Barza ym. meta-analyysiin «Barza M, Ioannidis JP, Cappelleri JC ym. Single or...»1 otettiin 21 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta ajanjaksolta 1/1966–1/1995. Niissä verrattiin 1 kerran ja useamman kerran päivässä annosteltavan aminoglykosidin vaikutusta hoidon kliiniseen tehoon, munuais- ja kuuloelintoksisuuteen sekä kuolleisuuteen. 12 tutkimuksessa käytettiin netilmysiiniä, 5:ssä amikasiinia, 3:ssa gentamysiiniä, 1 tutkimuksessa sisomysiiniä ja 1:ssä tobramysiiniä.
Kaikkiaan 2 193 potilasta (19 tutkimusta) arvioitiin munuaistoksisuuden suhteen (2 gentamysiini, muissa amikasiini tai netilmysiini). Munuaistoksisuuden määrite vaihteli tutkimusten välillä, vaikkakin useimmat käyttivät kreatiniinipitoisuuden 50 %:n nousua tai 25–45 µmol/l nousua rajana. Munuaistoksisuuden ilmaantuvuus vaihteli 0–23,6 %:iin. Tutkijat käyttivät tilastolliseen arviointiin sekä satunnaisten tekijöiden mallia että kiinteiden tekijöiden mallia.
Tutkijat totesivat tilastollisen näytön sille, että 1 kerran päivässä annosteltu aminoglykosidi on vähemmän munuaistoksinen kuin useammin annosteltu. ARR oli 2 %, 95 % luottamusvälit 0–5 %.
Munckhof ym. meta-analyysiin «Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. A meta-analy...»2 otettiin 20 satunnaistettua tutkimusta (1/1966–11/1994), joissa 1 kerran päivässä annettua aminoglykosidihoitoa verrattiin useammin annosteltuun. Hoito kesti vähintään 72 tuntia, ja päivittäiset aminoglykosidiannokset olivat yhtä suuret molemmilla annostelutavoilla. Käytetyt aminoglykosidt olivat amikasiini (7 tutkimusta), netilmysiini (11 tutkimusta), gentamysiini (2 tutkimusta). Tutkimuksissa oli yhteensä 2 881 potilasta.
Munuaisvaurion ilmaantuvuus arvioitiin 15 tutkimuksessa, ja näiden potilasmäärä oli yhteensä 2 305. Akuutin munuaisvaurion määritelmänä oli seerumin kreatiniinin nousu vähintään 35 μmol/l tai 50 % lähtötasosta.
Kaikkien käytettyjen aminoglykosidien aiheuttama nefrotoksisuutta todettiin 1 kerran päivässä annosteltuna 4,7 %:lla ja useampia kertoja päivässä annosteltuna 5,9 %:lla potilaista (1,3 %; 95 % luottamusväli -3,1–5 %, p = 0,199). Amikasiinilla (n = 1 396) tai netilmysiinillä (n = 788) hoidetuilla annostelukertojen määrä ei vaikuttanut munuaisvaurion ilmaantuvuuteen. Kerta-annoksena annosteltu gentamysiini aiheutti tilastollisesti merkitsevästi vähemmän munuaisvauriota kuin useampia kertoja päivässä annosteltu (2 tutkimusta, n = 111; kerran päivässä annetun hoidon toksisuus 5–16,5 %, useampia kertoja annostellun 24,4–50 % potilaista, ero -33 – -20 % kerta-annoshoidon turvallisuutta suosivasti).
Bailey ym. meta-analyysissä «Bailey TC, Little JR, Littenberg B ym. A meta-anal...»3 oli mukana 22 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (1.1.1966–31.12.1994), joissa aminoglykosidin kerta-annoshoitoa verrattiin useampia kertoja päivässä annosteltuun. 3 tutkimuksessa käytettiin gentamysiiniä, 11 tutkimuksessa netilmysiiniä, 1 tutkimuksessa sisomysiiniä, 1 tutkimuksessa tobramysiiniä ja 6 tutkimuksessa amikasiinia.
21 tutkimuksessa (n = 2 565) arvioitiin munuaistoksisuutta. Munuaistoksisuus arvioitiin seerumin kreatiniinitason muutoksen perusteella. Tarkempaa määritelmää meta-analyysissä käytetylle munuaisvaurion mittarille ei ilmoitettu.
Useampana annoksena vuorokaudessa annosteltu aminoglykosidi oli kerta-annoshoitoa tilastollisesti merkitsevästi toksisempaa 2 tutkimuksessa. Toisessa, amikasiinia käyttäneessä tutkimuksessa oli sekä lapsi- että aikuispotilaita ja toisessa mikrobilääkkeenä oli gentamysiini. Kaikkien tutkimusten meta-analyysissä useampia kertoja päivässä annostellun aminoglykosidin aiheuttaman munuaisvaurioriski oli 10 %. Ero kerta-annoshoidon hyväksi ei ollut tilastollisesti merkitsevä (riskin vähenemä kerta-annoshoidolla -0,6 %; 95 % luottamusväli 2,4–1,1 %, p = 0,46).
Hatalan ym. meta-analyysissä «Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycosi...»4 oli mukana 13 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (1/1966–4/1995), joissa aminoglykosidin kerta-annoshoitoa verrattiin vastustuskyvyltään normaaleilla aikuisilla useampia kertoja päivässä annosteltuun aminoglykosidihoitoon tehon, kuolleisuuden ja turvallisuuden kannalta. Munuaistoksisuuden määritelmänä käytettiin vähintään 35–45 μmol/l seerumin kreatiniinin nousua. Potilaiden kokonaismäärä tutkimuksissa oli 1 315. 1 tutkimuksessa käytettiin gentamysiiniä ja muissa netimysiinä tai amikasiinia.
Akuutti munuaisvaurio ilmaantui 10 %:lle potilaista. 1 kerran päivässä annosteltu aminoglykosidi vähensi 13 % suhteellista riskiä sairastua akuuttiin aminoglykosidin aiheuttamaan munuaisvaurioon, mutta vähenemä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (riskisuhde 0,87, 95 % luottamusväli 0,60–1,26). Ainoassa gentamysiiniä käyttäneessä tutkimuksessa ero kerta-annoshoidon hyväksi oli tilastollisesti merkitsevä (vähintään 45 μmol/l nousu seerumin kreatiniinissa 2/40 (5 %) kerta-annoshoidossa ja 11/45 (24 %) 3 kertaa päivässä annostellussa, p = 0,016).
Ali ym. meta-analyysissä «Ali MZ, Goetz MB. A meta-analysis of the relative ...»5 oli mukana 26 yli 1-vuotiailla tehtyä satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (1/1966–1/1996), joissa aminoglykosidin kerta-annoshoitoa verrattiin useampia kertoja päivässä annosteltuun. Potilaiden keski-ikä oli 33 vuotta. 11 tutkimuksessa käytettiin netilmysiiniä, 6: tutkimuksessa amikasiinia, 1 tutkimuksessa sisomysiiniä ja 4 tutkimuksessa gentamysiiniä. 4 tutkimuksessa oli mukana useampia aminoglykosideja.
Näistä tutkimuksista 18:ssa (n = 2 519) oli selkeät numeeriset munuaistoksisuuden kriteerit (seerumin kreatiniinin nousu vähintään 26,52 μmol/l tai 25 % lähtötasosta). Munuaistoksisuuden ilmaantuvuus oli vähäisempää kerta-annoshoidossa, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä (-0,18 %; 95 % luottamusväli -2,17–1,81 %).
Galløe ym. meta-analyysissä «Galløe AM, Graudal N, Christensen HR ym. Aminoglyc...»6 oli 16 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa 1 kerran päivässä annosteltua aminoglykosidihoitoa verrattiin useampia kertoja annosteltuun. 4 tutkimuksessa amoniglykosidina oli amikasiini, 1 tutkimuksessa sisomysiini, 3 tutkimuksessa gentamysiini ja 10 tutkimuksessa netilmysiini. Potilaita tutkimuksissa oli yli 1 200. Munuaistoksisuuden kriteeriä ei spesifioitu, ei myöskään meta-analyysiin valittujen tutkimusten valinta- ja poissulkukriteerejä.
Annostelumuotojen välillä ei todettu eroja munuaistoksisuudessa (relatiivinen riski 1,001).
Ferriols-Lisart ym. meta-analyysissä «Ferriols-Lisart R, Alós-Almiñana M. Effectiveness ...»7 oli 18 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (1/1988–10/1995), joissa aminoglykosidin kerta-annoshoitoa verrattiin tehon ja turvallisuuden suhteen useampia kertoja päivässä annosteltuun. Tutkimuksissa oli yhteensä 2 317 potilasta. Netilmysiiniä käytettiin 11 tutkimuksessa, amikasiinia 6 tutkimuksessa ja gentamysiiniä 3 tutkimuksessa. Munuaistoksisuuden kriteerinä oli vähintään 30 μmol/l nousu seerumin kreatiniinissa.
Riskisuhde munuaistoksisuuden kehittymiselle oli 0,60 (95 % luottamusväli 0,40–0,86).
Freeman ym. meta-analyysissä «Freeman CD, Strayer AH. Mega-analysis of meta-anal...»8 oli mukana 15 tutkimusta, jotka otettiin mukaan analyysiin, jos niissä oli verrattu aminoglykosidin kerta-annoshoitoa useampia kertoja päivässä annosteltuun. Mukana oli vähintään 10 potilasta kummassakin tutkimushaarassa. Aminoglykosidin annoksen oli oltava vähintään ennalta määrätyn suuruinen (gentamysiinillä, tobramysiinillä ja netilmysiinillä vähintään 4 mg/kg/vrk ja amikasiinillä vähintään 15 mg/kg/vrk). Munuaistoksisuuden määritelmänä oli olla vähintään 24,2 μmol/l tai 1,5-kertainen nousu seerumin kreatiniinissa lähtötasoon verrattuna. 4 tutkimusta suljettiin pois munuaistoksisuuden arviosta, koska niissä käytetty toksisuuden määritelmä ei vastannut meta-analyysiin valittua. 2 mukaan valittua tutkimusta oli julkaistu kongressiabstraktina, ja niissä oli mukana huomattava määrä potilaita (586 ja 744). Tutkimuksista 9:ssä käytettiin netilmysiiniä, 3 tutkimuksessa gentamysiiniä ja 3 tutkimuksessa amikasiinia.
Munuaistoksisuuden riski oli kerta-annoshoidossa tilastollisesti merkittävästi vähäisempää kuin useampia kertoja päivässä annostellussa (riskisuhde 0,70 (95 % luottamusväli 0,51–0,94; p = 0,042).
Hatala ym. meta-analyysissä «Hatala R, Dinh TT, Cook DJ. Single daily dosing of...»9 oli mukana 4 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta (1/1996–10/1994), joissa 1 kerran päivässä annosteltua aminoglykosidihoitoa verrattiin tehon ja turvallisuuden suhteen neutropenisilla kuumeisilla aikuispotilailla. 3 tutkimuksessa verrattiin kerta-annoshoidon turvallisuutta useampia kertoja päivässä annosteltuun munuaisten kannalta (n = 374). 1 tutkimuksessa käytettiin amikasiinia ja 2 tutkimuksessa netilmysiiniä. Munuaistoksisuus määriteltiin vähintään 35–45 μmol/l seerumin kreatiniinin nousuna.
Kerta-annoshoidon munuaistoksisuuden riskisuhde oli 0,78 (95 % luottamusväli 0,31–1,94).
Cochrane-katsaukseen «Smyth AR, Bhatt J. Once-daily versus multiple-dail...»10 otettiin 4 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa 3 kertaa päivässä annosteltavan tobramysiinihoidon tehoa ja turvallisuutta verrattiin 1 kerran päivässä annosteltuun kystistä fibroosia sairastavilla. Tobramysiinin vuorokausiannokset olivat kummallakin ryhmällä yhtä suuret. Potilaita oli 328. Munuaistoksisuutta arvioitiin kreatiniinin prosentuaalisen muutoksen perusteella. Hoidon kesto oli 12–14 vuorokautta.
Koko materiaalissa 3 kertaa päivässä annosteltu tobramysiinihoito ei ollut munuaistoksisempaa kuin 1 kerran päivässä annosteltu (3,25; 95 % luottamusväli -1,82–8,33). Lapsilla sen sijaan kerta-annoshoito vähensi tilastollisesti merkitsevästi akuutin munuaisvaurion riskiä useampia kertoja päivässä annosteltuun verrattuna (-8,20, 95 % luottamusväli -15,32 – -1,08).
Kommentti:
Aminoglykosidien annostelutiheyden vaikutuksesta munuaistoksisuuteen on tehty 10 meta-analyysiä, joista 3:ssa todettiin, että annostelu 1 kerran päivässä vähentää tilastollisesti merkitsevästi akuutin munuaisvaurion riskiä useampia kertoja päivässä annosteltuun verrattuna. Muissa tutkimuksissa tulos oli samansuuntainen, mutta tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu.
Meta-analyyseihin otettujen satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten akuutin munuaisvaurion kriteerit ja potilasmateriaalit vaihtelivat. Osassa oli mukana sekä lapsia että aikuisia. Mukana oli tutkimuksia, joissa osa potilaista oli saanut aminoglykosidihoitoa vain 2 vuorokauden ajan. Lähes kaikista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista munuaisten vajaatoimintaa sairastavat oli rajattu tutkimuksen ulkopuolelle. Pääosa tutkimuksista oli tehty amikasiinilla ja netilmysiinillä.