Prospektiivisessa, satunnaistetussa DCCT-tutkimuksessa «Diabetes Control and Complications Trial Research ...»1 tutkittiin glukoositasapainon intensiivihoidon vaikutusta mikrovaskulaaristen komplikaatioiden ilmaantumiseen tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. Tutkimukseen osallistui 1 441 tyypin 1 diabetesta sairastavaa (lähtötilanteessa ikä 13–40 vuotta, keski-ikä 27 vuotta, diabeteksen kesto 1–15 vuotta, keskiarvo 6 vuotta, painoindeksi 23,3 kg/m2). Primääripreventiohaarassa (ei retinopatiaa, virtsan albumiinieritys alle 28 µg/min vastaten alle 40 mg/24 t) oli 726 tyypin 1 diabetesta sairastavaa potilasta, sekundääripreventiohaarassa (lievä/keskivaikea taustaretinopatia lähtötilanteessa ja virtsan albumiinieritys alle 139 µg/min vastaten alle 200 mg/24 t) 715 henkeä. Huomioitava, että tutkimuksesta suljettiin pois henkilöt, joilla oli oireinen neuropatia, munuaisfunktion alenema, hyperkolesterolemia, hypertensio tai kardiovaskulaarinen sairaus.
Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli tutkia intensiivisen diabeteksen hoidon vaikutusta retinopatian ilmaantuvuuteen, mutta tavoitteena oli myös selvittää hyvän hoitotasapainon merkitystä muiden diabetekseen liittyvien komplikaatioiden (mikroalbuminuria, proteinuria ja neuropatia) ilmaantuvuuteen ja näiden progressioon. Intensiivihoitoryhmässä omaseuranta (verenglukoosin omamittaus vähintään 4 krt/vrk) ja hoitokontaktit olivat erittäin intensiivisiä, ja diabeteksen hoidossa käytettiin insuliinipumppuhoitoa tai monipistoshoitoa. Kontrolliryhmän potilaat käyttivät ns. konventionaalista hoitoa eli kaksipistoshoitoa. Keskimääräinen seuranta-aika oli 6,5 vuotta (3–9 vuotta). Lähes kaikki (99 %) potilaat olivat mukana tutkimuksen seuranta-ajan loppuun asti.
HbA1c oli matalampi intensiivihoitoryhmässä verrattuna konventionaalisen hoidon ryhmään (HbA1c 7 % vs. 9 %). Intensiivinen diabeteksen hoito alensi mikroalbuminurian (≥ 40 mg/24 t) esiintyvyyttä 39 %:a ja proteinurian (≥ 300 mg/24 t) 54 %:a verrattuna konventionaaliseen hoitoon (mikroalbuminuria p = 0,04 ja proteinuria p = 0,001).
Kommentti:
DCCT-tutkimus vahvisti hyvän diabeteksen hoitotasapainon merkityksen diabeteksen mikrovaskulaaristen komplikaatioiden ehkäisyssä tyypin 1 diabetesta sairastavilla. Tulos johti myös kontrolliryhmässä käytetyn ns. konventionaalisen hoidon korvaamiseen tehokkaammilla insuliinihoidoilla. Koska tutkittavat olivat lähtötilanteessa varsin nuoria eikä heillä ollut diabeteksen lisäsairauksia tai muita merkittäviä riskitekijöitä sydän- ja verisuonitapahtumien ja vaikeamman munuaistaudin suhteen, ei merkittävää eroa ryhmien välillä voitu todentaa.
Tyypin 2 diabeteksen merkittävimmistä glykemian interventiotutkimuksista tehty tuore meta-analyysi käsittää tutkimukset ACCORD, ADVANCE, UKPDS ja VADT «Zoungas S, Arima H, Gerstein HC ym. Effects of int...»2. Meta-analyysin hakustrategia, metodit, keskeiset kohdetutkimusten piirteet ja harhan todennäköisyydet on julkaistu aiemmin (viitteessä linkki julkaisuun) ja julkaisun liitteessä. Ylimääräinen analyysi tehtiin näiden jälkeiselle ajalle 1.2.2009–20.1.2017 sen varmistamiseksi, että analyysiin kriteerit täyttäviä tutkimuksia olisi sinä aikana julkaistu. Analyysiin otettiin satunnaistetut, kontrolloidut tutkimukset, joissa aikuiset tyypin 2 diabetesta sairastavat olivat satunnaistettu joko matalan tai korkeamman HbA1c;:n, paastoglukoosin tai glukoosin rasitusarvon hoitotavoitteisiin; kummassakin hoitohaarassa piti olla vähintään tuhannen potilasvuoden ja kahden vuoden aikainen seuranta satunnaistetussa ryhmässä, kaksoissokkous tai avoin allokaatio hyväksyttiin, päätetapahtumien piti olla etukäteen määritettyjä, analyysi oli intention-to-treat -periaatteella, ja yli 90 %:lla satunnaistetuista potilaista oli oltava keskeiset tiedot seurannan loputtua. Poissulkukriteereinä oli mm. satunnaistaminen monialaiseen intervention, ellei näissä pystytty erikseen arvioimaan glykeemisen kontrollin merkitystä ja seuraavien kohderyhmien tutkimukset: pitkäaikaishoitopotilaat, tehohoitopotilaat, akuutti sepelvaltimotautitapahtuma tai sydäninfarkti, tyypin 1 diabetesta sairastavat tai alle 17-vuotiaat. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat munuais-, silmä- ja hermostoon kohdistuvat tapahtumat (tässä käsitellään vain munuaistapahtumia). Munuaistapahtumat määriteltiin yhdistettynä päätetapahtumana; loppuvaiheen vajaatoiminta (dialyysi tai munuaistransplantaatio), munuaisperäinen kuolema, pysyvä eGFRn lasku alle 30 ml/min/1,73 m2 tai diabeteksen munuaistaudin kehittyminen (normoalbuminuria → mikroalbuminuria → pysyvä makroalbuminuria). Sekundääriset päätetapahtumat olivat mm. yksittäiset osatekijät näistä yhdistetyistä päätetapahtumasta (esim. albuminurian ilmaantuminen tai progressio). Kerätty data jaettiin kunkin alkuperäisten tutkimusten tekijöiden kesken ristianalyysiä varten ja tarkistusta varten.
Analyysiin tulivat nämä neljä isoa tutkimusta, jotka satunnaistivat yhteensä 27 049 tyypin 2 diabetesta sairastavaa joko intensiivisen tai vähemmän intensiivisen glukoositasapainon ryhmiin. Seuranta-ajan mediaani oli 5,0 vuotta (interquartile range IQR 4,5–5,0). Tutkimuksiin osallistuneiden iän keskiarvo vaihteli 53,3 vuodesta (UKPDS) aina 65,8 vuoteen (ADVANCE) ja diabeteksen keston mediaani 0 vuodesta (UKPDS) aina 10 vuoteen (ACCORD ja VADT). Lähtötilanteen HbA1c vaihteli 7,0 % (UKPDS) 9,4:n % (VADT). Seurannan aikana raportoitiin yhteensä 1 626 ensisijaista munuaistapahtumaa. Intensiivihoidossa olleiden relatiivinen riskin alenema yhdistetylle munuaisten päätetapahtumalle oli 20 % (HR 0,80, 95 % CI 0,72–0,88; p<0,0001). Keskeisenä selittäjänä oli alentunut riski makroalbuminurialle, mutta myös ei-merkitsevä laskut havaittiin loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan ja munuaisperäisen kuoleman vähenemisessä. Intensiivinen glukoosin hoito vähensi myös mikroalbuminurian kehittymisen vaaraa ja lisäsi albuminurian regression todennäköisyyttä (mikroalbuminuriasta normoalbuminuriaan ja makroalbuminuriasta mikro- tai normoalbuminuriaan).
Kuitenkin toinen tuore meta-analyysi samoista tutkimuksista totesi «Rodríguez-Gutiérrez R, Montori VM. Glycemic Contro...»3, että näyttö intensiivisemmästä hoidosta kliinisesti merkittävien päätetapahtumien osalta on puuttuva (tarkoittaa tässä munuaiskuolema tai dialyysihoitotarve), joka ei sinänsä on linjassa edellä mainitun meta-analyysin kanssa «Zoungas S, Arima H, Gerstein HC ym. Effects of int...»2. Tässä analyysissä myös kritisoidaan yhdistelmäpäätemuuttujien käyttöä: esimerkiksi edellä mainittua UKPDS-tutkimusta on pidetty "landmark"-tutkimuksena, joka osoitti hyperglykemian hoidon vähentävän mitä tahansa diabetekseen liittyvää päätetapahtumaa ("any diabetes-related endpoint"), vaikka 85 % vaikutuksesta johtui 1 osatekijän eli retinan laserhoitotarpeen pienenemisestä. Tämä on varsin yhteneväinen tyypin 1 diabetesta käsittelevän Cochrane-analyysin kanssa «Ruospo M, Saglimbene VM, Palmer SC ym. Glucose tar...»4.