteltiin > 20 % eGFR:n laskuna kuukauden kuluessa. Tulokset eivät muuttuneet, jos kriteerinä käytettiin > 25 % eGFR:n laskua tai > 25 % seerumin kreatiniinipitoisuuden nousua, mutta aikaisen munuaisten toiminnan ilmaantuvuus väheni.

914 potilaan munuaistoiminta heikkeni ensimmäisen kuukauden aikana. Näistä 16,9 % oli eplerenoniryhmässä ja 14,7 % lumeryhmässä (OR 1,15; 95 % luottamusväli 1,02–1,30, p = 0,017). 24 kuukauden seurannan aikana eGFR laski vähitellen kaikilla potilailla. Lähtötasoon verrattuna eGFR:n muutos oli eplerononiryhmässä −4,6 ± 0,9 ml/min/1,73 m2, p < 0,0001 ja lumeryhmässä −2,7 ± 0,9 ml/min/1,73 m2, p < 0,002. Keskimääräinen ero eplerenoni- ja lumeryhmien välillä 24 kuukauden kuluttua oli −1,4 ± 0,4 ml/min/1,73 m2, p < 0,0001. Ero tuli esiin jo kuukauden kuluessa ja säilyi muuttumattomana sen jälkeen. Monimuuttuja-analyysissa aikaista eGFR:n laskua ennustivat eplerenonihoito, loop-diureettien tai rytmihäiriölääkkeiden käyttö, ikä, naissukupuoli, tupakointi, EF < 35 % ja verenpaineen lasku.

Zannadin ym. «Zannad F, McMurray JJ, Krum H ym. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21 »6 prospektiivisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (EMPHASIS-HF) selvitettiin eplerenonihoidon vaikutusta sydämen vajaatoimintapotilaiden ennusteeseen. 2 737 vähintään 55-vuotiasta oireiltaan NYHA 2 tasoista sydämen vajaatoimintaa sairastavaa potilasta, joilla sydämen vasemman kammion EF oli ≤ 35 % tai EF 30–35 %, jos EKG:ssä QRS-kompleksin kesto > 130 ms, satunnaistettiin saamaan eplerenonia (25–50 mg/vrk) tai lumetta. Kaikilla tuli olla käytössä joko ACE:n estäjä tai angiotensiinreseptorin salpaaja.

Tutkimuksesta suljettiin pois ne, joilla oli akuutti sydäninfarkti, NYHA 3–4-tasoinen sydämen vajaatoiminta, seerumin kaliumin pitoisuus > 5,0 mmol/l tai laskennallinen GFR < 30 ml/min/1,73 m2, tarve kaliumia säästävän nesteenpoistolääkkeen käytölle tai jokin muu merkittävä kliininen este tutkimukseen osallistumiselle.

Tutkimus tehtiin ajalla 3/2006–5/2010. Se keskeytettiin ennenaikaisesti, koska eplerenoniryhmässä oli merkittävästi vähemmän päätetapahtumia. Tutkittavat olivat 68,7-vuotiaita (± 7,7), ja 22 % heistä oli naisia. 53 % oli ollut sairaalassa sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Laskennallinen GFR oli 33 %:lla tutkittavista < 60 ml/min/1,73 m2.

Kuukauden kuluttua hoidon aloittamista keskimääräinen muutos seerumin kreatiniinipitoisuudessa oli 13,3 ± 30,9 μmol/l eplerenoniryhmässä ja 6,2 ± 25,6 μmol/l lumeryhmässä. Tutkimuksen päättyessä seerumin kreatiniinipitoisuus oli noussut lähtötasosta 8,0 ± 32,7 μmol/l eplerenonia saaneilla ja 3,5 ± 35,4 μmol/ lumetta saaneilla. Tutkimuksen päättyessä seerumin kaliumpitoisuus oli > 5,5 mmol/l 11,8 %:lla (158/1 338) eplerenoniryhmässä ja 7,2 %:lla (96/1 340) lumeryhmässä (p < 0,001).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit: Tutkimuksiin osallistuneet olivat huomattavasti nuorempia kuin ne sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat, jotka Suomessa ovat suurin spironolaktonin ja ACE:n estäjien tai angiotensiinireseptorisalpaajien yhdistelmälääkityksen käyttäjäryhmä. Vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat oli suljettu tutkimuksesta pois.

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Munuaisvaurio (akuutti) 1

Kirjallisuutta

  1. van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S ym. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: Effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens 2006;24:2285-92 «PMID: 17053552»PubMed
  2. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2006;70:2116-23 «PMID: 17035949»PubMed
  3. Edwards NC, Steeds RP, Chue CD ym. The safety and tolerability of spironolactone in patients with mild to moderate chronic kidney disease. Br J Clin Pharmacol 2012;73:447-54 «PMID: 21950312»PubMed
  4. Boesby L, Elung-Jensen T, Klausen TW ym. Moderate antiproteinuric effect of add-on aldosterone blockade with eplerenone in non-diabetic chronic kidney disease. A randomized cross-over study. PLoS One 2011;6:e26904 «PMID: 22073219»PubMed
  5. Rossignol P, Cleland JG, Bhandari S ym. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction: insights from the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study. Circulation 2012;125:271-9 «PMID: 22128223»PubMed
  6. Zannad F, McMurray JJ, Krum H ym. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21 «PMID: 21073363»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Munuaisvaurio (akuutti)
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko