Takaisin

Metotreksaatin teho nivelpsoriaasin hoidossa

Näytönastekatsaukset
Raija Sipilä
10.11.2021

Näytön aste: C

Metotreksaatti verrattuna lumeeseen saattaa nivelpsoriaasia sairastavilla lisätä hoitovasteen saavuttamista 6 kuukauden seurannassa (RR 1,76; 95 % luottamusväli 1,14–2,70).

Cochrane-katsaus «Wilsdon TD, Whittle SL, Thynne TR ym. Methotrexate...»1, jonka tavoitteena oli selvittää metotreksaatin teho ja haitat nivelpsoriaasin hoidossa. Kirjallisuutta etsittiin seuraavista tietokannoista: CENTRAL, MEDLINE, Embase, the WHO International Clinical Trials Registry Platform ja www.clinicaltrials.gov tammikuuhun 2018 asti. Lisäksi sisäänottokirteerit täyttävien artikkelien viitteet käytiin läpi. Sisäänottokriteerit olivat satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) tai quasi-RCT, ja metotreksaattia verrattiin lumeeseen tai toiseen DMARD-lääkkeeseen aikuisilla nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla. Lopputulosmuuttujat olivat seuraavat: vaste hoidolle (psoriatic arthritis response criteria, PsARC), toimintakyky (Health Assessment Questionnaire for Rheumatoid Arthritis, HAQ), terveyteen liittyvä elämänlaatu, tautiaktiivisuus (disease activity score, 28 joints, DAS28), radiologinen eteneminen ja vakavat haittatapahtumat.

Sisäänottokriteerit täytti 8 tutkimusta. 5 tutkimuksessa verrattiin metotreksaattia lumeeseen ja 4:ssä toiseen DMARD-lääkkeeseen. Potilaiden keskimääräinen ikä (26–52 vuotta) ja sairauden kesto (1–9 vuotta) vaihtelivat. Metotreksaattiannokset vaihtelivat 7,5–25 mg p.o. viikossa. Suurimmassa osassa annos oli 15 mg tai vähemmän viikossa. Harhan riski oli tutkimuksissa pääosin epäselvä tai suuri, vain 1 tutkimuksen osalta kirjoittajat arvioivat harhan riskin matalaksi.

1 satunnaistetun tutkimuksen mukaan (n = 221) PsARC:n saavutti 6 kuukauden seurannassa useampi metotreksaattiryhmän kuin lumeryhmän potilaista, ARI 16 % (95 % luottamusväli 4–28 %), RR 1,76 (1,14–2,70) ja NNTB 6 (5–25). Lumeryhmässä keskimääräinen HAQ-arvo oli 1,0, ja se oli metotreksaattiryhmässä keskimäärin 0,3 pistettä matalampi (0,51–0,09). Absoluuttinen ero oli 10 % (3–17 %). Lumeryhmässä keskimääräinen DAS28-ESR oli 4,06, ja se oli metotreksaattiryhmässä keskimäärin 0,26 matalampi (0,65 matalampi – 0,13 suurempi). 3 tutkimuksen (n = 293) mukaan vakavia haittatapahtumia oli lumeryhmässä 26 tuhatta kohden, kun metotreksaattiryhmässä niitä oli 7 per tuhat, RR 0,26 (0,03–2,26), absoluuttinen ero 2 % (5 % vähemmän – 1 % enemmän).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Näytön varmuutta laskee suuri harhan riski ja tulosten epätarkkuus.

Havainnoiva tutkimus «Lie E, van der Heijde D, Uhlig T ym. Effectiveness...»2, jonka tavoitteena oli tutkia metotreksaatin tehokkuutta potilailla, joita ei ollut aiemmin hoidettu metotreksaatilla. Joulukuusta 2000 vähintään 18-vuotiaat potilaat, joille aloitettiin DMARD-hoito 5 norjalaisella reumatautien poliklinikalla, kirjattiin NOR-DMARD-rekisteriin. Tähän tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joilla oli nivelpsoriaasi ja joille aloitettiin monoterapiana metotreksaatti. Kontrolliryhmänä toimivat samassa rekisterissä olevat potilaat, joille vastaava hoito oli aloitettu nivelreumaan. Metotreksaatin keskimääräinen viikkoannos oli 13,7 mg vs. 13,9 seurannan lopussa. Seuranta-aika oli 6 kuukautta lääkkeen aloituksesta. Mittareina olivat muun muassa 28-SJC ja 28-TJC, CRP, VAS nivelkivulle, taudin aktiivisuus (global disease activity), DAS 28. Varsinainen analyysiin ei imputoitu puuttuvia tietoja, mutta myös imputoitu analyysi tehtiin (viimeinen mitattu arvo otettiin mukaan).

Rekisteristä tunnistettiin 430 nivelpsoriaasi- ja 1 218 nivelreumapotilasta, jotka täyttivät sisäänottokriteerit. Nivelpsoriaasipotilaat olivat nuorempia (iän keskiarvo 49 vs. 57), ja heissä oli enemmän miehiä (53,5 vs. 28,7 %) kuin nivelreumaryhmässä. Taudin kesto oli molemmissa keskimäärin hieman yli 4 vuotta. Seurantatiedot saatiin 77 %:lta nivelpsoriaasiryhmässä ja 76 %:lta nivelreumaryhmässä. Potilaiden raportoimat mittarit paranivat pääsääntöisesti molemmissa ryhmissä, useiden mittareiden osalta kuitenkin merkitsevästi enemmän nivelreumaryhmässä. Esimerkiksi nivelkivun VAS-muutos oli nivelpsoriaasiryhmässä -10,3 (-12,7 – -8,0) ja nivelreumaryhmässä -15,0 (-16,4 – -13,6) (p = 0,001). Taudin aktiivisuuden mittarit paranivat pääosin enemmän nivelreumaryhmässä, ja ryhmien välinen ero oli osin tilastollisesti merkitsevä, esimerkiksi 28-TJC -3,2 (-3,8 – -2,6) vs. -3,9 (-4,2 – -3,6) (p = 0,04). Imputoidut tulokset olivat samansuuntaiset.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Rekisterin kattavuus on artikkelin mukaan noin 85 %. Lopputulosmuuttujat sopivat paremmin nivelreuman kuin nivelpsoriaasin arviointiin. Ne eivät sisällä nivelpsoriaasille tärkeitä arviointikohteita, kuten ihon paranemista, daktyliittiä ja rangan tautia. Metotreksaatin annos on alhaisempi kuin nykyinen hoitokäytäntö Suomessa (25 mg/vko).

Satunnaistettu tutkimus «Scarpa R, Peluso R, Atteno M ym. The effectiveness...»3, jonka tavoitteena oli selvittää metotreksaatin tehokkuutta varhaisvaiheen nivelpsoriaasissa. Tutkimukseen otettiin mukaan nivelpsoriaasipotilaita (Moll ja Wright kriteerit), joilla oli usean nivelen tulehdus, ja joiden niveltulehdus oli kestänyt alle 12 viikkoa. Tutkimuksen alussa kaikki käyttivät tarpeen mukaan tulehduskipulääkkeitä. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko metotreksaattia (10 mg/vko, i.m.) ja tulehduskipulääkettä maksimiannoksella (ryhmä B, n = 19) tai tulehduskipulääkettä maksimiannoksella 3 kuukauden ajan ja sen jälkeen lisäksi metotreksaattia 3 kuukauden ajan (ryhmä A, n = 16). Satunnaistamisessa kaltaistettiin tulehtuneiden nivelten perusteella.

Lopputulosmittareina olivat arkojen ja turvonneiden nivelten lukumäärä (TJC ja SJC), PGA (patients global assessment), kipu-VAS ja punasolujen sedimentaatio (ESR) ja CRP. Seuranta-ajankohdat olivat lähtötilanne, 3 kuukautta ja 6 kuukautta.

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 25,6 vuotta, puolet oli naisia. 3 kuukauden kohdalla molemmissa ryhmissä kaikki lopputulosmittarit olivat tilastollisesti merkitsevästi paremmat. TJC ja SJC olivat B-ryhmällä tilastollisesti merkitsevästi paremmat kuin A-ryhmällä (SJC B-ryhmällä keskimäärin 0 ja A-ryhmällä 1, p < 0,05, TJC B-ryhmällä keskimäärin 1 ja A-ryhmällä 2, p < 0,05). Taudin aktiivisuuden mittareissa tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu. Molemmissa ryhmissä 6 kuukauden kohdalla oli edelleen tapahtunut paranemista, ryhmien välillä ei enää ollut tilastollisesti merkitsevää eroa.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Tutkimusaineisto oli pieni. Satunnaistamisen onnistumista oli pyritty edistämään kaltaistamisella. Artikkelissa ei kerrottu tarkasti, kuinka tämä oli tehty. Ilmeisesti tutkimus ei ollut sokkoutettu.

Satunnaistettu monikeskustutkimus «Mease PJ, Gladman DD, Collier DH ym. Etanercept an...»4, jossa selvitettiin metotreksaatin tehoa nivelpsoriaasiin monoterapiana ja yhdistelmähoitona etanerseptin kanssa. Tutkimukseen rekrytoitiin 3/2015–7/2017 aikuisia (vähintään 18-vuotiaita) potilaita, joilla oli aktiivinen nivelpsoriaasi (vähintään 3 aristavaa ja 3 turvonnutta niveltä ja aktiivinen ihopsoriaasileesio) ja joita ei aiemmin ollut hoidettu biologisilla lääkkeillä eikä heillä ollut ennestään käytössä metoreksaattia nivelpsoriaasin hoidossa. 851 potilasta satunnaistettiin 3 ryhmään: p.o. metotreksaatti (tavoiteannos 20 mg/vko, p.o.) ja lumepistos (s.c.) kerran viikossa (n = 284), etanersepti (tavoiteannos 50 mg/vko, s.c.) ja lumelääke (p.o.) kerran viikossa sekä metotreksaatti (tavoiteannos 20 mg/vko, p.o.) (n = 284) ja etanersepti (tavoiteannos 50 mg s.c.) kerran viikossa (n = 283). Ensisijainen lopputulosmuuttuja oli ACR-20 (The American College of Rheumatology 20 % improvement) ja pääasiallinen toissijainen päätemuuttuja MDA (minimal disease activity) 24 viikon seurannassa. Muita sekundaarisia lopputulosmuuttujia olivat mm. ACR20- ja MDA-vasteet muina seuranta-ajankohtina sekä ACR50- ja ACR70-vasteet. Radiologista vastetta seurattiin van der Heijden muunnoksella Sharp scoresta (SHS). Seurannan pituus oli 48 viikkoa.

Tutkittavien keskimääräinen ikä oli 48 vuotta, ja nivelpsoriaasin kesto oli 3,2 vuotta tutkimuksen alussa. Tutkimuksessa oli mukana loppuun asti 691 potilasta (81,2 %). Potilaiden osuus, jotka saavuttivat ACR20-vasteen, oli metotreksaattiryhmässä 50,7 %, etanerseptiryhmässä 60,9 % ja yhdistelmähoidossa 65,0 % (metotreksaatti vs. etanersepti p = 0,029 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p = 0,005). Vastaavat luvut MDA-vasteelle olivat 22,9 %, 35,9 % ja 35,7 % (metotreksaatti vs. etanersepti p = 0,005 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p = 0,005). ACR50-vasteen saavutti 30,6 %, 44,4 % ja 45,7 % (metotreksaatti vs. etanersepti p 0,006 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p < 0,001) sekä ACR70-vasteen 13,8 %, 29,2 % ja 27,7 % (metotreksaatti vs. etanersepti p < 0,001 ja metotreksaatti vs. yhdistelmähoito p < 0,001). Keskimääräinen muutos (+SEM, keskivirhe) lähtötilanteesta SHS-scoressa viikolla 48 oli metotrekasaattiryhmässä 0,08 + 0,03, etanerseptiryhmässä -0,04 + 0,04 (p = 0,014 verrattu metotreksaattiryhmään) ja yhdistelmähoidossa -0,01 + 0,03 (p = 0,041 verrattu metotreksaattiryhmään). Radiologista etenemistä ei havaittu viikolla 48 metotreksaattiryhmässä 193/216, etanerseptiryhmässä 213/225 (p = 0,088) ja yhdistelmähoitoryhmässä 214/226 (p = 0,033).

Vähintään yhden haittatapahtuman sai metoreksaattiryhmässä 75 %, etanerseptiryhmässä 68 % ja yhdistelmäryhmässä 76 % potilaista. Vakavan haittatapahtuman sai vastaavasti 5,7 %, 6,7 % ja 6 % potilaista. Noin neljännes haittatapahtumista liittyi hoitoon. Yleisimpiä haittatapahtumia olivat pahoinvointi, nielutulehdus, ylähengitystieinfektio ja ripuli. Pahoinvointi oli yleisempää metotreksaattiryhmissä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kirjallisuutta

  1. Wilsdon TD, Whittle SL, Thynne TR ym. Methotrexate for psoriatic arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2019;1:CD012722 «PMID: 30656673»PubMed
  2. Lie E, van der Heijde D, Uhlig T ym. Effectiveness and retention rates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:671-6 «PMID: 19740904»PubMed
  3. Scarpa R, Peluso R, Atteno M ym. The effectiveness of a traditional therapeutical approach in early psoriatic arthritis: results of a pilot randomised 6-month trial with methotrexate. Clin Rheumatol 2008;27:823-6 «PMID: 18030515»PubMed
  4. Mease PJ, Gladman DD, Collier DH ym. Etanercept and Methotrexate as Monotherapy or in Combination for Psoriatic Arthritis: Primary Results From a Randomized, Controlled Phase III Trial. Arthritis Rheumatol 2019;71:1112-1124 «PMID: 30747501»PubMed