Ketiapiinia on tutkittu 2 tutkimusasetelmaltaan samanlaisessa satunnaistetussa, sokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 8 viikon tutkimuksessa kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyypin II masennusvaiheen hoidossa «Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W ym. A random...»1, «Thase ME, Macfadden W, Weisler RH ym. Efficacy of ...»2. Tutkimusryhmät saivat ketiapiinia 600 mg/vrk, ketiapiinia 300 mg/vrk tai lumetta. Hoitovasteen pääarviointikriteerinä käytettiin pisteiden vähenemää MADRS-asteikolla (Montgomeryn ja Åsbergin depression arviointiasteikko). Muina mittareina käytettiin asteikkoja HAM-D (Hamiltonin depression arviointiasteikko), CGI-S (kliininen vaikutelma, vaikeusaste) ja CGI-I (kliininen vaikutelma, paraneminen).
Tutkimuksessa satunnaistettiin «Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W ym. A random...»1 182 kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyypin II masennusvaiheen potilasta.
MADRS-pisteiden vähenemä ketiapiiniannoksella 600 mg/vrk oli 14,06, 300 mg/vrk 14,78 ja lumeella 12,35 (kumpikin ketiapiiniryhmä vs. lume ns.). Vaikutuskoko oli 0,39 600 mg/vrk saaneilla ja 0,28 300 mg/vrk saaneilla.
Tutkimuksessa «Thase ME, Macfadden W, Weisler RH ym. Efficacy of ...»2 satunnaistettiin 171 kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyypin II masennusvaihetta sairastavaa potilasta. MADRS-pisteiden vähenemä oli ketiapiiniannoksella 600 mg/vrk 18,27, 300 mg/vrk 17,61 ja lumeella 12,86 (ketiapiini 600 mg/vrk vs. lume p < 0,01, ketiapiini 300 mg/vrk vs. lume p < 0,05). Vaikutuskoko oli 0,64 600 mg/vrk saaneilla ja 0,56 300 mg/vrk saaneilla.
Ero lääkkeen ja lumeen välillä ilmeni annoksella 300 mg/vrk 1. hoitoviikosta alkaen ja annoksella 600 mg/vrk 3. hoitoviikosta alkaen.
Tutkimuksessa «Young AH, McElroy SL, Bauer M ym. A double-blind, ...»3 hoidettiin 303 kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyypin II masennusvaiheen potilasta 8 viikon tutkimuksessa. Potilaat satunnaistettiin ryhmiin ketiapiini 300 mg/vrk, ketiapiini 600 mg/vrk, litium 600–1 800 mg/vrk tai lume.
MADRS-pisteiden alenema oli numeerisesti (mutta ei tilastollisesti) suurempi (3,19 p = ns.) ryhmässä ketiapiini 300 mg/vrk ja ketiapiini 600 mg/vrk (2,43 p = ns.) kuin lumeryhmässä.
Tutkimuksessa «McElroy SL, Weisler RH, Chang W ym. A double-blind...»4 hoidettiin 262 kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyypin II masennusvaiheen potilasta. Potilaat satunnaistettiin ryhmiin ketiapiini 300 mg/vrk, ketiapiini 600 mg/vrk, paroksetiini 20 mg/vrk tai lume.
MADRS-pisteiden muutos oli ryhmässä ketiapiini 300 mg/vrk -16,50, ketiapiini 600 mg/vrk -16,33, paroksetiiniryhmässä -11,90 ja lumeryhmässä -11,53 (p < 0,05 molemmissa ketiapiiniryhmissä vs. lume). MADRS-pisteiden muutoksessa paroksetiinin ja lumeen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.
Tutkimuksessa «Suppes T, Datto C, Minkwitz M ym. Effectiveness of...»5 hoidettiin 53 kaksisuuntaisen mielialahäiriön tyypin II masennusvaiheen potilasta. Potilaat satunnaistettiin ryhmiin ketiapiini (hitaasti vapautuva valmistemuoto) 300 mg/vrk tai lume.
MADRS-pisteiden muutos oli ketiapiiniryhmässä 18,4 ja lumeryhmässä -15,1 (p < 0,05).
Suppesin ym. tutkimuksessa «Suppes T, Datto C, Minkwitz M ym. Effectiveness of...»5, «Suppes T, Datto C, Minkwitz M ym. Effectiveness of...»6 hoidettiin 53 tyypin II akuuttia bipolaaridepressiota sairastavaa potilasta pitkävaikutteisella ketiapiinilla 300 mg/vrk tai lumeella 8 viikon ajan.
MADRS-asteikolla (pääasiallinen oiremittari) keskimääräinen oirevähenemä oli lääkeryhmässä 19,3 pistettä ja lumeryhmässä 15,0 pistettä (p < 0,05), jolloin vaikutuskoko oli 0,45 «Suppes T, Datto C, Minkwitz M ym. Effectiveness of...»6.
Li ym. (2016) satunnaistivat «Li H, Gu N, Zhang H ym. Efficacy and safety of que...»7 296 kiinalaista I- tai II-tyypin bipolaaridepressiota sairastavaa potilasta saamaan joko ketiapiinia 300 mg/vrk tai lumetta 8 viikon ajan.
Koko tutkimuksen (tyypit I + II) oirevähenemä MADRS-asteikolla (pääasiallinen oiremittari) oli lääkeryhmässä 19,0 ± 7,88 ja lumeryhmässä 16,2 ± 9,32 pistettä (p = 0,004). Potilaista 137 sairasti tyypin-II bipolaaridepressiota, ja heistä 69 sai ketiapiinia ja 68 lumetta.
Tutkimuksen lopussa MADRS-pistemuutos näytti suuremmalta ketiapiiniryhmässä, mutta ero ei ollut tilastollisesti ryhmien välillä (p = 0,091). Tarkkoja pistemuutoksia ei raportoitu erikseen bipolaari-I- eikä bipolaari-II-alaryhmien osalta.
Murasaki ym. (2018) julkaisivat 8-viikon tutkimuksen «Murasaki M, Koyama T, Kanba S ym. Multi-center, ra...»8 akuuttia bipolaaridepressiota sairastavilla japanilaispotilailla. 431 bipolaari I- tai II-tyypin potilasta satunnaistettiin saamaan joko 150 mg/vrk tai 300 mg/vrk ketiapiinia tai lumetta. Rekrytointi 150 mg/vrk ryhmään lopetettiin kesken tutkimuksen, jolloin siinä ryhmässä oli 74 potilasta, tilastollista analyysiä 150 mg/vrk vs. lume ei raportoitu.
Koko aineistossa ketiapiinimonoterapia 300 mg/vrk (n = 179) oli tehokkaampikuin lume (n = 177), MADRS-oirereduktio (pääasiallinen oiremittari) oli tutkimuksen lopussa -12,6 (SD 11,4) vs. -10,1 (SD 10,9) pistettä, p = 0,034, keskiero -2,4 (95 % luottamusväli -4,7– -0,2). Potilaista 306 sairasti tyypin II bipolaaridepressiota. Alaryhmäanalyysissä ketiapiini 300 mg/vrk vähensi bipolaari II potilailla MADRS-pisteitä 2,1 pistettä enemmän kuin lume, tilastollista merkitsevyyttä ei raportoitu erikseen bipolaari alaryhmissä.
Kommentit «Suppes T, Datto C, Minkwitz M ym. Effectiveness of...»6 ja «Li H, Gu N, Zhang H ym. Efficacy and safety of que...»7: Aasialaisilla suoritetut tutkimukset «Suppes T, Datto C, Minkwitz M ym. Effectiveness of...»6 ja «Li H, Gu N, Zhang H ym. Efficacy and safety of que...»7 tukevat kokonaisuutena aiempia tutkimustuloksia, mutta bipolaari-alatyyppien (I ja II) tunnuslukujen raportointi artikkeleissa on puutteellista
Young AH ym. (2013) «Young AH, Calabrese JR, Gustafsson U ym. Quetiapin...»9 julkaistut yhdistetyt tulokset 4 RCT:stä bipolaari II tyypin depressiota sairastavilla potilailla. Kaikkien alkuperäistutkimusten kesto oli 8 viikkoa, ja niissä käytettiin suunnilleen samaa tutkimusprotokollaa, muun muassa päävastekriteerinä oirepisteiden muutosta MADRS-asteikolla. Ketiapiinia käytettiin annoksella 300 mg/vrk (n = 298), 600 mg/vrk (n = 307) ja lume (n = 214). Vastaavat MADRS:n baseline-pisteet olivat 27,8, 27,5 ja 28,0.
Oirevähenemä viikolla 8 oli kummassakin ketiapiiniryhmässä suurempi kuin lumeryhmässä, ketiapiini 300 mg/vrk (n = 283) -15,58 pistettä (SE 0,62), ketiapiini 600 mg/vrk (n = 289) -14,88 (0,62) ja lume (n = 204) -11,61 (0,70), LOCF p < 0,001, ja vaikutuskoot olivat vastaavasti 0,44 ja 0,47. (Vastaavat vaikutuskoot samojen tutkimusten I- tyypin bipolaaridepressiopotilaille olivat 0,58 ja 0,64.) Tämän aineiston bipolaari tyypin II -depressiopotilaiden kaikki muut MADRS-oireosiot paranivat tilastollisesti merkitsevästi lumeryhmään verrattuna, paitsi "näkyvä surullisuus" ryhmässä 300 mg/vrk ja "keskittymisvaikeudet" ja "aloitekyvyttömyys" ryhmässä 600 mg/vrk.
Potilaat saavuttivat hoitovasteen (≥ 50 % pistevähenemä MADRS) tilastollisesti merkitsevästi useammin molemmissa lääkeryhmissä vs. lume; 64,7 %, 62,6 % vs. 49,0 % (ITT, LOCF p < 0,001, p < 0,01) ja remission (MADRS-loppupisteet ≤ 12) 65,0 % 61,9 % 46,1 %, (ITT, LOCF p < 0,001, p < 0,001). Vastaavat NNT:t hoitovasteelle ja remissiolle olivat 6 ja 5 300 g/vrk annosryhmässä ja 7 ja 6 600 mg/vrk annosryhmässä.
Datto ym. (2016) vertasivat bipolaari I-tyypin ja II-tyypin depressiota sairastavien potilaiden hoidon tuloksia 5 aiemman RCT:n aineistoista «Datto C, Pottorf WJ, Feeley L ym. Bipolar II compa...»10. Ketiapiinilla hoidettuja bipolaari I-tyypin potilaita oli alkujaan 1 162 ja bipolaari II-tyypin potilaita 598.
Tutkijat raportoivat seuraavat oirevähenemät (MADRS-pisteiden lasku tutkimuksen alusta) viikoilla 2, 4 ja 8 (loppuarvio): Bipolaari I (baseline MADRS 29,4, SD 6,2): -11,46 (SE 0,24), -15,01 (0,27) ja -19,01 (0,30) (n = 781). Bipolaari II (baseline MADRS 27,8 (6,7): -10,66 (0,34), -13,96 (0,38) ja -18,44 (0,41) (n = 422).
Tutkijat päättelivät, että tyypin II bipolaaridepressiopotilaat vastaavat hoitoon hitaammin, mutta 8 viikon kohdalla hoitovaste on samanlainen kuin tyypin I -bipolaaridepressiossa.