KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Melatoniini lasten ja nuorten unettomuudessa

Näytönastekatsaukset
3.12.2015
Outi Saarenpää-Heikkilä

Näytön aste: B

Melatoniini todennäköisesti aikaistaa nukahtamista yli 6-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla on nukahtamisvaikeuksia.

Hollannissa kerättiin vuosina 1997–1998 yhteensä 40 peruskoululaista (6–12 vuotiaita) tutkimukseen «Smits MG, Nagtegaal EE, van der Heijden J ym. Melatonin for chronic sleep onset insomnia in children: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol 2001;16:86-92 »1, jossa selvitettiin kroonisen nukahtamisvaikeuden hoitoa melatoniinilla. Tutkimus tehtiin RCT-asetelmassa (satunnaistettu kontrolloitu hoitokoe). Tutkimukseen otettiin mukaan lapsia seuraavilla kriteereillä: nuorimmilla nukahtaminen aikaisintaan klo 20:30 ja 15 minuuttia myöhemmin aina kutakin ikävuotta kohden; nukahtamisviive vähintään 30 minuuttia; oireita vähintään 4 iltana viikossa ja oireiden jatkuminen vähintään vuoden; tavanomaiset unenhuolto-ohjeet eivät olleet korjanneet tilannetta. Ennen tutkimusta tehtiin ambulatorinen EEG, jolla suljettiin pois yöheräilyä potevat lapset. Tutkimukseen ei otettu mukaan myöskään kehitysvammaisia, vaikeita oppimishäiriöitä, psykiatrisia tai neurologisia tauteja potevia tai lapsia, joilla oli munuaisen tai maksan toimintahäiriö, krooninen kipu, unilääkkeiden, antidepressanttien, neuroleptien tai melatoniinin aiempaa käyttöä. Tutkimuksen alussa lasten unihäiriöihin perehtynyt lääkäri sulki lisäksi pois lapset, joilla unettomuuden taustalta löytyi uniassosiaatio, rajojen puute, pelkoja, somaattinen tai neurologinen sairaus. Kuitenkin molemmissa ryhmissä oli mukana lapsia, joilla oli ADHD, ja joilla oli myös metyylifenidaattilääkitys (5/6). Unettomuus oli heillä kuitenkin alkanut yli vuoden ennen lääkitystä.

Hoito- ja lumeryhmät olivat yhtä suuret. Kummastakin sulkeutui yksi osallistuja pois. Hoitokoetta edelsi viikon mittainen alkuarvio. Itse hoitojakso oli 4 viikkoa (5 mg melatoniinia tai lumelääkettä klo 18), minkä jälkeen koodit avattiin ja hoitoa jatkettiin, mikäli perheet halusivat. Mittausmenetelminä oli unipäiväkirja, aktigrafi ja DLMO (dim light melatonin onset, melatoniinin nousuajankohta hämärässä) ennen ja jälkeen hoidon. Melatoniini mitattiin hoidon jälkeen siten, ettei lapsi saanut tutkimusiltana tutkimuslääkettä. Myös keskittymiskykyä mitattiin reaktioaikatestillä.

Tutkimuksessa havaittiin merkitsevä muutos nukkumaanmenossa (keskiarvo 34 minuuttia; vaihteluväli 6–63 minuuttia), unipäiväkirjan (63 minuuttia; 32–94 minuuttia) ja aktigrafin (75 minuuttia; 36–114 minuuttia) mukaisessa nukahtamisessa, melatoniinin nousuajankohdassa (57 minuuttia; 24–89 minuuttia) ja kokonaisuniajassa (41 minuuttia; 19–62 minuuttia). Nukahtamisviiveessä, ylösnousuajankohdassa tai reaktioajassa ei tapahtunut merkittävää paranemista. Kovarianssianalyysilla testattuna sukupuolella ja metyylifenidaattilääkityksellä ei ollut vaikutusta mitattuihin suureisiin. Tulokset saatiin vain osalta tutkittavista, koska 5 lapsesta vanhemmat unohtivat unipäiväkirjan, 11 lapsesta syljen melatoniinimittauksen, 13 lapsella aktigrafia ei toiminut ja 2 lasta ei osallistunut reaktioaikamittaukseen. Haittavaikutuksena esiintyi lievää päänsärkyä, mutta tutkimuksen aikana ei keskeytyksiä tullut näiden vuoksi. Tutkimuksen jatkuttua avoimena yhdelle tutkittavista puhkesi epilepsia, joka kuitenkin hoidettiin lääkityksellä, eikä melatoniinia keskeytetty vanhempien toiveesta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tulokset on hyvin sovellettavissa suomalaiseen lapsiväestöön. Puutteena on pienehkö ryhmä ja paljon vaillinaiseksi jääneitä mittauksia. Tulokset ovat kuitenkin erittäin selvät ja johdonmukaiset ja tutkimus on huolellisesti tehty.

Toisessa saman ryhmän tekemässä RCT-tutkimuksessa «Smits MG, van Stel HF, van der Heijden K ym. Melatonin improves health status and sleep in children with idiopathic chronic sleep-onset insomnia: a randomized placebo-controlled trial. J Am Acad Child»2aineisto kerättiin Hollannissa edellisen tutkimuksen jälkeen, mutta tarkempi ajankohta ei ole tiedossa. Tutkimukseen osallistui 62 iältään 6–12-vuotiasta lasta. Mukaanotto- ja poissulkukriteerit olivat samat kuin edellä. Tässä tutkimuksessa oli mukana myös lapsia, joilla oli ADHD: 8 melatoniiniryhmässä (6 metyyylifenidaattia käyttävää lasta) ja 20 lumeryhmässä (19 metyylifenidaattia käyttävää lasta). Edeltävää ambulatorista EEG:tä täydennettiin hengitys- ja liikerekisteröinneillä, mikäli epäiltiin hengityshäiriötä tai levottomia jalkoja. Tutkimusprotokolla oli sama kuin edellisessä tutkimuksessa. Päätemuuttujina olivat uniparametrit unipäiväkirjan mukaan ja syljen melatoniinin nousuajankohta hämärässä. Tämän lisäksi mitattiin lapsen terveydentilaa kahdella kyselylomakkeella (the RAND General Health Rating Scale ja Functional Status II).

Alun perin tutkimukseen seulottiin 79 lasta, joista lopulta 70 satunnaistettiin tutkimukseen. Näistä 8 vetäytyi tutkimuksesta, kaikki melatoniiniryhmästä. Lopulta tutkimukseen osallistuneista saatiin kerättyä kyselylomakkeita lumeryhmässä 28/35 ja melatoniiniryhmässä 23/27 lapselta. Vastaavat luvut unipäiväkirjoista olivat 29/35 ja 26/27 ja syljen melatoniinimittauksesta 30/35 ja 22/27 lapselta.

Terveyskyselyissä tuli merkitsevä ero melatoniiniryhmän eduksi (RAND-GHR 0,69 vs 0,07 ja FS-II 1,61 vs 0,64). Lumeryhmässä parametrit eivät muuttuneet lainkaan. Edelleen nukahtamisajankohta aikaistui 57 minuuttia ja nukahtamisviive 17 minuuttia, herääminen aikaistui 9 minuuttia ja DLMO 82 minuuttia. Nukkumaanmenoaika aikaistui noin 40 minuuttia, mutta saman verran se aikaistui lumeryhmässäkin. Kokonaisuniaika ei kasvanut merkitsevästi kummassakaan ryhmässä. Merkittäviä, lopettamiseen johtavia haittavaikutuksia ei raportoitu kummassakaan ryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tulokset on hyvin sovellettavissa suomalaiseen lapsiväestöön. Puutteena on pienehkö ryhmä ja paljon vaillinaiseksi jääneitä mittauksia. Tulokset ovat kuitenkin erittäin selvät ja johdonmukaiset ja tutkimus on huolellisesti tehty. Lisäksi tämän tutkimuksen mukaan melatoniini saattaa parantaa lapsen terveydentilaa ja toimintakykyä.

Saman hollantilaisryhmän uudessa tutkimuksessa «van Geijlswijk IM, van der Heijden KB, Egberts AC ym. Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT. Psychopharmacology (Berl) 2010;212:379-91 »3 vuosilta 2004–2007 samalla RCT-asetelmalla haluttiin osoittaa paitsi melatoniinin teho lumeeseen myös tutkia eri melatoniiniannosten tehoa keskenään. Tutkimuksessa oli mukana 72 iältään 6–12-vuotiasta lasta (valittu 88 lapsen joukosta). Heidät jaettiin neljään lääkeryhmään: lume (17 lasta), melatoniini 0,05 mg/kg (16 lasta), melatoniini 0,1 mg /kg (19 lasta) ja melatoniini 0,15 mg/kg (18 lasta). Mukaanotto- ja poissulkukriteerit olivat samat kuin edellä. Nyt kuitenkin mainittiin poissuljetun myös stimulantin käyttäjät, vaikka tuloksissa mainitaan, että osallistujista 5 käytti metyylifenidaattia. Päätemuuttujina olivat nukahtamis- ja heräämisajat, nukahtamisviive, kokonaisuniaika ja DLMO. Menetelminä olivat unipäiväkirja ja aktigrafi sekä syljen DLMO-mittaus. Tutkimus kesti 2 viikkoa: viikon perusmittaus unipäiväkirjalla ja aktigrafilla ennen lääkitystä ja viikon mittaus lääkityksen aikana. DLMO-näytteet kerättiin kummankin viikon lopussa yhtenä iltana. Tänä iltana ei hoitoviikolla otettu tutkimuslääkettä.

Analyysikelpoisia tuloksia saatiin ryhmissä seuraavasti: lumeryhmässä DLMO-mittauksia 15/17:lla ja aktigrafia-analyysejä 16/17:lla ja vastaavasti melatoniiniryhmissä 0,05 mg/kg 14/16:lla ja 16/16:lla; 0,1 mg/kg 16/19:lla ja 17/19:lla; 0,15 mg/kg 17/18:lla ja 18/18:lla.

Lumeeseen verrattuna melatoniini aikaisti nukahtamista ja DLMO:a tunnilla ja nukahtamisviivettä 35 minuutilla. DLMO:n aikaistuminen ei eronnut eri melatoniiniryhmien välillä. Melatoniinin väsyttävä vaikutus näkyi suuremmilla annoksilla nukahtamisajankohdan aikaistumisena.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tämä tutkimus vahvistaa aiempia löydöksiä siitä, että lapsilla voidaan todeta melatoniinin aikaistavan viivästynyttä nukahtamista. Tutkimus oli tehty huolellisesti ja sovellettavissa suomalaisväestöön. Melatoniini on tehokas annoksella 0,05 mg/kg. Tärkeämpää kuin annoksen suuruus on lääkkeenantoajankohta suhteessa DLMO-ajankohtaan.

Ruotsissa tehdyssä tutkimuksessa «Eckerberg B, Lowden A, Nagai R ym. Melatonin treatment effects on adolescent students' sleep timing and sleepiness in a placebo-controlled crossover study. Chronobiol Int 2012;29:1239-48 »4 tutkittiin 21 iältään 14–19-vuotiasta koululaista, joilla oli nukahtamisvaikeuksia. Heidät oli poimittu laajemmasta yläasteen kouluihin suunnatusta kyselytutkimuksesta, jossa he olivat vastanneet kärsivänsä nukahtamisvaikeuksista (vaikeuksia nukahtaa ennen klo 01 vähintään 2/5 yönä kouluviikolla) ja aamuväsymyksestä. Tutkimuksesta suljettiin pois nuoret, jotka olivat saaneet aiemmin melatoniinia tai valohoitoa. Tutkimus oli kaksoissokko-vaihtovuoroasetelma, jossa tutkittavat saivat joko melatoniinia (1 mg) tai lumelääkettä tutkimusviikoilla 2 ja 4. Ensimmäinen ja kolmas viikko oltiin ilman lääkettä. Viidennellä ja viimeisellä viikolla kaikki saivat melatoniinia. Melatoniini annettiin klo 16:30–18, ja antoajaksi arvioitiin kyselylomakkeen perusteella 3–4 tuntia ennen DLMO:a. Tutkittavat täyttivät unenseurantalomaketta sekä päiväväsymystä arvioivaa kyselylomaketta (Karolinska Sleepiness Scale, KSS) ja merkitsivät seurantalomakkeeseen myös lääkkeen ottoajakohdan. Myös aktigrafirekisteröinti tehtiin kaikille, mutta teknisten ongelmien vuoksi vain 13 oli analyysikelpoisia; näin ollen sitä ei käytetty loppuanalyyseissä. Kuitenkin kelvollisista arvioitiin yhteneväisyys seurantalomakkeiden kanssa, ja se voitiin todeta riittäväksi ja samanlaiseksi kuin yleensä vastaavissa tutkimuksissa. Myös syljen melatoniini mitattiin jokaisen tutkimusviikon lopussa mahdollisimman myöhään illalla ja aikaisin aamulla. Päätemuuttujina olivat unen kesto, unen alkamis- ja päättymisajankohta niin kouluviikolla kuin viikonloppuisin, melatoniinin ilta- ja aamuarvot kerran viikossa sekä päiväväsymys KSS:llä mitattuna kouluviikolla samoin kuin viikonloppuisin. Vertailuja tehtiin paitsi melatoniinin ja lumehoidon välillä myös näiden hoitojen ja perustilanteen sekä lääkkeettömän viikon välillä.

Nukahtamisajankohta aikaistui merkittävästi ensimmäisellä melatoniinihoitoviikolla verrattuna lumeeseen (viikolla 46 minuuttia, viikonloppuna 69 minuuttia), mutta ero unen kestossa ei ollut merkittävä. Tutkimuksen viimeisellä viikolla tutkittavat sen sijaan nukahtivat keskimäärin 68 minuuttia aiemmin ja nukkuivat 62 minuuttia pidempään kuin ensimmäisellä viikolla, mitkä molemmat olivat merkitseviä. Heräämisajoissa oli pieni merkittävä ero molemmilla melatoniinihoitoviikoilla lumeeseen verrattuna (11 vs 29 minuuttia). Syljen melatoniinitasoissa nähtiin merkitsevä ero ilta-arvoissa lumeen ja melatoniinin välillä illalla, mutta aamulla vain jälkimmäisen melatoniiniviikon ja lumeen välillä. KSS:n perusteella päiväväsymys oli merkitsevästi vähäisempää ensimmäisellä mutta ei toisella melatoniinihoitoviikolla lumeeseen verrattuna. Ero kuitenkin pisteissä oli pieni. Selvimmät erot tässä näkyivät iltaväsymyksessä, joka molemmilla hoitoviikoilla oli merkitsevästi suurempaa kuin lumeviikolla. Melatoniinin väsyttävä vaikutus 1–2 tunnin kuluessa lääkkeen otosta ei häirinnyt tutkittavia, vaikka puolet tutkittavista siitä raportoikin. Muista haittavaikutuksista ei ollut mainintaa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Unettomuus 1

Kommentti: Tämä on ainoa RCT-asetelmalla tehty tutkimus nuorilla. Heikkoutena on aineiston pienuus, aktigrafian puute ja tutkimusajan lyhyys, mutta toteutus on luotettava.

Yleinen kommentti:

Kaikissa töissä on osoitettu DLMO:n aikaistuvan merkitsevästi melatoniinihoidon aikana.

Kirjallisuutta

  1. Smits MG, Nagtegaal EE, van der Heijden J ym. Melatonin for chronic sleep onset insomnia in children: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol 2001;16:86-92 «PMID: 11292231»PubMed
  2. Smits MG, van Stel HF, van der Heijden K ym. Melatonin improves health status and sleep in children with idiopathic chronic sleep-onset insomnia: a randomized placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:1286-93 «PMID: 14566165»PubMed
  3. van Geijlswijk IM, van der Heijden KB, Egberts AC ym. Dose finding of melatonin for chronic idiopathic childhood sleep onset insomnia: an RCT. Psychopharmacology (Berl) 2010;212:379-91 «PMID: 20668840»PubMed
  4. Eckerberg B, Lowden A, Nagai R ym. Melatonin treatment effects on adolescent students' sleep timing and sleepiness in a placebo-controlled crossover study. Chronobiol Int 2012;29:1239-48 «PMID: 23005039»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Unettomuus
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko