Tulosta

Ketamiini syöpäkivun hoidossa

Näytönastekatsaukset
16.2.2018
Harri Tohmo ja Eero Vuorinen

Näytön aste: D

Yksittäisille syöpäkipupotilaille ketamiinista opioidin lisänä saattaa olla hyötyä, vaikka tutkimusnäyttöä asiasta ei ole.

Kvalitatiivisessa Cochrane-katsauksessa vuodelta 2012, joka on aiemmin vuonna 2009 julkaistun katsauksen päivitys, käytiin uudelleen systemaattisesti läpi ketamiinista syöpäkivun hoidossa oheislääkkeenä tehdyt tutkimukset. Katsausta varten etsittiin sellaisia RCT-tutkimuksia, joissa ketamiinia verrattiin lumeeseen tai aktiiviin vertailulääkkeeseen opioidihoitoa saavilla aikuisilla syöpäpotilailla. 3 uutta RCT-tutkimusta löytyi toukokuuhun 2012 mennessä. Potilaita oli vähän, potilasryhmät olivat heterogeenisiä ja tulosten esittäminen puutteellista, jonka vuoksi näitä 3 pientä RCT-tutkimusta ei otettu mukaan päivitettyyn Cochrane-katsaukseen.

Mercadanten työssä (2000) «Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD003351 »1 morfiinin adjuvanttina laskimoon annosteltu ketamiini (0,25/0,5 mg/kg) vähensi kivun intensiteettiä verrattuna lumeeseen (N = 10, 3 tunnin seuranta). 4 potilasta (40 %) sai harhoja, jotka voitiin hoitaa diatsepaamilla. Yangin tutkimuksessa (1996) intratekaalisesti annosteltu ketamiini (1,0 mg/kg) vähensi intratekaalisen morfiinin tarvetta ja oli yhtä tehokas kuin morfiini yksinään (N = 20, mahdollisesti päivien seuranta, alkuperäinen työ raportoitu puutteellisesti). Yangin tutkimuksessa ketamiiniryhmän lisäksi myös yksi morfiiniryhmän potilaista sai harhoja. Pienen potilasmäärän ja kliinisesti heterogeenisten aineistojen takia katsottiin, että näyttö ketamiinin hyödyllisyydestä ja haitoista ei ollut riittävä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Lumekontrolloidussa brasilialaisessa kaksoissokkotutkimuksessa «Ishizuka P, Garcia JB, Sakata RK ym. Assessment of oral S+ ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Rev Bras Anestesiol 2007;57:19-31 »2 selvitettiin S-ketamiinin (raseemisen ketamiinin pääasiallinen analgeettinen komponentti) vaikutusta syöpäkivun hoidossa. Potilaat olivat sellaisia syöpää sairastavia potilaita, joilla oli vaikeaa kipua ja kipulääkkeenä heikko opioidi (kuten kodeiini tai tramadoli) ja joiden lääkitys oli riittämätön. Potilaita, joilla oli käytössä vahva opioidi, ei otettu mukaan tutkimukseen. Ryhmä 1 (N = 15) sai oraalisesti morfiinia 10 mg joka 6. tunti sekä oraalisesti S-ketamiinia 10 mg 3 kertaa päivässä. Ryhmä 2 (N = 15) sai vastaavasti morfiinia ja lumetta. Potilaita seurattiin 28 päivän ajan. Morfiiniannosta nostettiin tarvittaessa viikoittain 5 mg portain. Kipua mitattiin sanallisella skaalalla ja haittavaikutuksia kysyttiin. Neuropaattista kipua oli 55,6 %:lla ketamiini- ja 46,2 %:lla lumeryhmässä. Kivun lievittyminen raportoitiin 1 viikon ja 4 viikon kohdalla. 2 potilasta lopetti hoidon ja 6 potilasta kuoli kesken tutkimuksen.

Kohtalainen tai täydellinen kivunlievitys saavutettiin viikon kuluttua 33,4 %:lla ketamiiniryhmässä ja 53,9 %:lla lumeryhmässä (ei kivun lievitystä tai vähäinen kivunlievitys vs. kohtalainen tai täydellinen kivun lievitys, chi-square test, p = 0,6) eli lume oli tehokkaampaa. 4 viikon kuluttua luvut olivat 55,6 % ja 53,9 % (p = 0,93) eli ero oli tasoittunut eikä tilastollista eroa ollut. Morfiiniannoksen lisäyksiä tarvittiin 2,2 ± 1,2 kertaa ketamiiniryhmässä vs. 2,1 ± 1,2 lumeryhmässä (p = 1,0). Tilastollisesti ryhmien välillä ei ollut eroa kivun lievityksessä. Haittavaikutuksia esiintyi molemmissa ryhmissä, eikä näiden esiintyvyyttä arvioitu tilastollisesti. Deliriumia oli 3 potilaalla, jotka eivät saaneet ketamiinia. Pahoinvointia esiintyi 55,5 %:lla ketamiinia saaneista ja 30,7 %:lla lumetta saaneista, vastaavasti ärtyisyyttä 22,2 % vs. 13 % ja huimausta (dizziness) 55,5. vs. 0 %.

Tutkijat päätyvät johtopäätökseen, että tämän tutkimuksen potilailla ketamiini ei ollut lumetta tehokkaampi.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Satunnaistetussa, sokkoutetussa, lumekontrolloidussa vuonna 2012 julkaistussa australialaisessa monikeskustutkimuksessa «Hardy J, Quinn S, Fazekas B ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3»3 oli mukana 185 syöpäkipupotilasta. Tutkimukseen otettujen potilaiden Brief Pain Inventory (BPI) average pain score tuli muusta hoidosta huolimatta olla vähintään 3 (asteikko 0–10). Kliinisesti merkittävänä kivun lievityksenä pidettiin BPI:n vähenemistä vähintään 2 pisteellä. Ensisijaisena päätemuuttujana oli kliinisesti merkittävä BPI-muutos 5. tutkimuspäivänä. Stratifikaatio suoritettiin sen mukaan, oliko potilailla nosiseptiivistä vai neuropaattista kipua. Tutkimuksen alkaessa keskimääräinen opioidiannos morfiiniksi muutettuna oli ketamiiniryhmässä 300 mg (160–480) ja lumeryhmässä 410 mg (258–700). Keskimääräinen kipu (BPI) oli tutkimuksen alussa ketamiiniryhmällä 5,43 ja lumeryhmällä 5,21. Potilaat saivat joko ketamiinia tai keittosuolaa ihon alle 3–5 päivää. Ketamiinia annettiin vasteen mukaan 100, 300 tai 500 mg / 24 tuntia.

Hardy ym. eivät todenneet tilastollisesti merkitsevää eroa ketamiinia saaneiden ja lumetta saaneiden potilaiden kivun lievityksessä. Myönteinen vaste havaittiin 27 % lumetta saaneista ja 31 % ketamiinia saaneista (p = 0,55). Ketamiinia saaneilla oli enemmän haittavaikutuksia, kuten väsymystä ja harhoja.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Systemaattisessa vuonna 2013 julkaistussa katsauksessa «Bredlau AL, Thakur R, Korones DN ym. Ketamine for pain in adults and children with cancer: a systematic review and synthesis of the literature. Pain Med 2013;14:1505-17 »4 koskien ketamiinia sekä aikuisten että lasten syöpäkivun hoidossa Bredlau ym. löysivät 5 satunnaistettua kontrolloitua ja 6 retrospektiivistä ei-satunnaistettua tutkimusta sekä lisäksi 1 tapausselostuksen, jossa oli mukana yli 10 potilasta. Yhteensä näissä tutkimuksissa oli mukana 483 aikuista potilasta.

Satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista 2 oli mukana myös Cochrane-katsauksessa «Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD003351 »1, 2 oli siitä karsittu pois (Lauretti 1999a, Lauretti 1999b) ja 1 oli Hardyn ym. työ «Hardy J, Quinn S, Fazekas B ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3»3, joka ei Cochrane-katsauksen aikaan ollut vielä ilmestynyt. 2 tutkimuksessa ketamiinia oli käytetty spinaalisesti, muissa suonensisäisesti tai ihon alle. Ketamiinin käytöstä lasten syöpäkivun hoidossa löytyi 4 yksittäistä tapausselostusta ja 1 retrospektiivinen katsaus, jossa oli mukana 11 lapsipotilasta.

Tutkimusten perusteella ei ollut mahdollisuutta tehdä meta-analyysiä. Yleisimmät sivuoireet ketamiiniryhmissä olivat uneliaisuus, hallusinaatiot ja pahoinvointi. Kirjoittajat suosittelevat ketamiinin annokseksi 0,05–0,5 mg/kg/h parenteraalisesti ja 0,2–0,5 mg/kg 2 tai 3 kertaa vuorokaudessa.

Kirjoittajien johtopäätös oli, että huolimatta tiedon puutteista näyttäisi siltä, että ketamiini saattaa joissakin tapauksissa auttaa sekä aikuisten että lasten syöpäkivussa ja vähentää opioidien tarvetta.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Palliatiivinen hoito ja saattohoito 1

Kommentit:

«Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD003351 »1: Katsauksen tekijät mainitsevat oletuksenaan, että sekä Mercadanten että Yangin työssä käytettiin raseemista ketamiinia eikä S-ketamiinia. Ishizuka «Ishizuka P, Garcia JB, Sakata RK ym. Assessment of oral S+ ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Rev Bras Anestesiol 2007;57:19-31 »2 ja Hardy «Hardy J, Quinn S, Fazekas B ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3»3 eivät sisälly Cochrane-katsaukseen «Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD003351 »1. «Ishizuka P, Garcia JB, Sakata RK ym. Assessment of oral S+ ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Rev Bras Anestesiol 2007;57:19-31 »2 oli jätetty pois, koska se ei täyttänyt kriteerejä, ja «Hardy J, Quinn S, Fazekas B ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3»3ei ollut vielä ilmestynyt. Vuoden 2009 jälkeen 3 uutta tutkimusta löytyi Cochrane-katsaukseen, mutta ne jätettiin pois puutteellisuuksiensa takia.

«Ishizuka P, Garcia JB, Sakata RK ym. Assessment of oral S+ ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Rev Bras Anestesiol 2007;57:19-31 »2: Ketamiinin analgeettinen vaikutus perustuu pääasiassa S-ketamiinin NMDA-reseptoreita salpaavaan ominaisuuteen. Ketamiinissa S- ja R-muotojen analgeettinen suhde on noin 1:3. Suomessa on myynnissä sekä S-ketamiinia että raseemista S- ja R-muotoa sisältävää ketamiinia.

Tutkimuksen alkuperäisestä 30 potilaasta 2 kieltäytyi hoidosta ja 6 kuoli tutkimuksen aikana. Tutkimuksessa ei raportoitu, mihin ryhmään dropoutit kuuluivat. Frekvenssitauluista voidaan kuitenkin todeta, että tilastollisessa vertailussa oli ketamiiniryhmässä 9 potilasta ja lumeryhmässä 13 potilasta. Tällä perusteella ketamiiniryhmästä poistui 6 ja lumeryhmästä 2 potilasta (p = NS). Yhteensä 22 potilasta jatkoi tutkimuksen loppuun asti.

Lähtötilanteen kipulääkitystä ei definioitu. Kodeiini ja tramadoli mainittiin esimerkin omaisesti, annoksia ei kerrottu. Tutkimuksessa ei raportoitu sitä, lopetettiinko tutkimuksen alussa käytössä ollut kipulääkitys.

Tutkimuksessa ei raportoitu sitä, oliko potilailla käytössä muita kipulääkkeitä kuin mieto opioidi. Inkluusiokriteerinä oli mieto opioidi ja ekskluusiokriteerinä vahva opioidi, mutta muista lääkkeistä ei raportoitu.

Tutkimuksen loppuvaiheen morfiiniannoksia ei definioitu, mutta annoksen lisäysportaista voidaan vetää se johtopäätös, että oraalisen morfiinin annokset olivat luokkaa 50 mg/vrk.

«Hardy J, Quinn S, Fazekas B ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3»3: Käydyssä keskustelussa Hardyn ym. tutkimusta pidettiin hyvänä, mutta kritiikkiä esitettiin lyhyestä hoitoajasta ja potilasvalinnasta. 5:ttä päivää pidettiin liian lyhyenä aikana johtopäätösten tekemiseen. Tutkimuspotilailla oli paljon sekalaista kipua, eikä esimerkiksi neuropaattista kipua katsottu erikseen. Myös ketamiiniannoksen nostoa pidettiin liian nopeana ja suurena. Sillä saattoi olla vaikutusta esimerkiksi haittavaikutusten ilmaantumiseen.

Ketamiini on neurotoksinen. Epiduraalisen ja spinaalisen käytön suhteen on syytä olla pidättyväinen.

«Bredlau AL, Thakur R, Korones DN ym. Ketamine for pain in adults and children with cancer: a systematic review and synthesis of the literature. Pain Med 2013;14:1505-17 »4: Kaikki mukaan otetut työt eivät olleet satunnaistettuja.

Kirjallisuutta

  1. Bell RF, Eccleston C, Kalso EA. Ketamine as an adjuvant to opioids for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD003351 «PMID: 23152217»PubMed
  2. Ishizuka P, Garcia JB, Sakata RK ym. Assessment of oral S+ ketamine associated with morphine for the treatment of oncologic pain. Rev Bras Anestesiol 2007;57:19-31 «PMID: 19468615»PubMed
  3. Hardy J, Quinn S, Fazekas B ym. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J Clin Oncol 2012;30:3611-7 «PMID: 22965960»PubMed
  4. Bredlau AL, Thakur R, Korones DN ym. Ketamine for pain in adults and children with cancer: a systematic review and synthesis of the literature. Pain Med 2013;14:1505-17 «PMID: 23915253»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Palliatiivinen hoito ja saattohoito
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko