KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Atomoksetiini ADHD:n ydinoireiden hoidossa

Näytönastekatsaukset
25.8.2011
Arja Voutilainen

Näytön aste = A

Atomoksetiini vähentää ADHD:n tarkkaamattomuus-, impulsiivisuus- ja yliaktiivisuusoireita lapsilla ja nuorilla lumelääkkeeseen verrattuna.

Satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa «Michelson D, Faries D, Wernicke J ym. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Ped»1 tutkittiin pienen, keskisuuren ja suuren atomoksetiiniannoksen (ATX) tehoa ADHD:n hoidossa lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimukseen rekrytoitiin Yhdysvalloissa kolmeltatoista avohoitoklinikalta 297 lasta ja nuorta, iältään 8–18 vuotta (212 poikaa ja 85 tyttöä). Kaikilla oli DSM IV:n kriteerit täyttävä ADHD-oireisto (diagnoosi tarkistettiin Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children -Present and Lifetime Versions = K-SADS-PL-haastattelumenetelmällä) ja oirepisteet vähintään 1.5 SD iän ja sukupuolen mukaisten normien yläpuolella mitattuna ADHD-RS:llä (ADHD Rating Scale–IV Parent Version: Investigator administred and scored (18 kysymystä, kussakin pisteytys 0–3)). Potilaat, joiden älykkyysosamäärä oli alle 80 tai joilla oli vaikea somaattinen sairaus tai samanaikaisena sairautena psykoosi, bipolaarihäiriö tai kohtaushistoria tai jotka käyttivät muita psykoaktiivisia lääkkeitä, suljettiin pois. CYP2D6-geenityyppi määritettiin sokkoutettuna mahdollisessa hätätapauksessa avattavaksi. Tietokone satunnaisti tutkimuspotilaat saamaan kolmea eri annosta (0.5 mg/kg/vrk, 1.2 mg/kg/vrk, 1.8 mg/kg/vrk) tai lumelääkettä. Satunnaistetut ryhmät vastasivat toisiaan sukupuolen, iän, ADHD:n alatyypin ja samanaikaissairauksien suhteen. Kahdeksan viikkoa kestäneen hoidon tehoa arvioitiin mittaamalla ydinoireita CPRS:n (Conners Parent Rating Scale) yliaktiivisuusindeksillä ja ADHD-RS:llä sekä elämänlaatua CGI:llä (Clinical Global Impressions of Severity). Lisäksi arvioitiin Child Health Questionnairella (CHQ) sosiaalista ja perheen sisäistä toimintaa. Poisjääneitä oli lumeryhmässä 14.3 % ja ATX-ryhmissä (vastaten annoksia pienestä suurimpaan) 22.7 %, 17.9 % ja 14.1 %; poisjääneistä esitettiin tarkka analyysi. Treatment-by-investigator interaction tutkittiin, ja 13 potilasta käsittänyt tutkimuspaikkakunta poistettiin sen perusteella tuloksista.

Keskisuurella ja suurella ATX-annoksella ydinoireet vähenivät merkitsevästi enemmän alkutilanteeseen verrattuna kuin lumeella ADHD-RS-pisteytystä mittarina käyttäen, keskimääräinen ero keskisuurella annoksella oli (MD) -7.8 (-11.6 – -4.0) ja suurella annoksella -7.7 (-11.6 – -3.8). Yliaktiivisuuspisteiden ero oli merkitsevä (p < 0.001) sekä pareittain että lineaarisesti tarkasteltuna. Tulokset olivat samansuuntaiset sekä tarkkaamattomuus- että yliaktiivisuus/impulsiivisuus-asteikolla (p < 0.05) kuten myös sekundaarimittareissa CGI:ssä ja CPRS:ssä. Myös parantumista sosiaalisessa ja perheen toiminnassa (CHQ) tapahtui enemmän ATX-ryhmissä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Lääketehtaan sponsoroima tutkimus. Hoito- ja seuranta-ajat olivat lyhyet. Potilasaineiston valikoitumista ei voi poissulkea, mutta tutkimusryhmät ovat vertailukelpoisia.

Satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa «Spencer T, Heiligenstein JH, Biederman J ym. Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 200»2, joka suoritettiin 1998–2000 kahtena identtisenä monikeskustutkimuksena 17 yhdysvaltalaisella klinikalla, verrattiin ATX:a lumelääkkeeseen ADHD:n hoidossa. Tutkimusryhmiin rekrytoitiin yhteensä 291 lasta (7–13-vuotiaita), jotka täyttivät ADHD:n kriteerit DSM IV:n mukaan (K-SADS). Lasten yliaktiivisuusoirepisteet mitattuna ADHD-RS:llä olivat vähintään 1.5 SD iän ja sukupuolen mukaisten normien yläpuolella. Hitaat metaboloijat ja potilaat, joilla oli orgaaninen aivosairaus tai psykoosi, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai kohtaushistoria tai jotka käyttivät muita psykoaktiivisia lääkkeitä, suljettiin pois. Lapsista 147 oli stimulanttia aiemmin käyttämättömiä ja heidät satunnaistettiin lumelääkkeelle, ATX:lle tai stimulantille. 144 oli aiemmin stimulantteja käyttäneitä, heidät satunnaistettiin lumelääkkeelle tai ATX:lle. Poisjääneet analysoitiin: loppuun asti mukana oli 79 % ATX-ryhmästä ja 74 % lumelääkeryhmästä. Suuriannoksisen hoidon (titraten ad 2 mg/kg/vrk) kesto oli 9 viikkoa ja tehoa mitattiin ADHD-RS:llä ja CGI:llä.

Molemmissa tutkimuksissa ATX:lla saatiin merkitsevästi parempi tulos ADHD-RS:llä mitaten (p < 0.001) verrattuna lumelääkkeeseen. MD (Mean Difference) oli ATX:n hyväksi toisessa tutkimuksessa -10.10 (-14.5 – -5.7) ja toisessa -8.5 (-13.0 – -4.0). Kun kaksi tutkimusta yhdistettiin, oli effect size 0.72 ADHD-RS:n kokonaispisteillä, 0.66 tarkkaamattomuus- ja 0.69 yliaktiivisuus/impulsiivisuuspisteillä mitattuna.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentti: Lääketehtaan sponsoroima tutkimus. Tässä näytönastekatsauksessa otettiin huomioon vain ATX-lumelääkevertailu. Hoito- ja seuranta-ajat olivat lyhyet.

Englantilaisessa CRD:n (The Centre for Reviews and Dissemination) systemaattisessa katsauksessa «King S, Griffin S, Hodges Z ym. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention defi»3 tutkittiin metyylifenidaattia, dextroamfetamiinia ja ATX:a 6–18-vuotiaiden lasten ja nuorten ADHD:n hoidossa. ATX-tutkimuksista tehtiin kattava haku hoidon tehon, kustannustehokkuuden ja haittavaikutusten arvioimiseksi vuodesta 1981 alkuvuoteen 2004. Mukaan otettiin vähintään kolme viikkoa kestäneet RCT-tutkimukset (satunnaistettu, kontrolloitu kliininen koe). Tulosta mitattiin ADHD:n ydinoireilla ja elämänlaadun paranemisella. Katsauksen inkluusiokriteerit täytti kolme pieni- tai keskisuuriannoksista (alle 1.5 mg/kg/vrk) ja kuusi suuriannoksista (1.5 mg/kg/vrk tai enemmän) tutkimusta.

Pieni- tai keskisuuriannoksista ATX:a lumelääkkeeseen vertaavissa paralleelitutkimuksissa hoidon kesto vaihteli 6–8 viikkoa. Kaikissa tutkimuksissa tehoa oli arvioitu ADHD-RS:llä yliaktiivisuuden ja impulsiivisuuden vähenemisenä. Ero tehossa oli merkitsevä ATX:n hyväksi kaikissa muissa sarjoissa paitsi yhden tutkimuksen pieniannoksisimmassa sarjassa (0.5 mg/kg/vrk). Kyseisen tutkimuksen toisen sarjan (ATX 1.2 mg/kg/vrk) ja kahden muun pieni- tai keskisuuriannoksisen tutkimuksen painotettu keskimääräinen ero (WMD) vaihteli välillä -3.40 ja -5.60 ja tulos oli merkitsevä kaikissa (95 % luottamusvälit -7.57 – -1.47). Elämänlaatua oli mitattu CGI:llä kahdessa tutkimuksessa, yhteensä neljässä ryhmässä ja se oli parantunut merkitsevästi enemmän ATX:lla (p < 0.001, p = 0.002 ja p < 0.05) muissa paitsi pieniannoksisimmassa (0.5 mg/kg/vrk) ryhmässä.

Kuudessa suuriannoksisessa (ATX ≥ 1.5 mg/kg/vrk) tutkimuksessa hoidon kesto vaihteli 7 viikosta 9 kuukauteen. ATX:a oli verrattu paralleelitutkimuksissa lumelääkkeeseen. Tehoa oli seurattu viidessä tutkimuksessa ADHD-RS:n yliaktiivisuuspisteillä ja toimintakykyä CGI:llä, yhdessä oli verrattu ADHD-RS:n kokonaispisteitä. Tutkimusten tulokset osoittivat ATX:n olevan tilastollisesti merkitsevästi lumetta parempi. ADHD-RS:llä mitattuna WMD vaihteli -2.80 – 5.50 ja, 95 % luottamusvälin perusteella ero oli merkitsevä kaikissa viidessä tutkimuksessa. Lisäksi kuudennessa tutkimuksessa kokonaispisteiden ero oli merkitsevä ATX:n hyväksi. Neljässä tutkimuksessa haitta-astetta oli mitattu CGI:llä; ero ATX:n hyväksi oli merkitsevä kaikissa p:n arvon vaihdellessa < 0.001 – < 0.05. Kolmessa suuriannoksisessa tutkimuksessa mitattiin tehoa myös CPRS:llä (Conners parent rating scale) ja yhdessä näistä ero ei ollut merkitsevä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Ruotsalaisessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa «Svanborg P, Thernlund G, Gustafsson PA ym. Efficacy and safety of atomoxetine as add-on to psychoeducation in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind, pla»4 tutkittiin atomoksetiinin tehoa ja turvallisuutta yhdeksällä poliklinikalla aiemmin stimulanttia saamattomilla 7–15-vuotiailla ADHD-potilailla psykoedukaation liitännäishoitona. ADHD oli diagnosoitu DSM-IV-kriteerien mukaan ja varmistettu K-SADS-PL-haastattelulla. Kokonaiskehitysviivästymästä, vaikeista somaattisista sairauksista, bipolaarihäiriöstä tai psykoosista kärsivät sekä ne, joilla oli aiemman 3 kuukauden aikana päihteiden käyttöä tai samanaikaista muun psykoaktiivisen lääkeaineen käyttöä sekä kiireellistä (stimulantti-) hoitoa tarvitsevat suljettiin pois. ATX-annos oli aloituksessa 0.5 mg/kg, yli 70 kg:n painoisilla 40 mg/pv, ja sitä nostettiin viikon kuluttua annokseen 1.2 mg/kg tai 70 mg/pv. Hoitoa jatkettiin sokkoutetusti 10 viikkoa. Arvioinnissa käytettiin kliinikon tekemää ADHD-RS-kyselyä ja kliinikon tekemää CGI-S- ja CGI-I-arviota (clinical global impression-severity ja -improvement). 99 potilasta satunnaistettiin, heistä ATX:a sai 49 ja lumelääkettä 50. ADHD-RS:n kokonais- ja alaryhmien keskiarvot olivat ryhmissä lähtötasolla toisiaan vastaavat.

Kliinisesti merkittävä hoitotulos, jossa ADHD-RS-pisteet vähenivät vähintään 40 %, saavutettiin 63 prosentilla ATX:a saavista potilaista ja 14 prosentilla lumetta saavista potilaista. Vähenemä ADHD-RS-pisteissä oli ATX:lla merkitsevästi lumetta parempi, ero -12.8 (-16.8; -8.8), p < 0.001 ja yhtä merkitsevä eri alatyyppien ja elämänlaatua sekä paranemista kuvaavien mittareiden suhteen. ATX:n effect size oli parhaimmillaan 13. viikolla hoidon alusta, jolloin se oli 1.3.

  • Tutkimuksen laatu: kelvollinen
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • ADHD (aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriö, lapset ja nuoret) 1

Kommentti: Valikoitu ryhmä, kuvaa vaikeusasteeltaan lieviä potilaita. Lääketehtaan sponsoroima tutkimus. Satunnaistaminen, sokkoutus ja tilastolliset menetelmät kuvattiin tarkoin, ITT+, ei poisjääneitä. Liitännäishoito vastaa suomalaista käytäntöä. Tutkimus soveltuu hyvin niiden potilaiden arviointiin, joilla käyttäytymishoito ei ole riittävä, mutta joilla ei kuitenkaan tarvita kiireellisesti stimulanttihoitoa.

Kirjallisuutta

  1. Michelson D, Faries D, Wernicke J ym. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001;108:E83 «PMID: 11694667»PubMed
  2. Spencer T, Heiligenstein JH, Biederman J ym. Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry 2002;63:1140-7 «PMID: 12523874»PubMed
  3. King S, Griffin S, Hodges Z ym. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, xiii-146 «PMID: 16796929»PubMed
  4. Svanborg P, Thernlund G, Gustafsson PA ym. Efficacy and safety of atomoxetine as add-on to psychoeducation in the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in stimulant-naïve Swedish children and adolescents. Eur Child Adolesc Psychiatry 2009;18:240-9 «PMID: 19156355»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko