KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Atomoksetiinin haittavaikutukset

Näytönastekatsaukset
25.8.2011
Arja Voutilainen

Näytön aste: A

Atomoksetiinin haittavaikutukset lapsilla ja nuorilla ovat yleensä lieviä. Tavallisimpia ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat heikentynyt ruokahalu ja ohimenevät ruoansulatuskanavan oireet sekä ohimenevä väsymys.

Yhdysvaltalaisessa 13 klinikan monikeskustutkimuksessa «Michelson D, Faries D, Wernicke J ym. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Ped»1 tutkittiin atomoksetiinin (ATX) eri annosten (0.5, 1.2 ja 1.5 mg/kg/vrk) tehoa ja haittavaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimukseen otettiin 297 lasta ja nuorta (8–18 vuotta) avohoitopoliklinikoilta. DSM-IV:n mukainen ADHD-diagnoosi varmistettiin Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children - Present and Lifetime Versions (= K-SADS-PL) -haastattelumenetelmällä. Lisäksi ADHD-RS:llä (ADHD Rating Scale–IV -Parent Version: Investigator administred and scored) mitattujen oirepisteiden piti ylittää 1.5 SD:lla samanikäisten ja samaa sukupuolta olevien pisteet. Psykiatriset samanaikaissairaudet tutkittiin kliinisesti ja K-SADS-haastattelulla. Ne, joilla oli älykkyysosamäärä alle 80, vaikea somaattinen sairaus, psykoosin tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön anamneesi, kohtauksia tai tutkimuksen aikana muiden psykoaktiivisten lääkkeiden käyttöä, suljettiin pois. Tietokonekoodein suoritetun satunnaistamisen jälkeen lääkehoitoryhmä sai ATX:a ensin 0.5 mg/kg/vrk, ja sen jälkeen ryhmässä yhden kolmanneksen lääkeannos nostettiin lopulliseen 1.2 mg/kg/vrk annokseen ja toisen kolmanneksen 1.5 mg/kg/vrk annokseen. Tutkimus kesti kahdeksan viikkoa. Haittavaikutuksia seurattiin avoimella kyselyllä ja kliinisin tarkastuksin, lisäksi seurattiin laboratorioarvoja ja EKG:tä.

ATX-ryhmästä jatkoi tutkimuksen loppuun 83 %, haittavaikutusten vuoksi lopettaneiden määrässä ei ollut eroa lumelääkeryhmään missään annosryhmässä. Päänsärkyjen ja vatsakipujen määrässä ei ollut eroa lumelääkeryhmään verrattuna. Ruokahaluttomuuden (suuremmilla ATX-annoksilla 12 %, p < 0.1) ja uneliaisuuden (11 % suuremmilla ATX -annoksilla, p < 0.1) lisääntyminen annoksen noustessa läheni tilastollista merkitsevyyttä, mutta ei saavuttanut sitä. Hitailla metaboloijilla, joita oli satunnaistettu kolme, neljä ja neljä eri ATX-ryhmiin, ei ollut haittavaikutusten määrässä merkitsevää eroa verrattuna muihin eikä kukaan heistä lopettanut haittavaikutusten vuoksi; tosin hitaiden metaboloijien määrät jäivät pieniksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Aineiston valikoitumista ei voi sulkea pois, mutta ryhmät olivat tarkastelussa vertailukelpoiset ja sokkoutetusta satunnaistamisesta oli huolehdittu hyvin. Hoito- ja seuranta-ajat olivat lyhyet, vain kahdeksan viikkoa. Lääketehtaan sponsoroima tutkimus.

Yhdysvaltalaisessa yhdeksän klinikan monikeskustutkimuksessa «Michelson D, Allen AJ, Busner J ym. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry»2 tutkittiin atomoksetiinin (ATX) tehoa ja haittavaikutuksia lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimukseen otettiin 170 lasta ja nuorta (6–16 vuotta) avohoitopoliklinikoilta. Heillä oli DSM-IV:n mukainen ADHD-diagnoosi, joka varmistettiin K-SADS-PL-haastattelumenetelmällä. Lisäksi oirepisteiden piti ylittää 1.5 SD:lla samanikäisten ja samaa sukupuolta olevien pisteet mitattuna ADHD-RS:llä. Psykiatriset samanaikaissairaudet tutkittiin kliinisesti ja K-SADS-haastattelulla. Ne, joilla oli anamneesissa vaikea somaattinen sairaus, psykoosi tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, viimeisen kolmen kuukauden aikana alkoholin tai lääkkeiden väärinkäyttöä tai tutkimuksen aikaan muiden psykoaktiivisten lääkkeiden käyttöä, suljettiin pois. Satunnaistamisen jälkeen lääkehoitoryhmä (85 lasta) sai ATX:a ensin 0.5 mg/kg/vrk, 3 vuorokauden kuluttua annos nostettiin tasolle 0.75 mg/kg/vrk ja viikon kuluttua tasolle 1.0 mg/kg/vrk. Neljän viikon kuluttua satunnaistamisesta nostettiin niiden, joiden tulos oli CGI-arviossa yli kaksi, lääkeannos tasolle 1.5 mg/kg/vrk. Tutkimus kesti kuusi viikkoa. Haittavaikutuksia seurattiin avoimella kyselyllä ja kliinisin tarkastuksin, lisäksi seurattiin laboratorioarvoja ja EKG:tä. Tutkimuksessa oli tehty ITT-analyysi.

ATX-ryhmästä 86 % ja lumelääkeryhmästä 87 % jatkoi tutkimuksen loppuun, poisjääneistä esitettiin tarkka analyysi. Haittavaikutusten vuoksi lopetti kaksi ATX-ryhmästä: yksi oksentelun ja yksi uneliaisuuden vuoksi. Lumelääkeryhmästä yksi lopetti emotionaalisen labiiliuden vuoksi. Merkitsevää eroa ei ollut haittavaikutusten vuoksi lopettaneiden välillä. Systolinen verenpaine muuttui hoidon aikana keskimäärin 2.0 mmHg ATX- ja -0.7 mmHg lumelääkeryhmällä (p < 0.04). Pulssi nousi ATX-ryhmässä keskimäärin 6.8 lyöntiä minuutissa ja -1.2 lumelääkeryhmässä (p < 0.001). Paino laski ATX-ryhmässä keskimäärin 0.9 kg ja nousi 0.8 kg lumelääkeryhmässä (p < 0.001). Pituuden kehityksessä ei ollut eroa.

Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat ruoansulatuskanavan oireet ja väsymys tai heikkous. Pahoinvointi (ATX 11.8 %, p < 0.04) ja oksentelu (ATX 15.3, p < 0.001) kestivät yleensä 1–2 päivää. Päänsäryn määrässä tai vatsakivuissa ei ollut eroa lumelääkkeeseen verrattuna. Ruokahalun laskua oli ATX-ryhmällä 20 %:lla, ero lumelääkeryhmään merkitsevä p < 0.02. Huimausta esiintyi 6 %:lla, p = 0.06.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Aineiston valikoitumista ei voi sulkea pois, mutta ryhmät olivat tarkastelussa vertailukelpoiset. Hoito- ja seuranta-ajat olivat lyhyet, vain kuusi viikkoa. Lääketehtaan sponsoroima tutkimus.

Yhdysvaltalaiseen 12 klinikan monikeskustutkimukseen «Kelsey DK, Sumner CR, Casat CD ym. Once-daily atomoxetine treatment for children with attention-deficit/hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behavior: a double-blind,»3 otettiin poliklinikoilta 197 potilasta (6–12 vuotta), jotka satunnaistettiin ATX:lle tai lumelääkkeelle kahden suhteessa yhteen. Kaikkien lasten DSM-IV:n mukainen diagnoosi varmistettiin K-SADS-PL-haastattelumenetelmällä. Lisäksi oirepisteiden piti ADHD-RS:llä mitattuna ylittää normaaliväestö 1.5 SD:lla. Poissulkukriteereitä olivat vaikea somaattinen sairaus, anamnestinen psykoosi tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, alkoholin tai lääkkeiden väärinkäyttö viimeisen kolme kuukauden aikana ja muiden kuin tutkimukseen kuuluvien psykoaktiivisten lääkkeiden käyttö tutkimuksen aikana. Tutkimus oli kaksoissokkoutettu 8 viikon ajan. Lääke annettiin aamuannoksena alkuannoksen ollessa 0.8 mg/kg/vrk, josta annos nostettiin kaikilla tasolle 1.2 mg/kg/vrk. Mikäli oireita oli merkittävästi vielä 4 viikon kuluttua nostetulla annoksella (CGI > 2) eikä haittavaikutuksia ilmennyt, voitiin annos nostaa tasolle 1.8 mg/kg/vrk. Tutkimuksessa oli loppuun asti mukana ATX-ryhmässä 80.5 % ja lumelääkeryhmässä 73.4 %. Poisjääneistä esitettiin tarkka analyysi. Turvallisuutta mitattiin vital signs -testeillä ja laboratoriotesteillä sekä EKG:llä. Haittavaikutuksia selvitettiin keräämällä tiedot avoimella kyselyllä.

Haittavaikutustiedot saatiin 131 ATX:a ja 63 lumelääkettä saaneelta potilaalta. Ruokahalun vähyydestä kärsi 17.6 % ATX-ryhmästä verrattuna 6.3 % lumelääkeryhmästä (p < 0.05), uneliaisuudesta kärsi 14.5 % ATX-ryhmästä vs 1.6 % lumelääkeryhmästä (p < 0.05) ja väsymyksestä kärsi 9.9 % ATX-ryhmästä vs 1.6 % lumelääkeryhmästä (p < 0.05). Muiden haittavaikutusten ilmoittamisessa ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja. 4.5 % ATX-ryhmästä keskeytti haittavaikutusten vuoksi (kolmella syynä oli uneliaisuus, yhdellä aggressiivisuus, yhdellä väsymys, yhdellä huimaus). Lumelääkeryhmästä keskeytti 1.6 % pahoinvoinnin vuoksi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Lääketehtaan sponsoroima tutkimus. Hoito- ja seuranta-ajat olivat lyhyet. Potilasaineiston valikoitumista ei voi sulkea pois, mutta tutkimusryhmät ovat vertailukelpoisia.

Englantilaisessa CRD:n (The Centre for Reviews and Disseminations) systemaattisessa katsauksessa «King S, Griffin S, Hodges Z ym. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention defi»4 tutkittiin metyylifenidaattia (MPH), dextroamfetamiinia (DEX) ja atomoksetiinia (ATX) ADHD:n hoidossa. Katsaukseen sisällytettiin aiemmista systemaattisista katsauksista (NICE «Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate for hyperactivity in childhood. London: NICE, July 2000; http://guidance.nice.org.uk/page.aspx?o=11655»5, AHRQ «Jadad AR, Boyle M, Cunningham C, Kim M, Schachar R. Treatment of attention- deficit/hyperactivity disorder. 1999. 1-341. Rockville, MD, USA: AHRQ. AHRQ evidence reports and summaries 11. AHRQ Publicat»6 ja CCOHTA «Shukla VK, Otten N. Assessment of attention deficit/hyperactivity disorder therapy: a Canadian perspective. Ottawa: CCOHTA 1999. http://www.cadth.ca/index.php/en/hta/reports-publications/search/public»7) inkluusiokriteerit täyttävät 40 julkaisua. Päivitetyssä haussa saatiin 409 julkaisua, joista 20 RCT-tutkimusta (satunnaistettu, kontrolloitu kliininen koe) ja yksi systemaattinen katsaus täyttivät sisäänottokriteerit; näiden lisäksi katsaukseen sisällytettiin neljä kaupallista luottamuksellista tutkimusta. Katsauksessa raportoitiin kunkin lääkkeen kohdalla päänsärky-, ruokahaluttomuus-, vatsakipu- ja unettomuushaittavaikutukset verrattuna lumelääkkeeseen. Muita haittavaikutuksia ei katsauksessa huomioitu.

Kolmen pieni- tai keskisuuriannoksisen hoidon tutkimuksen neljässä sarjassa (ATX < 1.5 mg/kg/vrk) ja neljässä suuriannoksisen hoidon (ATX ≥ 1.5 mg/kg/vrk) tutkimuksessa oli verrattu atomoksetiinia lumelääkkeeseen ja raportoitu haittavaikutuksista. Pieni- tai keskisuuriannoksisia hoitoja saavista ryhmistä kahdessa kelvollisessa tutkimuksessa (n = 194 ja 170) oli todettu merkitsevästi enemmän ruokahaluttomuutta ATX:lla (n/n = 23/131 ja 17/85) kuin lumelääkkeellä (n/n = 4/63 ja 5/85), RR 2.77 (95 % luottamusväli 1.00–7.66) ja 3.40 (95 % luottamusväli 1.31–8.80). Kolmannessa laadukkaassa tutkimuksessa (n = 128 ja 168) ei ollut merkitsevää eroa ruokahaluttomuudessa eri ryhmien välillä (n/n 3/44 pienellä ja 10/84 keskisuurella annoksella) ja lumelääkehoidossa vastaavasti 4/84 ja 4/84, RR 1.43 (95 % luottamusväli 0.34–6.12) ja 2.50 (95 % luottamusväli 0.82–7.66). Päänsäryn, vatsakipujen tai unettomuuden osalta ei todettu eroa lumelääkehoidon ja lääkehoidon välillä.

Suuriannoksisen hoidon tutkimuksista kahdessa (n = 253, laatu tasokas ja n = 163, laatu kelvollinen) todettiin ATX:a saavilla merkitsevästi enemmän ruokahaluttomuutta, RR 2.99 (95 % luottamusväli 1.47–6.08) ja 6.18 (95 % luottamusväli 1.52–25.13), mutta kahdessa muussa tutkimuksessa (toisen n = 169, tasokas, toinen luottamuksellinen) eroa ei ollut. Päänsärkyä, vatsakipua tai unettomuutta ei esiintynyt merkitsevästi.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö) 1

Kommentti: Haittavaikutuksista oli raportoitu eri tutkimuksissa eri tavoin ja osa tutkimuksista oli luottamuksellisten tietojen vuoksi salaisia. Muita haittavaikutuksia ei katsauksessa analysoitu.

Kirjallisuutta

  1. Michelson D, Faries D, Wernicke J ym. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001;108:E83 «PMID: 11694667»PubMed
  2. Michelson D, Allen AJ, Busner J ym. Once-daily atomoxetine treatment for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002;159:1896-901 «PMID: 12411225»PubMed
  3. Kelsey DK, Sumner CR, Casat CD ym. Once-daily atomoxetine treatment for children with attention-deficit/hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behavior: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2004;114:e1-8 «PMID: 15231966»PubMed
  4. King S, Griffin S, Hodges Z ym. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, xiii-146 «PMID: 16796929»PubMed
  5. Lord J, Paisley S. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate for hyperactivity in childhood. London: NICE, July 2000; http://guidance.nice.org.uk/page.aspx?o=11655
  6. Jadad AR, Boyle M, Cunningham C, Kim M, Schachar R. Treatment of attention- deficit/hyperactivity disorder. 1999. 1-341. Rockville, MD, USA: AHRQ. AHRQ evidence reports and summaries 11. AHRQ Publication No. 00-E005; http://www.ahrq.gov/clinic/tp/adhdtp.htm
  7. Shukla VK, Otten N. Assessment of attention deficit/hyperactivity disorder therapy: a Canadian perspective. Ottawa: CCOHTA 1999. http://www.cadth.ca/index.php/en/hta/reports-publications/search/publication/36
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko