Tulosta

N-asetyylikysteiinin (NAC) vaikutus munuaistaudin syntyyn suonensisäisen varjoainetutkimuksen yhteydessä

Näytönastekatsaukset
11.12.2013
Mikko Haapio

Näytön aste: C

N-asetyylikysteiini (NAC) vähentää mahdollisesti vaaraa saada varjoainevaurio suonensisäisten varjoainetutkimusten yhteydessä.

Tuoreessa systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä «O'Sullivan S, Healy DA, Moloney MC ym. The role of N--acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing peripheral angiography: a structured review and meta-analy»1 pyrittiin selvittämään asetyylikysteiinin (NAC) kykyä estää CIN perifeerisen angiografian yhteydessä. Mukaan otettiin neljä tutkimusta. Neljä potentiaalisesti sopivaa tutkimusta jouduttiin sulkemaan pois meta-analyysistä, koska niistä ei saatu hankittua erillisiä tietoja pelkästään perifeerisistä angiografioista (tutkimuksissa oli mukana myös muun muassa koronaariangiografioita). Ensisijaisena päätetapahtumana oli CIN:n ilmaantuminen, ja toissijaisena päätetapahtumana seerumin kreatiniinin keskiarvo varjoaineen antamisen jälkeen. Potilaita oli 290 (145 NAC-ryhmissä ja 145 kontrolliryhmissä). Sisällytetyt tutkimukset olivat hyvin samankaltaisia ilman suurta heterogeenisuutta, eikä julkaisuharhaa myöskään todettu.

Tuloksena oli, että NAC ei vähentänyt CIN:n ilmaantumista (mukaan otettujen tutkimuksen yhteinen vetosuhde (pooled odds ratio) oli 1,05 (95 % luottamusväli 0,38–2,88; P = 0,92)) eikä seerumin kreatiniinipitoisuuden keskiarvoa (pooled weighted mean difference, 4,38; 95 % luottamusväli 10,4–1,65; P = 0,15).

Tutkijat tulkitsivat tuloksen niin, että toistaiseksi ei ole riittävää näyttöä suositella NAC:in rutiinikäyttöä estämään CIN perifeerisen angiografiatutkimuksen yhteydessä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tuoreessa argentiinalaisessa yhden keskuksen RCT:ssä «Heguilén RM, Liste AA, Payaslian M ym. N-acethyl-cysteine reduces the occurrence of contrast-induced acute kidney injury in patients with renal dysfunction: a single-center randomized controlled trial»2 tutkittiin kolmea erilaista interventiota estämään CIN stabiilia kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (S-Krea yli 1,25 mg/dl (111 µmol/l) mutta alle 4,5 mg/dl (398 µmol/l) tai krea-Cl alle 45 ml/min), joille annettiin matalaosmolaalista suonensisäistä jodivarjoainetta.

Interventiot olivat seuraavat: 154 mmol NaHCO3-nestettä 3 ml/kg/h vähintään 2 tuntia ennen ja 1 ml/kg/h kuvantamisen aikana ja sitä seuraavat 6–12 tuntia (ryhmä B0), sama nesteytys ja lisäksi NAC 600 mg x 2 kuvantamista edeltävänä ja kuvantamispäivänä (ryhmä BN), ja NAC kuten edellä ja lisäksi 154 mmol keittosuolaliuosta samoilla nopeuksilla ja yhtä kauan kuin edellä NaHCO3:a annettiin (ryhmä SN). Kaikkia potilaita kehotettiin nauttimaan runsaasti nesteitä kuvantamista edeltäneinä 3–5 päivänä. Ensisijaisena päätetapahtumana oli CIN ja sen määritelmänä S-Krea:n nousu vähintään 25 % lähtöarvosta 2–3 vuorokauden aikana. Ryhmät eivät eronneet merkitsevästi toisistaan muun muassa iän, painon, lähtö-krea:n tai krea-Cl:n suhteen. Suurin osa kuvantamistutkimuksista oli sydänkatetrisaatioita (n = 97), ja kaikki tutkimukset olivat intra-arteriaalisia. BN-ryhmässä muita ryhmiä useampi potilas sai ACE-estäjää tai AT-salpaajaa.

CIN kehittyi 24:lle 123:sta potilaasta (19,5 %): 15/42:lle B0-ryhmässä, 3/43:lle BN-ryhmässä ja 6/38:lle SN-ryhmässä (p < 0,01). Eli 15/42:lle niistä potilaista, jotka eivät saaneet NAC:ia, kehittyi CIN, ja vain 9/81:lle niistä, jotka saivat NAC:ia (p < 0,01, ARR 24,6 %).

Tulos tulkittiin niin, että NAC on tehokas estämään CIN:iä potilailla, joilla on edeltävästi munuaisten vajaatoimintaa, ja toisaalta niin, että näillä potilailla pelkkä natriumbikarbonaattinesteytys ei ole riittävän tehokas.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Brasiliassa tehdyssä RCT:ssä «Berwanger O, Cavalcanti AB, Sousa AM ym. Acetylcysteine for the prevention of renal outcomes in patients with diabetes mellitus undergoing coronary and peripheral vascular angiography: a substudy of t»3, joka oli osatutkimus toistaiseksi suurimmasta NAC:n varjoainevauriota estävää vaikutusta selvittävästä tutkimuksesta (Acetylcysteine for Contrast-Induced Nephropathy Trial, ACT), tutkittiin NAC:n tehoa estää CIN tyypin 2 diabetespotilailla. Kaikkiaan 2 308:sta ACT:n potilaasta tähän tutkimukseen otettiin mukaan 1 395, jotka satunnaistettiin 1:1 kahteen ryhmään, joista toisessa potilaat saivat NAC:ia 1 200 mg kaksi kertaa 12 tunnin välein varjoainetutkimusta edeltäen ja tutkimuksen jälkeen (n = 717), ja toisessa lumelääkettä (n = 678). Tutkimusprotokollan mukaan nesteytystä 0,9-prosenttisella keittosuolaliuoksella 1 ml/kg/h "suositeltiin voimakkaasti", mutta potilaskohtaiset muutokset tässä olivat sallittuja. Varjoainetutkimus oli joko koronaarikuvaus tai perifeerinen angiografia. Tutkimus oli sokkoutettu, käytti intention-to-treat-analyysiä, ja se suoritettiin 46 keskuksessa. Ensisijainen päätetapahtuma oli CIN, joka määriteltiin S-Krea -nousuna vähintään 25 % 48–96 tuntia kuvantamisen jälkeen. S-Krea mitattiin lähtötilanteessa, kuvantamispäivänä ja ad 3 vuorokautta. Kuvantamisen jälkeisistä krea-arvoista suosittiin sitä, joka oli otettu lähimpänä 72 tunnin aikapyykkiä. Kuvantamisen jälkeistä krea-arvoa ei saatu 15:ltä (2,1 %) NAC-ryhmässä ja 11:ltä (1,6 %) kontrolliryhmässä. Ryhmät eivät eronneet merkitsevästi toisistaan lähtötilanteen osalta (muun muassa S-Krea keskiarvo 73,2 ± 30,4 ja 73,8 ± 29,2 µmol/l). Potilaita, joiden eGFR (MDRD) oli alle 60 ml/min/1,73 m2, oli NAC-ryhmässä 36,7 % ja kontrolliryhmässä 32,4 %.

NAC-ryhmässä CIN ilmaantui 13,8 %:lle ja kontrolliryhmässä 14,7 %:lle (lRR 0,93; 95 % luottamusväli 0,69–1,26, p = 0,64). Yhdistelmäpäätemuuttujan (kuolema, RRT:n tarve 30 vuorokauden aikana) osalta ryhmien välille ei myöskään muodostunut eroa (2,2 % vs 2,1 %, HR 1,07, p = 0,86). Nesteytyksessä käytettiin bikarbonaattia 34/29 %:lle (NAC-ryhmä ennen tai jälkeen tutkimuksen) ja 29/28 %:lle (kontrolliryhmä). Tavoite 1 ml/kg/h saavutettiin sekä ennen että jälkeen kuvantamisen ja molemmissa ryhmissä. Myöskään varjoaineen osmolaliteetissa tai määrässä ei ollut eroa ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Saksalaisessa yksikeskustutkimuksessa (LIPSIA-N-ACC) «Thiele H, Hildebrand L, Schirdewahn C ym. Impact of high-dose N-acetylcysteine versus placebo on contrast-induced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment e»4 satunnaistettiin suhteessa 1:1 STEMI-potilaat saamaan 1 200 mg NAC:ia (n = 126) tai lumelääkettä (10 ml 0,9-prosenttista keittosuolaa, n = 125) laskimonsisäisesti kerran ennen varjoaineen antamista ja sen jälkeen kahdesti vuorokaudessa 48 tuntiin asti. Kuvantaminen liittyi primaariin koronaariangioplastiaan. Lisäksi molemmissa ryhmissä pyrittiin optimoimaan nesteytys (1 ml/kg/h 0,9-prosenttista keittosuolaa "12 tunnin ajan" - vaikeassa sydämen vajaatoiminnassa annos oli 0,5 ml/kg/h). Varjoaine oli ionisoitumaton, matalaosmolaarinen jopromidi. Ensisijaiset päätemuuttujat olivat S-Krea nousu yli 25 % lähtötasosta alle 72 tunnissa ja MRI:llä tutkittu sydämen reperfuusiovaurion väheneminen. Keskimäärin iso-osmolaarista jodivarjoainetta annettiin 180 ml (NAC-ryhmä) ja 160 ml (lumelääkeryhmä). Krean lähtömediaanit olivat 81 ja 78 µmol/l (NAC vs lume), ja muutenkin ryhmien samankaltaistaminen onnistui hyvin.

CIN kehittyi 14 %:lle NAC:ia saaneista ja 20 %:lle lumeryhmässä (p = 0,28). Myokardivaurion indeksi (myocardial salvage index) ei myöskään merkitsevästi eronnut ryhmien välillä. Oksidatiivisen stressin merkkiaineet vähenivät 20 %:lla NAC-ryhmässä, kun taas lumelääkeryhmässä mitään muutosta ei nähty.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Brasiliassa tehty, toistaiseksi suurin NAC:n varjoainevauriota estävää vaikutusta selvittänyt RCT (Acetylcysteine for Contrast-Induced Nephropathy Trial, ACT) «ACT Investigators. Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: main results from the randomized Acetylcysteine for Contrast-ind»5, jossa oli mukana 46 keskusta ja tehtiin intention-to-treat-metodilla. Potilaat (n = 2 308) satunnaistettiin 1:1 joko saamaan N-asetyylikysteiiniä 1 200 mg kahdesti 12 tunnin välein ennen varjoainetutkimusta ja kahdesti sen jälkeen (n = 1 153) tai samoina ajanhetkinä lumetta (n = 1 119). Nesteytykseen 0,9-prosenttisella keittosuolaliuoksella annoksella 1 ml/kg/h 6–12 tuntia ennen ja 6–12 tuntia jälkeen varjoainetutkimuksen kannustettiin. Ensisijaisena päätetapahtumana oli 25 %:n nousu seerumin kreatiniinipitoisuuden lähtöarvossa 48–96 tuntia varjoainetutkimuksesta. Toissijaisina päätetapahtumina olivat yhdistetty kuolleisuus ja dialyysin tarve 48–96 tunnin kohdalla ja 30 vuorokauden kuluttua, yhdistelmämuuttujan tekijät yksinään, S-Krea nousu vähintään 44 mikromol/l 48–96 tunnin kuluessa, kuolemat sydän- ja verisuonitapahtumaan 30 vuorokauden kuluessa ja "muut haittatapahtumat". Ryhmät olivat hyvin samankaltaistetut, eikä nesteytyksessä ryhmien välillä ollut merkitsevää eroa.

CIN ilmaantui 12,7 %:lle NAC-ryhmässä ja 12,7 %:lle lumeryhmässä (RR 1,00; 95 % luottamusväli 0,81–1,25, p = 0,97). Myös muut krea-muutoksiin perustuvat päätetapahtumat olivat yhtä yleisiä molemmissa ryhmissä. Muissakaan toissijaisissa päätetapahtumissa ei ollut merkitsevää eroa, ei edes tendenssiä. Alaryhmäanalyysi tehtiin potilaille, joiden lähtötason S-Krea oli yli 133 mikromol/l (n = 367); CIN-insidenssi oli 12/188 (NAC) vs 10/179 (lume), (p = 0,75). NAC:lla ei ollut vaikutusta myöskään potilasryhmässä (n = 823), joiden lähtötason eGFR oli 30–60 ml/min (p = 0,73).

Tutkijat jatkoivat meta-analyysillä, jossa he yrittivät selvittää eri NAC-tutkimusten heterogeenisuuden syitä stratifioimalla analyysit eri tutkimusten metodologisten ominaispiirteiden mukaan. Yhteenlaskettu ("pooled") CIN-insidenssin RR oli 0,59 (95 % luottamusväli 0,43–0,82) niissä tutkimuksissa, joissa oli epäselvä tai riittämätön potilaiden tai intervention salaaminen (concealment), ja näissä tutkimuksissa oli myös huomattavaa heterogeenisuutta (I2 = 57 %). Sen sijaan niissä tutkimuksissa, joissa ei ollut metodologisesti huomautettavaa, RR oli1,01 ilman heterogeenisuutta (I2 = 0 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

N-asetyylikysteiinin (NAC) vaikutuksia akuutin munuaisvaurion (AKI) syntyyn on tutkittu lukuisissa tutkimuksissa, ja asiasta on julkaistu useita meta-analyysejä vuosien varrella. Tässä 2/2008 julkaistussa meta-analyysissä [B6] tarkasteltiin useiden interventioiden (muun muassa dopamiini, fenoldopa, furosemidi, teofylliini, AOC) vaikutuksia AKI:n syntyyn. Kirjallisuushakuina käytettiin tietokantoja Medline, Embase, Biosis ja Cochane, ja hakuun otettiin mukaan englannin-, ranskan-, saksan-, espanjan- ja italiankieliset satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa oli käytetty profylaktista ainetta ja joissa oli raportoitu S/P-kreatiniinitaso ennen ja 24 tuntia jälkeen toimenpiteen. Lopulliseen analyysin tuli 41 vuosina 1994–2006 julkaistua tutkimusta (6 379 potilasta), joista 30 käsitteli NAC:n vaikutuksia (potilaita oli yhteensä 3 439). Tutkimukset yhtä lukuun ottamatta oli tehty sydämen angiografisten toimenpiteiden yhteydessä. Tutkittujen keski-ikä oli 65 vuotta. Kaikissa tutkimuksissa oli mukana diabeetikkoja. NAC:n antotapa vaihteli tutkimuksissa: tavallisin oli 600 mg 2 (–3) kertaa vuorokaudessa päivää ennen ja päivä jälkeen tutkimuksen. Eräissä tutkimuksissa käytettiin suonensisäistä NAC:tä (1 200 mg tuntia ennen ja 3 tunnin kuluttua; 600–1 200 mg ennen ja 600–1 200 mg kahdesti vuorokaudessa kahden päivän ajan; 1 500 mg kahdesti vuorokaudessa yhteensä 4 kertaa). Primaarisena päätetapahtumana oli S-Krea nousu > 44,2 µmol/l (> 0,5 mg/l) tai 25 % lisääntyminen 48 tunnin kuluessa varjoaineen annosta. Tiedon analysoitiin laskemalla kussakin artikkelissa relatiivinen riski (CI) ja yhteinen RR (CI). Samoin analysoitiin tutkimusten metodologinen laatu ja heterogeenisyys.

NAC vähensi varjoainevaurion kehittymisen riskiä verrattuna siihen, että potilas sai ainoastaan keittosuolanesteytystä (RR 0,62 (luottamusväli 0,44–0,88), p = 0,000 (OR 0,60 (0,48–0,75)). Tutkimuksen mukaan: NNT = 22,3 (luottamusväli 15,6–38,7); ARR 4 % (3–6) %.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Munuaisvaurio (akuutti) 1

Kommentit:

«O'Sullivan S, Healy DA, Moloney MC ym. The role of N--acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing peripheral angiography: a structured review and meta-analy»1: Tämä analyysi ei tue otsikon väittämää perifeerisen angiografian yhteydessä. Toisaalta, kuten kirjoittajatkin totesivat, neljä potentiaalisesti aiheen piiriin soveltunutta tutkimusta jäi ottamatta mukaan tarkkojen tutkimustietojen puutteen vuoksi.

«Heguilén RM, Liste AA, Payaslian M ym. N-acethyl-cysteine reduces the occurrence of contrast-induced acute kidney injury in patients with renal dysfunction: a single-center randomized controlled trial»2: Tutkimustulos tukee otsikon väittämää kuvantamistutkimuksissa, joissa käytetään intra-arteriaalista jodivarjoainetta.

«Thiele H, Hildebrand L, Schirdewahn C ym. Impact of high-dose N-acetylcysteine versus placebo on contrast-induced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment e»4: Tuloksen varmuutta vähentää se, että voimalaskuissa ei onnistuttu, vaan näillä CIN-insidenssin tuloksilla olisi tarvittu 647 potilasta molempiin ryhmiin, jotta ero olisi ollut erotettavissa 80 %:n voimalla. Tulos-osiossa sanottiin "kaikkien potilaiden saaneen ohjeistetut hoidot", mutta nesteytyksestä (määrästä, laadusta, tarkasta ajankohdasta) ei kerrottu tarkemmin. Mielenkiintoista oli se, että niillä potilailla, joilla eGFR:n lähtötaso oli yli 60 ml/min, oli lähes merkitsevästi vähemmän CIN:iä kuin lumeryhmässä (p = 0,08).

«Kelly AM, Dwamena B, Cronin P ym. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008;148:284-94 »6: Tämän meta-analyysin NAC-tutkimuksissa olleiden potilaiden määrä oli suuri (3 439). Huomioitava on kuitenkin, että NAC laskee terveillä koehenkilöillä kreatiniinipitoisuutta. Tämä viittaa siihen, että se voi vaikuttaa kreatiniinin käsittelyyn tubuluksissa, kreatiniinin tuotantoon tai sen määritykseen. Näin ollen kreatiniini ei ole täysin luotettava munuaistoiminnan mittari NAC:ia saavilla. Bikarbonaatin näytön aste on parempi ja yhtenevä valmistuvan eurooppalaisen suosituksen kanssa.

Kirjallisuutta

  1. O'Sullivan S, Healy DA, Moloney MC ym. The role of N--acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing peripheral angiography: a structured review and meta-analysis. Angiology 2013;64:576-82 «PMID: 23188834»PubMed
  2. Heguilén RM, Liste AA, Payaslian M ym. N-acethyl-cysteine reduces the occurrence of contrast-induced acute kidney injury in patients with renal dysfunction: a single-center randomized controlled trial. Clin Exp Nephrol 2013;17:396-404 «PMID: 23138396»PubMed
  3. Berwanger O, Cavalcanti AB, Sousa AM ym. Acetylcysteine for the prevention of renal outcomes in patients with diabetes mellitus undergoing coronary and peripheral vascular angiography: a substudy of the acetylcysteine for contrast-induced nephropathy trial. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:139-45 «PMID: 23572490»PubMed
  4. Thiele H, Hildebrand L, Schirdewahn C ym. Impact of high-dose N-acetylcysteine versus placebo on contrast-induced nephropathy and myocardial reperfusion injury in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. The LIPSIA-N-ACC (Prospective, Single-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Leipzig Immediate PercutaneouS Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction N-ACC) Trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:2201-9 «PMID: 20466200»PubMed
  5. ACT Investigators. Acetylcysteine for prevention of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography: main results from the randomized Acetylcysteine for Contrast-induced nephropathy Trial (ACT). Circulation 2011;124:1250-9 «PMID: 21859972»PubMed
  6. Kelly AM, Dwamena B, Cronin P ym. Meta-analysis: effectiveness of drugs for preventing contrast-induced nephropathy. Ann Intern Med 2008;148:284-94 «PMID: 18283206»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Munuaisvaurio (akuutti)
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko