Takaisin

Bisfosfonaatit ja denosumabi malignin luustokivun hoidossa

Näytönastekatsaukset
Tiina Saarto
16.2.2018

Näytön aste: A

Bisfosfonaateilla ja denosumabilla on korkeintaan heikko luustoetäpesäkkeiden aiheuttamaa kipua lievittävä vaikutus

Systemoidussa katsauksessa «Porta-Sales J, Garzón-Rodríguez C, Llorens-Torromé...»1 vuodelta 2017 mukaan oli otettu julkaisut AD 31.1.2014. Haku oli tehty mm. tietokannoista MEDLINE, EMBASE ja Cochrane CENTRAL. Kriteereinä olivat 1) aikuispotilaat, 2) satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) tai meta-analyysi, 3) raportoitu bisfosfonaatin tai denosumabin vaikutus kipuun ja/tai haittavaikutukset verrattuna lumelääkkeeseen tai toiseen bisfosfonaattiin ja 4) englanninkielinen julkaisu. Systemoituun katsaukseen tuli 13 uutta tutkimusta verrattuna aiempaan Cochrane-katsaukseen vuodelta 2002 «Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief ...»2. 1 585 tutkimusta arvioitiin, joista 43 täytti sisäänottokriteerit (16 klodronaatti-, 2 etitronaatti-, 13 pamidronaatti-, 5 ibandronaatti-, 5 tsoledronaatti- ja 2 denosumabitutkimusta). Niistä 28 oli RCT:tä ja vain 11 tutkimuksessa kipu kuului tutkimuksen sisäänottokriteereihin. Denosumabitutkimuksissa kontrollina toimi tsoledronaatti. Toinen denosumabitutkimus koostui 3 faasi 3 tutkimuksen yhdistetystä aineistosta. Alkuperäisissä tutkimuksissa kipua ei ollut raportoitu. Yhteensä 8 595 potilasta osallistui bisfosfonaatti- ja 7 590 denosumabitutkimuksiin.

22/28 (79 %) lumekontrolloidussa tutkimuksessa ei osoitettu bisfosfonaatilla olevan kipua lievittävää vaikutusta. Denosumabitutkimuksissa päätetapahtumana oli aika kivun ilmaantumisen tai pahenemiseen, mikä oli tsoledronaattiin verrattuna pidempi, mutta denosumabilla ei osoitettu olevan suoraa kipua lievittävää vaikutusta.

Bisfosfonaatit ja denosumabi viivästyttävät kivun ja luustotapahtumien ilmaantumista, mutta näyttö suorasta analgeettisesta tehosta on heikko. Tutkimusten heterogeenisyydestä johtuen meta-analyysiä ei voitu tehdä. Tutkijat eivät suosita luustolääkkeiden käyttöä analgeettina.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas katsaus, alkuperäistutkimukset laadultaan kelvollisia
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Kipu oli puutteellisesti raportoitu osassa tutkimuksia.

Systemoitu Cochrane-katsaus «Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief ...»2 bisfosfonaateista luustopesäkkeiden aiheuttaman kivun hoidossa vuodelta 2002 sisältää 30 satunnaistettua tutkimusta. 8 tutkimuksen meta-analyysissä NNT oli 11 (95 % luottamusväli 6–36) 4 viikossa ja 7 (95 % luottamusväli 6–36) 12 viikossa. Vaikutus kivun voimakkuuteen (pain score) oli tutkittu 7 tutkimuksessa. Ryhmien välillä oli eroja lähtökivussa ja standardideviaatiot puuttuivat, minkä johdosta aineistoja ei voitu yhdistää. Kipua oli mitattu VAS:lla (visuaali analogi skaala) 5:ssä ja NRS:llä (numeerisella asteikolla 0–10) 2 tutkimuksessa.

Trendi alhaisemman kivun intensiteetin suuntaan oli nähtävissä bisfosfonaattihoidolla eron ryhmien välillä vaihdellessa -0,53:sta 2,10:een 4 viikossa ja -0,37–1,00 12 viikossa asteikolla 0–10. NNH oli 16 (95 % luottamusväli 12–27).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas katsaus, alkuperäistutkimukset laadultaan kelvollisia
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Kipu oli puutteellisesti raportoitu osassa tutkimuksia, tutkimukset vanhoja.

Systemoidussa Cochrane-katsauksessa «Yuen KK, Shelley M, Sze WM ym. Bisphosphonates for...»3 bisfosfonaateista luustoon levinneen eturauhassyövän hoidossa vuodelta 2006 ei voitu osoittaa selkeää kipua lievittävää tehoa, vaikkakin trendi oli bisfosfonaattien eduksi. Katsaukseen otettiin mukaan 10 kontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 1 955 luustoon levinnyttä eturauhassyöpää sairastavaa potilasta. 7 tutkimuksessa kipu oli primaari tutkimuskohde. Klodronaattia oli käytetty 7 tutkimuksessa, tsoledronihappoa, pamidronaattia ja etidronaattia kutakin yhdessä tutkimuksessa. Kipu lievittyi 27,9 % bisfosfonaatti- ja 21,1 % kontrolliryhmässä. OR kipuvasteelle oli 1,54 (95 % luottamusväli 0,97–2,44, P = 0,07). Pahoinvointia esiintyi merkitsevästi enemmän bisfosfonaattiryhmässä. Muissa haittavaikutuksissa ei ollut merkittäviä eroja.

  • Tutkimuksen laatu: Tasokas katsaus, alkuperäistutkimukset laadultaan kelvollisia
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: Kohtalainen

Kommentti: Tutkimukset vanhoja

2017 päivitetyssä Cochranen systemoidussa katsauksessa bisfosfonaatit rintasyövänhoidossa kipua oli tutkittu 11 tutkimuksessa verraten bisfosfonaattia lumelääkitykseen tai ei-bisfosfonaattiin. Bisfosfonaatit lievittivät luustopesäkkeiden aiheuttamaa kipua 6 lumekontrolloidussa tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevästi: yhdessä iv pamidronaatti-, iv ibandronaatti- ja yhdessä iv zolendronaattityössä, sekä yhdessä oraalisessa klodronaatti-, pamidronaatti ja ibandronaattityössä. Eri bisfosfonaattien välillä ei todettu merkittäviä eroja. Denosumabi viivästytti kivun pahenemista zoledroonihappoon nähden (HR 0,78; P = 0,0024), mutta eroa ei todettu ajassa kivun lievittymiseen (denosumabi 82 vrk vs. zoledronaatti 85 päivää: HR 1,02; P = 0,72). Tutkijoiden mukaan bisfosfonaati voivat jonkinverran vähentää luustokipuja rintasyöpäpotilailla «O'Carrigan B, Wong MH, Willson ML ym. Bisphosphona...»4.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Kipu oli puutteellisesti raportoitu osassa tutkimuksia, alkuperäistutkimukset laadultaan kelvollisia

Systemoitu Cochrane-katsaus «Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K ym. Bisphospho...»5 bisfosfonaateista myelooman hoidossa vuodelta 2012 osoitti bisfosfonaattien lievittävän myelooman luustopesäkkeistä johtuvaa kipua (RR 0,75; 95 % luottamusväli 0,60–0,95, p = 0,01). 5–13 myeloomapotilasta tulee hoitaa bisfosfonaateilla, jotta yhdeltä kipu lievittyisi (NNT 5–13). Katsaukseen otettiin mukaan 20 satunnaistettua tutkimusta, joista 8 oli tutkittu bisfosfonaattien kipua lievittävää vaikutusta verrattuna lumehoitoon tai lääkkeettömään kontrolliryhmään (1 etitronaatti p.o., 4 klodronaatti p.o., 2 pamidronaatti i.v., 1 ibandronaatti i.v. tutkimusta). Analyyseihin oli otettu mukaan yhteensä 1 281 potilasta.

Eri bisfosfonaattien välillä ei todettu eroja. Haittavaikutuksina esiintyi mahasuolikanavan oireita, hypokalsemiaa, munuaisten vajaatoimintaa ja leukaluun osteonekroosia, mutta ryhmien välillä ei todettu tilastollisesti merkittäviä eroja haittavaikutusten ilmaantuvuudessa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas katsaus, alkuperäistutkimukset laadultaan kelvollisia
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: kohtalainen

Kommentti: Tutkimukset vanhoja (vuosilta 1982–2002).

Meta-analyysi ibandronaatista luustoon levinneen syövän hoidossa «Geng CJ, Liang Q, Zhong JH ym. Ibandronate to trea...»6, mukaan lukien multippeli myelooma, sisälsi 10 kontrolloitua tutkimusta, joista kipuvastetta oli selvitetty seitsemässä: kolmessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa ja neljässä ibandronaattia verrattiin zoledronaattiin. Kaikkiin 10 tutkimuksiin osallistui yhteensä 3 474 potilasta. Kaikissa lumenkontrolloiduissa tutkimuksissa ibandronaatti oli lumetta tehokkaampi kivunlievityksessä: kahdessa tutkimuksessa sekä iv ibandronaatti (6 mg) 3–4 viikon välein että oraalinen (50 mg) vähensi kipuja lumelääkitystä tehokkaammin 96 viikon seurannassa (ero −0,41, 95 % CI −0,56 to −0,27, p < 0,001), kolmannesta lumekontrolloidusta tutkimuksesta yksityiskohtaiset tiedot puuttuivat. Kolmessa kontrolloidussa tutkimuksessa ei todettu eroa ibandronaatin ja zoledronaatin välillä kipuvasteessa, yhdessä zoledronaatti oli tehokkaampi 6 kk kohdalla, mutta ei muina ajankohtina «Geng CJ, Liang Q, Zhong JH ym. Ibandronate to trea...»6.

Kirjallisuutta

  1. Porta-Sales J, Garzón-Rodríguez C, Llorens-Torromé S ym. Evidence on the analgesic role of bisphosphonates and denosumab in the treatment of pain due to bone metastases: A systematic review within the European Association for Palliative Care guidelines project. Palliat Med 2017;31:5-25 «PMID: 27006430»PubMed
  2. Wong R, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2002;:CD002068 «PMID: 12076438»PubMed
  3. Yuen KK, Shelley M, Sze WM ym. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD006250 «PMID: 17054286»PubMed
  4. O'Carrigan B, Wong MH, Willson ML ym. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2017;10:CD003474 «PMID: 29082518»PubMed
  5. Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K ym. Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2012;:CD003188 «PMID: 22592688»PubMed
  6. Geng CJ, Liang Q, Zhong JH ym. Ibandronate to treat skeletal-related events and bone pain in metastatic bone disease or multiple myeloma: a meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open 2015;5:e007258 «PMID: 26038356»PubMed