KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Fibraattihoito diabeetikoilla

Näytönastekatsaukset
13.8.2013
Mikko Syvänne

Näytön aste: B

Fibraatit ovat vaihtoehto diabeettisen dyslipidemian hoidossa ja verisuonisairauksien estossa, jos statiinit eivät sovi.

Helsinki Heart Study oli sepelvaltimotaudin primaaripreventiotutkimus «Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-5 »1, jossa verrattiin gemfibrotsiilia lumeeseen 4 081 dyslipideemisellä miehellä (non-HDL-kolesterolipitoisuus yli 5,2 mmol/l). Heistä 135:llä oli tyypin 2 diabetes tutkimuksen alkaessa. Viiden vuoden aikana sydäninfarktin ja sydänkuoleman ilmaantuvuus oli suurempi diabeetikko- (7,4 %) kuin ei-diabeetikkomiehillä (3,3 %). Diabeetikoilla sepelvaltimotautitapahtuman ilmaantuvuus oli suurempi lumeryhmässä (10,5 %) kuin gemfibrotsiiliryhmässä (3,4 %), mutta pienen otoskoon vuoksi ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,19).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tutkimuksessa Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT)»2 verrattiin gemfibrotsiilia lumelääkkeeseen 2 531 miehellä, joilla oli sepelvaltimotauti, HDL-kolesteroli < 1,04 mmol/l ja LDL-kolesteroli < 3,63 mmol/l. Tutkimus oli satunnaistettu ja sokkoutettu. Päätepistetapahtuman (sepelvaltimotautikuolema, aivohalvaus tai sydäninfarkti) vaarasuhde gemfibrotsiilin eduksi oli 769 diabeetikolla 0,68 (95 luottamusväli 053–0,88, P = 0,004). Ei-diabeetikoilla (N = 1 748) vaarasuhde oli vastaavasti 0,82 (0,67–1,02, P = 0,07). Absoluuttinen riskin vähenemä oli diabeetikoilla 9,9 % ja muilla 3,6 %, mikä ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitsevä (interaktion P = 0,26). Eri tapahtumatyypeistä diabeetikoilla vähenivät merkitsevästi sydänkuolemat (41 %) ja aivohalvaukset (40 %), ja sama suunta oli kuolemaan johtamattomien sydäninfarktien suhteen (22 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) -tutkimukseen «Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905-10 »3 osallistui 418 tyypin 2 diabetesta sairastavaa miestä ja naista, joilla oli lähtövaiheessa ainakin yksi havaittava ahtauma sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa. Puolella tutkittavista oli myös kliinisesti ilmenevä sepelvaltimotauti. Tutkimuksen päätepiste oli sepelvaltimoahtaumien muutos lähtövaiheen ja keskimäärin 40 kuukautta myöhemmin tehdyn toistetun varjoainekuvauksen välillä. Ahtaumat analysoitiin tietokoneavusteisella kvantitatiivisella analyysilla. Tutkittavat käyttivät satunnaistetusti ja sokkoutetusti fenofibraattia tai lumelääkettä.

Fenofibraattiryhmässä sepelvaltimoahtaumien eteneminen oli merkittävästi vähäisempää kuin lumeryhmässä suonen pienimmän poikkimitan (P = 0,029) ja prosentuaalisen ahtauman (P = 0,02) mukaan arvioituna. Myös kliinisiä tapahtumia oli fenofibraattiryhmässä vähemmän (N = 38) kuin lumeryhmässä (N = 50), mutta tutkimuksen tilastollista voimaa ei ollut suunniteltu tämän eron toteamiseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) -tutkimus «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 20»4 on ainoa tyypin 2 diabeetikoihin kohdistunut suuri kliinisiä päätepisteitä seurannut satunnaistettu ja sokkoutettu fibraattitutkimus. Tutkimukseen osallistui 9 795 miestä (63 %) ja naista. Tutkittavien ikä oli tutkimuksen alussa 50–75 vuotta, kokonaiskolesteroli 3,0–6,5 mmol/l ja joko kolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde vähintään 4 tai triglyseridiarvo 1,0–5,0 mmol/l. 22 %:lla oli tutkimuksen alkaessa todettu sydän- tai verisuonitauti. Statiinilääkitystä ei saanut alkuvaiheessa olla, mutta viiden vuoden seurannan aikana lumeryhmästä 17 % ja fenofibraattiryhmästä 8 % aloitti muun kuin tutkimukseen kuuluvan lipidilääkityksen, yli 90-prosenttisesti statiinin. Näistä potilaista 74 % jatkoi tutkimuksen lume- ja 62 % fenofibraattilääkitystä.

Ensisijaisen päätepistetapahtuman (sepelvaltimotautikuolema tai sydäninfarkti) sai 5,9 % lume- ja 5,2 % fenofibraattiryhmän potilaista analysoituna intention to treat -periaatteen mukaan. Vaarasuhde oli 0,89, 95 % luottamusväli 0,75–1,05, P = 0,16. Fenofibraattiryhmässä oli merkitsevästi vähemmän kuolemaan johtamattomia sydäninfarkteja, mutta ei-merkitsevästi enemmän sepelvaltimotautikuolemia. Kaikkia sydän- ja verisuonitautitapahtumia oli merkitsevästi vähemmän fenofibraatti- kuin lumeryhmässä (12,5 vs.13,9 %), mikä johtui ennen muuta 21 prosenttia vähäisemmistä sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteistä. Kokonaiskuolleisuus oli fenofibraattiryhmässä 7,7 % ja lumeryhmässä 6,6 % (P = 0,16). Fenofibraattiryhmässä oli vähemmän albuminurian pahenemista ja silmänpohjien laserhoidon tarvetta, mutta hiukan enemmän haimatulehduksia ja keuhkoembolioita.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

The Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) -tutkimuksen lipidiosiossa «ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB ym. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74 »6 5 518 tyypin 2 diabeetikkoa sai avoimesti simvastatiinia ja satunnaistettiin saamaan sen lisäksi lumetta tai fenofibraattia keskimäärin 4,7 vuoden ajaksi. Vuosittainen valtimotautitapahtumien ilmaantuvuus oli statiinia ja lumetta saaneessa ryhmässä 2,4 %, statiinia ja fenofibraattia saaneessa ryhmässä 2,2 %, mikä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (vaarasuhde 0,92, 95 % luottamusväli 0,79–1,08, P=0,32). Muissa seuratuissa sairaustapahtumissa tai kuolleisuudessa ei myöskään ollut eroa. Ennalta suunnitellut alaryhmäanalyysit viittasivat hyötyyn miehillä mutta haittaan naisilla ja mahdolliseen hyötyyn niillä, joiden lipidiprofiilia luonnehtivat suuri triglyseridi- ja pieni HDL-kolesterolipitoisuus.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Diabetes 1
  • Dyslipidemiat 2

Kommentit

Teoriassa fibraatit ovat hyviä ateroskleroosin estolääkkeitä diabeetikoilla, koska ne vaikuttavat melko tehokkaasti diabeettisen dyslipidemian tyypillisiin piirteisiin, pieneen HDL-kolesterolipitoisuuteen ja suureen triglyseridiarvoon «Syvänne M, Taskinen MR. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350 Suppl 1:SI20-3 »5. Triglyseridien merkityksestä ateroskleroosin synnyssä tosin kiistellään, mutta hypertriglyseridemian seuraukset, kuten LDL-hiukkasten muuntuminen pieniksi (”small dense LDL”) sekä endogeenisten ja aterian jälkeisten jäännöshiukkasten (remnanttien) runsaus, ovat kiistatta aterogeenisiä. Fenofibraatti pienentää myös jossain määrin LDL-kolesteroliarvoa, mitä gemfibrotsiili ei tee ainakaan jos LDL-arvo ei ole hyvin suuri. VA-HIT-tutkimus «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT)»2on vakuuttavin näyttö fibraattien hyödystä diabeetikoilla, mutta laajemman tutkimuksen alaryhmäanalyysina sen painoarvo jää pieneksi. FIELD-tutkimus «Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 20»4valitettavasti kompastui sen kuluessa perustellusti yleistyneeseen statiinihoitoon ja tässä suhteessa epätasapainoon hoitoryhmien välillä. Toisaalta statiineillakin on mekanistisesti ajatellen edullisia vaikutuksia diabeettiseen dyslipidemiaan: LDL-pitoisuuden alentuessa jopa yli 50 % myös haitallisimmat pienet LDL-hiukkaset vähenevät ja LDL-reseptoritiheyden kasvaessa myös jäännöshiukkasten poistuma verenkierrosta tehostuu. Myös statiinien muilla kuin lipidimekanismeilla toimivilla (”pleiotrooppiseilla”) vaikutuksilla voi olla merkitystä. Tällä hetkellä statiinit ovat kiistatta ensi sijalla vähennettäessä diabeetikoiden verisuonisairauksien riskiä lipidiaineenvaihduntaan vaikuttamalla. Fibraateilla on sijansa vaihtoehtona, jos statiinit eivät sovi.

ACCORD-tutkimuksen perusteella statiinin ja fibraatin yhteiskäytölle ei yleisesti ottaen ole perusteita. Edellä mainitut alaryhmäanalyysit (kuten mahdollinen hyöty hypertriglyseridemiassa ja pienessä HDL-kolesteroliarvossa) ovat hypoteesia luovia, ja niiden tulokset on varmistettava uusissa tutkimuksissa.

Kirjallisuutta

  1. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V ym. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992;15:820-5 «PMID: 1516498»PubMed
  2. Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002;162:2597-604 «PMID: 12456232»PubMed
  3. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905-10 «PMID: 11289345»PubMed
  4. Keech A, Simes RJ, Barter P ym. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61 «PMID: 16310551»PubMed
  5. Syvänne M, Taskinen MR. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350 Suppl 1:SI20-3 «PMID: 9250279»PubMed
  6. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB ym. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74 «PMID: 20228404»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Diabetes
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko