Tulosta

Tulehduskipulääkkeen ja opioidin yhteiskäyttöön liittyvät haittavaikutukset

Näytönastekatsaukset
16.2.2018
Harri Tohmo

Näytön aste: D

Ei tiedetä luotettavasti, liittykö tulehduskipulääkkeen, parasetamolin ja opioidin pitkäaikaiseen käyttöön yksinään samassa määrin haittavaikutuksia kuin tulehduskipulääkkeen tai parasetamolin ja opioidin yhteiskäyttöön.

Heinäkuussa 2017 julkaistuissa kahdessa Cochrane-katsauksessa «Derry S, Wiffen PJ, Moore RA ym. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD012638 »1 selvitettiin tulehduskipulääkkeiden (NSAID) tehoa aikuispotilaiden syöpäkivun hoidossa. Cochrane- katsaukseen otettiin mukaan yli 5 päivän kestoisia RCT- tai avoimia tutkimuksia, joissa verrattiin tulehduskipulääkettä lumeeseen tai tulehduskipulääkkeen ja opioidin yhdistelmää samaan annokseen pelkkää opioidia, ja joissa oli vähintään 25 potilasta/tutkimusryhmä. Yhteensä 11 tutkimusta täytti kriteerit (N = 949). Vuoden 2017 Cochrane-katsauksesta oli poistettu 31 vuoden 2005 Cochrane-katsaukseen hyväksyttyä tutkimusta. Uuden katsauksen tutkimuksista 8 oli RCT-töitä, 2 oli sokkoutettuja (single-blind) ja 1 oli avoin tutkimus. Yksikään tutkimus ei verrannut NSAID:tä ja lumetta tai NSAID:tä ja opioidin yhdistelmää samaan annokseen pelkkää opioidia. Vain 3 tutkimuksessa yhtenä ryhmänä oli opioidia käyttävät potilaat.

Näiden tutkimusten perusteella ei tullut esille mitään ilmiselviä eroja NSAID vs. NSAID + opioidi vs. opioidi välillä. Haittavaikutukset oli raportoitu heterogeenisesti, ryhmät olivat pieniä haittavaikutusten arvioimiseksi ja seuranta-ajat lyhyitä. Kaikkien 11 tutkimuksen perusteella NSAID:n käyttöön assosioituvat haittavaikutukset olivat janon tunne tai kuiva suu (15 %), ruokahaluttomuus (11 %) ja vatsavaivat (11 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Italialaiseen prospektiiviseen, satunnaistettuun ja kontrolloituun tutkimukseen «Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomised controlled study on the use of anti-inflammatory drugs in patients with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoecon»2 otettiin yhteensä 156 potilasta. Kaikki potilaat sairastivat pitkälle edennyttä syöpää. Potilaita seurattiin avoterveydenhuollossa heidän kuolemaansa asti.

Tutkimuksessa todettiin, että ketaroillakin lisääminen morfiiniin lisäsi gastrointestinaalioireita verrattuna potilaisiin, jotka saivat pelkästään morfiinia (p < 0,0005 viikolla 3, p = 0,008 viikolla 4 ja p = 0,004 viikolla 5). Ummetusta esiintyi enemmän pelkästään morfiinia saavilla potilailla (p = 0,006 viikolla 3, p = 0,018 viikolla 4, p = 0,006 viikolla 5).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2014 julkaistun Cochrane-katsauksen «Straube C, Derry S, Jackson KC ym. Codeine, alone and with paracetamol (acetaminophen), for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD006601 »3 tarkoituksena oli arvioida kodeiinin sekä kodeiinin ja parasetamolin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta syöpää sairastavien potilaiden kivun hoidossa. Tutkimukseen otettiin RCT-töitä, joissa annettiin joko kerta-annos tai useita annoksia tutkimuslääkettä. Katsaukseen löytyi 15 tutkimusta, joissa oli yhteensä 721 potilasta. 12 tutkimuksessa kodeiinia käytettiin ilman parasetamolia. 3 työssä verrattiin kodeiinin ja kodeiinin ja ei-opioidin yhdistelmää. Ensimmäisessä näistä 3 tutkimuksesta (cross-over, N = 18) verrattiin kodeiinia, lumetta sekä kodeiinin ja ibuprofeenin yhdistelmää. Toisessa työssä verrattiin kodeiinin ja parasetamolin sekä hydrokodonin ja parasetamolin yhdistelmiä ja tramadolia (RCT, 21 vuorokauden hoito-aika, N = 177). Kolmannessa työssä verrattiin kodeiinia, piroksikaamia sekä kodeiinin ja piroksikaamin yhdistelmää. Näissä 3 tutkimuksessa ei ollut raportoituja haittavaikutuksia tai haittavaikutuksia ei raportoitu lainkaan. Tutkimusten perusteella ei voinut tehdä johtopäätöksiä kodeiinin, ei-opioidin tai näiden yhdistelmän haittavaikutusten eroista eikä siitä, onko yhdistelmällä enemmän haittavaikutuksia kuin jommankumman lääkkeen käytöllä yksinään.

Tutkijoiden johtopäätöksenä oli, että kodeiini on teholtaan parempi kuin lume ja että se aiheuttaa lumetta enemmän pahoinvointia, oksentelua ja ummetusta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2013 julkaisussa havainnoivassa poikkileikkaustutkimuksessa «Hunold KM, Esserman DA, Isaacs CG ym. Side effects from oral opioids in older adults during the first week of treatment for acute musculoskeletal pain. Acad Emerg Med 2013;20:872-9 »4 tutkittiin 104 iäkästä potilasta (keskimääräinen ikä 73 vuotta), joille aloitettiin päivystyskäynnillä tuki- ja liikuntaelinperäisen kivun vuoksi opioidi (71 potilasta), parasetamoli (15) tai ibuprofeeni (18) (matched propensity scores, N = 75 potilasta). Potilaille soitettiin 4 ja 7 vuorokautta hoidon aloituksesta. Opioideja käyttävistä potilaista 26 käytti hydrokodonin ja parasetamolin yhdistelmää, 20 oksikodonin ja parasetamolin yhdistelmää, 20 oksikodonia ja 2 tramadolia.

Opioideja käyttävillä oli enemmän keskivaikeita tai vaikeita haittavaikutuksia kuin ei-opioidia käyttävillä potilailla (62 %; 95 % luottamusväli 48–74 % vs. 4 %; 95 % luottamusväli 1–20 %) ja kyseiset potilaat keskeyttivät hoidon useammin (16 %; 95 % luottamusväli 8–29 % vs. 0 %; 95 % luottamusväli = 0–13 %). Yleisimmät opioidien haittavaikutukset olivat väsymys (30 %), pahoinvointi (20 %) ja ummetus (20 %). Ei-opioideja käyttävillä esiintyi pahoinvointia 6 %:lla ja oksentelua myös 6 %:lla (opioideja käyttävillä oli oksentelua 13 %:lla). Opioidin ja parasetamolin yhdistelmän ja pelkän opioidin tai pelkän ei-opioidin vertailua ei raportoitu. Ryhmät eivät olleet täysin samanlaisia. Opioideja saaneiden potilaiden kipu oli voimakkaampaa, heillä oli enemmän vammaan liittyvää sairastavuutta ja he olivat huonommin koulutettuja.

Tutkimuksen rajoituksista huolimatta johtopäätös oli, että opioideja saaneilla iäkkäillä potilailla oli enemmän haittavaikutuksia kuin ei-opioideja saaneilla potilailla.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaisessa vuonna 2010 julkaistussa rekisteritutkimuksessa (propencity-matched cohort analysis) «Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med 2010;170:1979-86 »5 tutkittiin Medicare-järjestelmän vanhuspotilaita, jotka aloittivat ei-maligniin sairauteen vuosina 1996–2006 opioidina kodeiinin, hydrokodonin, oksikodonin, propoksifeenin tai tramadolin. Tutkimuksessa oli tarkoitus verrata toisiinsa eri opioidien turvallisuutta. Kussakin ryhmässä oli 6 275 potilasta. Potilaiden keski-iät olivat eri ryhmissä 78–79 vuotta. Kenelläkään potilaista ei ollut syöpädiagnoosia. Potilaat eivät olleet saattohoidossa eivätkä hoitokodissa. Päämuuttujina olivat kardiovaskulaaritapahtumien, murtumien, gastrointestinaalitapahtumien ja useiden eri muuttujien yhdistelmien esiintyvyys ja riskisuhde.

Hydrokodoni toimi referenssilääkkeenä (riskisuhde 1). Kardiovaskulaaritapahtumien esiintyvyys oli kuukausi opioidin aloittamisesta yhtä suuri eri ryhmissä. Puolen vuoden kohdalla kodeiinin riskisuhde oli noussut (RR, 1,62; 95 % luottamusväli 1,27–2,06).

Kuukausi käytön aloittamisen jälkeen murtumariski oli alentunut tramadolia käyttävillä potilailla (RR, 0,21; 95 % luottamusväli 0,61–0,28). Murtumariskin RR säilyi alentuneena vielä puolen vuoden kohdalla.

Gastrointestinaalitapahtumien määrä tai riskisuhde eivät eronneet ryhmien välillä missään vaiheessa seurantaa.

Kuolleisuus (all-cause mortality) oli noussut kuukausi hoidon aloituksesta oksikodonia (RR, 2,43; 95 % luottamusväli 1,47–4,00) ja kodeiinia (RR, 2,05; 95 % luottamusväli 1,22–3,45) käyttävillä potilailla. Riskisuhde oli edelleen koholla puoli vuotta lääkityksen aloittamisesta.

Tutkimuksen johtopäätöksenä oli, että eri opioidien turvallisuus vaihtelee eri päätetapahtumien suhteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalaisessa vuonna 2010 julkaistussa rekisteritutkimuksessa (propencity-matched cohort analysis) «Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med 2010;170:1968-76 »6 tutkittiin Medicare-järjestelmän vanhuspotilaita, jotka aloittivat ei-maligniin sairauteen vuosina 1999–2005 opioidin, koksibin tai epäselektiivisen tulehduskipulääkkeen (NSAID). Kussakin ryhmässä oli 4 280 potilasta (keski-ikä 80 vuotta, 85 % potilaista oli naisia). Riskisuhteen (hazard ratio, HR) osalta vertailu tehtiin tulehduskipulääkkeen käyttäjiin, joiden riskisuhde oli 1.

Tulehduskipulääkkeeseen verrattuna koksibit (hazard ratio, HR) (HR, 1,28; 95 % luottamusväli 1,01–1,62) ja opioidit (HR, 1,77; 95 % 1,39–2,24) nostivat sydän- ja verisuonitapahtumien riskisuhdetta. Mahasuolikanavan verenvuotojen riski oli laskenut koksibeilla (HR, 0,60; 95 % luottamusväli 0,35–1,00) mutta opioideilla se oli vastaavan suuruinen kuin tulehduskipulääkkeillä. Murtumariski oli yhtä suuri koksibeilla ja tulehduskipulääkkeillä, mutta suurentunut opioidien käyttäjillä (HR, 4,47; 95 % luottamusväli 3,12–6,41). Tulehduskipulääkkeeseen verrattuna koksibit eivät lisänneet kuolleisuutta (all-cause mortality), mutta opioidit lisäsivät kuolemanriskiä (HR, 1,87; 95 % luottamusväli 1,39–2,53).

Tutkimuksen johtopäätöksenä oli, että eri kipulääkkeiden turvallisuus vaihtelee eri päätetapahtumien suhteen. Opioidien käyttöön liittyy useita haittavaikutuksia verrattuna tulehduskipulääkkeiden käyttöön.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Palliatiivinen hoito ja saattohoito 1

Kommentit

«Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomised controlled study on the use of anti-inflammatory drugs in patients with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoecon»2: Tulehduskipulääkkeenä käytettiin ketorolaakkia, jolla mielletään olevan hyvä analgeettinen teho mutta jonka tiedetään aiheuttavan runsaasti ylemmän gastronintestinaalikanavan oireita (eroosiot, haavaumat, vuodot). Tämä vuoksi sitä ei suositella pitkäaikaiskäyttöön «Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med 2010;170:1979-86 »5.

«Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med 2010;170:1979-86 »5: Opioideilla saattaa olla keskenään eroavuutta sellaisten päätetapahtumien osalta, joiden voisi olettaa olevan luokka- eikä lääkeainespesifejä. Tämä tekee suoran vertailun opioidi + ei-opioidi vs. ei opioidi / opioidi entistä haastavammaksi.

«Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med 2010;170:1968-76 »6: Tutkimuksessa ei arvioitu eikä raportoitu lääkeaineyhdistelmien (esim. NSAID + opioidi) käyttöä.

Kirjallisuutta

  1. Derry S, Wiffen PJ, Moore RA ym. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD012638 «PMID: 28700091»PubMed
  2. Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomised controlled study on the use of anti-inflammatory drugs in patients with cancer pain on morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoeconomic analysis. Eur J Cancer 2002;38:1358-63 «PMID: 12091067»PubMed
  3. Straube C, Derry S, Jackson KC ym. Codeine, alone and with paracetamol (acetaminophen), for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 2014;:CD006601 «PMID: 25234029»PubMed
  4. Hunold KM, Esserman DA, Isaacs CG ym. Side effects from oral opioids in older adults during the first week of treatment for acute musculoskeletal pain. Acad Emerg Med 2013;20:872-9 «PMID: 24033733»PubMed
  5. Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of opioids for nonmalignant pain in older adults. Arch Intern Med 2010;170:1979-86 «PMID: 21149754»PubMed
  6. Solomon DH, Rassen JA, Glynn RJ ym. The comparative safety of analgesics in older adults with arthritis. Arch Intern Med 2010;170:1968-76 «PMID: 21149752»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Palliatiivinen hoito ja saattohoito
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko