Takaisin

Moksifloksasiini kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa

Näytönastekatsaukset
Katariina Kainulainen
17.1.2024

Näytön aste: A

Moksifloksasiini on tehokas kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa.

Moksifloksasiinista on kolme satunnaistettua ja sokkoutettua tutkimusta, joissa sitä on verrattu amoksisilliiniin tai klaritromysiiniin tai niiden yhdistelmähoitoon. Lisäksi moksifloksasiinia on tutkittu kolmessa avoimessa tutkimuksessa sairaalahoitoa vaativan keskivaikean tai vaikean kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa. Tehohoitoa ja mekaanista ventilaatiota tarvitsevan keuhkokuumepotilaan hoidossa moksifloksasiinia ei ole tutkittu.

Monikeskustutkimuksessa «Petitpretz P, Arvis P, Marel M ym. Oral moxifloxac...»1, johon pyrittiin saamaan lähinnä pneumokokin aiheuttamia kotisyntyistä keuhkokuumeetta sairastavia potilaita, verrattiin moksifloksasiinia 400 mg kerran vuorokaudessa suureen annokseen amoksisilliinia 1 g kolmasti vuorokaudessa. Keuhkokuumediagnoosi perustui kuumeeseen, keuhkokuvaan ja kliinisiin löydöksiin sekä oireisiin. Vaikeita perustauteja, kuten munuaisten tai maksan vajaatoimintaa, sairastavat potilaat oli suljettu tutkimuksesta pois. Tutkimuksen analyysissä oli mukana 408 potilasta, joista vain 27 %:lla pneumokokin voitiin todeta aiheuttaneen keuhkokuumeen.

Potilaista 91,5 % parani kliinisesti hyvin, eikä hoitoryhmien välillä ollut siinä eroa (91,5 % moksifloksasiinilla hoidetuista ja 89,7 %:lla amoksisilliinillä hoidetuista potilaista parani; 95 % luottamusväli -4,2–7,8 %). Myöskään pneumokokin aiheuttamien tautien hoitotuloksissa ei ollut eroa ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Moksifloksasiinia verrattiin amoksisilliniin (1 g x 3) tai klaritromysiiniin (500 mg x 2) tai kahden jälkimmäisen lääkkeen yhdistelmään kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa 477 potilaalla «Torres A, Muir JF, Corris P ym. Effectiveness of o...»2. Mikrobilääkitys annosteltiin potilaille ainoastaan suun kautta eikä parenteraalista mikrobilääkitystä annettu. Vertailuhoidoksi hoitava lääkäri valitsi ennen satunnaistamista joko toisen vertailuvalmisteista tai niiden yhdistelmän, mutta potilaalle annettiin hoito kaksoissokkoutetusti. Tulokset analysoitiin vertaamalla moksifloksasiinilla hoidettuja potilaita muun hoidon saaneisiin. Keuhkokuumeen diagnoosi perustui muutoksiin keuhkokuvassa, suurentuneeseen veren leukosyyttipitoisuuteen ja kliinisiin oireisiin. Vaikeaksi luokiteltua keuhkokuumetta (vaikeusluokka IV–V) sairasti ainoastaan 82/477 potilasta. Keuhkokuumeen aiheuttajapatogeeneja ei ole raportoitu.

Moksifloksasiinihoitoa saaneista kliinisesti parantuneiksi katsottiin 94,2 % potilaista, mikä ei eronnut vertailuhoitoja saaneiden parantuneiden potilaiden osuudesta 93,2 % (95 % luottamusväli -2,9–4,8 %). Monoterapiaa klaritromysiinillä sai 24 % vertailuryhmän potilaista ja amoksisilliiniä ainoana lääkkeenä ainoastaan 17 % vertailuryhmän potilaista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Moksifloksasiinin kahta annosta 200 mg tai 400 mg kerran vuorokaudessa verrattiin kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa klaritromysiiniin (500 mg kahdesti vuorokaudessa) yhteensä 675 potilaalla «Hoeffken G, Meyer HP, Winter J ym. The efficacy an...»3. Keuhkokuume oli röntgentutkimuksella varmennettu.

Kliininen paraneminen ei eronnut eri hoitoryhmissä. Kliinisesti käytössä olevalla isommalla moksifloksasiinin annoksella 92,8 % potilaista katsottiin parantuneiksi ja klaritromysiinillä hoidetuista 92,2 % (95 % luottamusväli -8,6–4,5 %). Atyyppisen keuhkokuumeen aiheuttajabakteeri (keuhkoklamydia, mykoplasma, legionella tai Q-kuume) todettiin kaikkiaan 28 %:lla tutkimussuunnitelman mukaisen hoidon saaneista potilaista.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Sairaalahoitoa vaativan keuhkokuumeen hoidossa moksifloksasiinia 400 mg/vrk on verrattu suonensisäisesti annettuun amoksisilliiniklavulaanihappoon (1,2 g kolmasti vuorokaudessa), johon on voinut liittää oheen myös klaritromysiiniin (500 mg kahdesti vuorokaudessa i.v. tai p.o.) «Finch R, Schürmann D, Collins O ym. Randomized con...»4. Monikeskustutkimus oli satunnaistettu mutta lääkehoidon osalta avoin. Lääkehoito tuli ensimmäisen kolmen vuorokauden jälkeen antaa suonensisäisesti. Tutkimusohjelman mukaisen hoidon saaneista potilaista (PP-analyysi) 50 %:lla moksifloksasiiniryhmässä (n = 258) ja 48,9 %:lla vertailuryhmässä (n = 280) oli vaikea keuhkokuume Anerican Thoracic Societyn kriteerien mukaan.

Kliinisesti parantuneita oli moksifloksasiinihoitoa saaneissa merkittävästi enemmän eli 83,7 % verrattuna parantuneiden osuuteen vertailuryhmässä eli 74,3 %:iin (95 % luottamusväli 2,60–16,27, PP-analyysi). Vastaava ero hoitoryhmien välillä oli myös ITT-analysissä ja eri ajankohtina hoidon jälkeen tarkasteltuna. Moksifloksasiinilla hoidetuista potilaista 58,6 % oli toisen hoitovuorokauden kohdalla kuumeettomia, kun vastaavasti kuumeettomia oli vertailuryhmän potilaista vain 46,7 % (p = 0,025).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Moksifloksasiinia on verrattu kotisyntyisen sairaalahoitoa vaativan keuhkokuumeen hoidossa myös kolmannen polven kefalosporiini keftriaksoniin 2 g kerran vuorokaudessa i.v. «Welte T, Petermann W, Schürmann D ym. Treatment wi...»5. Moksifloksasiinia annosteltiin hoidon alussa kaikille potilaille suonensisäisesti 400 mg kerran vuorokaudessa. Vertailuryhmässä keftriaksonihoitoon sai liittää suonensisäisen erytromysiinin 1 g 3–4 kertaa vuorokaudessa. Erytromysiiniä sai vertailuryhmän potilaista 37,8 %. Tutkimus oli satunnaistettu, mutta lääkehoitojen osalta avoin. Tutkimus oli tehty useissa keskuksissa Keski- ja Itä-Euroopassa ja keuhkokuume varmistettu oireiden lisäksi radiologisesti. Potilaista 30 % moksifloksasiiniryhmässä ja 26,9 % vertailuryhmässä sairasti keskivaikeaa keuhkokuumetta (Finen luokitus III) ja vaikeaa keuhkokuumetta 15,5 % moksifloksasiiniryhmässä ja 21,3 % vertailuryhmässä. Mekaanista ventilaatiota tarvitsevat potilaat oli suljettu pois tutkimuksesta. Yli 65-vuotiaita potilaista oli 44 % moksifloksasiinilla hoidetuista ja 46,2 % vertailuhoidon saaneista. Moksifloksasiiniryhmässä 32,5 % ja vertailuryhmässä 24,9 % potilaista oli saanut jotain mikrobilääkitystä edeltävästi. Tutkimusasetelman mukaan aiempi mikrobilääkitys oli sallittu sairaalassakin 5 vuorokauden ajan ennen tutkimuksen aloitusta.

Moksifloksasiinihoitoon satunnaistetuista 200 potilaasta 75,0 % parantui, eikä tämä eronnut merkitsevästi vertailuryhmän 197 potilaan parantuneiden osuudesta, joka oli 71,1 % (95 % luottamusväli -4,71–12,20 %). Moksifloksasiinilla hoidetut potilaat olivat keskimäärin 3 vuorokauden hoidon jälkeen kuumeettomia, kun siihen vertailuryhmässä keskimäärin meni aikaa 4 vuorokautta (p = 0,019). Moksifloksasiinilla hoidetut potilaat myös arvioivat potilaspäiväkirjojen mukaan parantuneensa nopeammin kuin vertailuryhmän potilaat. Moksifloksasiinilla hoidetut potilaat siirtyivät oraaliseen mikrobilääkkeen annosteluun keskimäärin 5 vuorokauden hoidon jälkeen, kun vertailuryhmässä siihen meni keskimäärin 9,5 vuorokautta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Moksifloksasiinia (400 mg i.v.) on verrattu keftriaksoniin myös toisessa tutkimuksessa, joka on tehty kokonaan Yhdysvalloissa «Katz E, Larsen LS, Fogarty CM ym. Safety and effic...»6. Tässä tutkimuksessa keuhkokuumeen tuli olla alkanut kotona tai pitkäaikaishoitolaitoksessa ja sen tuli olla radiologisesti varmistettu. Sairaalahoito ennen tutkimukseen sisäänottoa yli 48 tunnin ajan ja aiempi mikrobilääkehoito yli 24 tunnin ajan olivat poissulkevia. Tästä huolimatta 80 % potilaista oli jo otettu sairaalaan ennen tutkimukseen mukaan ottamista, ja keuhkokuumeeseen viittaavat oireet olivat potilailla kestäneet keskimäärin 4 vuorokauden ajan ennen tutkimuslääkityksen aloitusta. Potilaiden tuli olla tutkijalääkärin arvion mukaan sairaalassa annettavan suonensisäisen lääkityksen tarpeessa, eikä tämän määrittelyyn ollut annettu etukäteen kriteerejä. Tutkimus oli avoin ja siinä potilaat satunnaistettiin saamaan moksifloksasiinia 400 mg i.v. tai keftriaksonia 2 g i.v. kerran vuorokaudessa.

Vertailuryhmässä keftriaksonihoitoon sai liittää atsitromysiinin 500 mg vuorokaudessa (i.v. 2 vuorokauden ajan, jonka jälkeen se annosteltiin joko i.v. tai p.o.) tai metronidatsolin 500 mg neljästi vuorokaudessa. Vertailuryhmässä keftriaksonihoidosa voitiin siirtyä oraaliseen kefuroksiimiaksetiiliin 500 mg kahdesti vuorokaudessa.

Tutkimukseen satunnaistettiin kaikkiaan 335 potilasta, joista 26 % ei käynyt tutkimusryhmän mukaista hoitoa lävitse. Hoitotulokset on esitetty 231 potilaasta. Vertailuryhmään satunnaistetuista 168 potilaasta vain 47 potilasta sai ainoastaan keftriaksonia, 111 potilasta hoidettiin keftriaksonin ja atsitromysiinin yhdistelmällä, vain 3 potilasta sai keftriaksonin ja metronidatsolin yhdistelmähoitoa ja 7 potilasta kaikkia kolmea sallittua mikrobilääkettä. Potilaista 24 % moksifloksasiiniryhmässä ja 22 % vertailuryhmässä sairasti keskivaikeaa keuhkokuumetta (Finen luokitus IIII) ja vaikeaa keuhkokuumetta (Finen luokitus yli III) 25 % moksifloksasiini- ja 23 % vertailuryhmässä.

Kliinisesti parantuneiden potilaiden osuudessa ei ollut eroa moksifloksasiinilla hoidettujen potilaiden 83,8 % ja vertailuryhmän 79,6 % välillä (95 % luottamusväli -7,2–16,3 %). Vain 4 %:lla potilaista oli bakteremia. Kummassakin hoitoryhmässä suonensisäistä lääkitystä annettiin keskimäärin 3 vuorokauden ajan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentit

«Petitpretz P, Arvis P, Marel M ym. Oral moxifloxac...»1: Penisilliinille vastustuskykyisen pneumokokin aiheuttamia tauteja todettiin vain 11 potilaalla. Potilaista vain 47 oli iältään yli 70-vuotiaita, mistä huolimatta 79 % potilaista hoidettiin taudin alkuvaiheessa sairaalassa. Keuhkoklamydian, mykoplasman tai Legionella pneumophilan aiheuttamia tauteja todettiin serologisesti ainoastaan 8 %:lla 362 potilaasta, joilla taudinaiheuttaja voitiin todentaa. Pieni pneumokokin aiheuttamien tautien määrä kuvastaa kliinisen arvion huonoa ennustearvoa keuhkokuumeen aiheuttajapatogeenin ennakoimisessa.

«Torres A, Muir JF, Corris P ym. Effectiveness of o...»2: Vaikeita keuhkokuumeita oli vähän perustuen kansainväliseen luokitukseen, ja potilaista vain 19 % oli yli 70-vuotiaita. Tästä huolimatta 61 % potilaista hoidettiin sairaalassa ja sairaalahoidon keston mediaani oli 7,0 vuorokautta. Kuitenkin kaikkiaan 40 % potilaista kuului keuhkokuumeen vaikeusasteelta vähintään luokkaan 3, ja heistä valtaosa olisi Suomessa myös todennäköisimmin hoidettu sairaalassa.

«Hoeffken G, Meyer HP, Winter J ym. The efficacy an...»3: Makrolidille resistenttien pneumokokkien osuutta ei ollut raportoitu, mikä vaikeuttaa klaritromysiinin tehon arviointia Suomen nykyisessä tilanteessa. Mikrobilääkitys annosteltiin suun kautta, mutta sairaalahoidossa olleiden potilaiden osuutta ei ollut raportoitu.

«Finch R, Schürmann D, Collins O ym. Randomized con...»4: Moksifloksasiinin parempi kliininen teho oli tutkimusraportissa liitetty erityisesti penisilliiniherkkyydeltään heikentyneiden pneumokokkien aiheuttamiin infektioihin. Potilaista 38,2 % moksifloksasiiniryhmässä ja 34,9 % vertailuryhmässä oli saanut jotain mikrobilääkitystä ennen tutkimuksen alkua. On todennäköistä, että aiempi lääkehoito on ollut antimikrobiselta kirjoltaan lähinnä vertailuryhmän lääkehoitoa vastaava, mikä selittää osaltaan eroa ryhmien välillä. Lisäksi vertailuryhmässä oli enemmän potilaita, joilla oli molemminpuolinen keuhkoinfiltraatti (25,2 % potilaista vertailuryhmässä ja 17,6 % potilaista moksifloksasiiniryhmässä) ja pleraeffuusio (25,2 % vertailuryhmän potilaista ja 17,6 % moksifloksasiiniryhmän potilaista). Nopeammin saavutettu kuumeettomuus moksifloksasiinilla hoidetuilla potilailla voi kuvastaa myös eroa taudin vaikeudessa. Useissa monikeskustutkimuksen maissa pneumokokin mikrobilääkeresistenssitilanne poikkeaa Suomen tilanteesta. Tuloksien yleistäminen Suomen olosuhteisiin on vaikeaa etenkin, kun tutkimuksessa ei ole raportoitu suurella osalla potilaista ollutta aiempaa epäonnistunutta mikrobilääkehoitoa. Tutkimus osoittaa moksifloksasiinin olevan varteenotettava vaihtoehto hoidettaessa keuhkokuumetta, jonka hoito muulla aikaisemmalla mikrobilääkityksellä on epäonnistunut.

«Welte T, Petermann W, Schürmann D ym. Treatment wi...»5: Paranemisen nopeuden arvioiminen avoimessa tutkimuksessa on altis virheille. Vertailuryhmässä ei ollut määritelty oraalista lääkitysvaihtoehtoa, eikä antimikrobiselta kirjoltaan täysin vastaavaa mahdollisuutta ole tarjollakaan, mikä on todennäköisimmin pidemmän suonensisäisen hoidon syynä.

«Katz E, Larsen LS, Fogarty CM ym. Safety and effic...»6: Yhdysvalloissa pneumokokin mikrobilääkeresistenssitilanne poikkeaa mekanismiltaan ja tasoltaan Suomessa vallitsevasta. Tutkimuslääkkeet huomioiden ei pneumokokin heikentynyt penisilliiniherkkyys vaikuta tutkimusasetelmaan. Muista sairaalahoitoa vaatinutta keuhkokuumetta selvittäneistä moksifloksasiinitutkimuksista poiketen ei eroa moksifloksasiinihoidon ja vertailuryhmän välillä havaittu suonensisäisen hoidon kestossa.

Kirjallisuutta

  1. Petitpretz P, Arvis P, Marel M ym. Oral moxifloxacin vs high-dosage amoxicillin in the treatment of mild-to-moderate, community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest 2001;119:185-95 «PMID: 11157603»PubMed
  2. Torres A, Muir JF, Corris P ym. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003;21:135-43 «PMID: 12570122»PubMed
  3. Hoeffken G, Meyer HP, Winter J ym. The efficacy and safety of two oral moxifloxacin regimens compared to oral clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Respir Med 2001;95:553-64 «PMID: 11453311»PubMed
  4. Finch R, Schürmann D, Collins O ym. Randomized controlled trial of sequential intravenous (i.v.) and oral moxifloxacin compared with sequential i.v. and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1746-54 «PMID: 12019085»PubMed
  5. Welte T, Petermann W, Schürmann D ym. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy. Clin Infect Dis 2005;41:1697-705 «PMID: 16288390»PubMed
  6. Katz E, Larsen LS, Fogarty CM ym. Safety and efficacy of sequential i.v. to p.o. moxifloxacin versus conventional combination therapies for the treatment of community-acquired pneumonia in patients requiring initial i.v. therapy. J Emerg Med 2004;27:395-405 «PMID: 15498622»PubMed