Tulosta

Hyaluronaatti vs lumelääke polven nivelrikon hoidossa

Näytönastekatsaukset
8.5.2018
Katriina Vuolteenaho ja Eeva Moilanen

Näytön aste: B

Hyaluronaatti ilmeisesti lievittää polvinivelrikon aiheuttamaa kipua ja parantaa toimintakykyä hieman paremmin kuin lumelääke.

Eurooppalainen osteoporoosi- ja nivelrikkoyhdistys (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, ESCEO) perusti työryhmän tekemään katsausta nivelrikon intra-artikulaarisesta hyaluronaatti-hoidoista «Cooper C, Rannou F, Richette P ym. Use of Intraarticular Hyaluronic Acid in the Management of Knee Osteoarthritis in Clinical Practice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1287-1296 »1. Vuonna 2017 julkaistussa katsauksessa on mukana 12 meta-analyysiä / systemaattista kirjallisuuskatsausta, joissa hyaluronaattihoitoa on verrattu lumehoitoon. Työryhmä toteaa, että julkaistuissa hyaluronaattitutkimuksissa on paljon laadullisia puutteita ja meta-analyysien tulos riippuu mukaan otettujen tutkimusten valintakriteereistä. Kuusi meta-analyysiä piti hyaluronaattihoitoa selvästi lumelääkettä tehokkaampana, neljä jonkin verran lumelääkettä tehokkaampana ja kaksi lumelääkkeeseen verrattavana. Meta-analyyseissä on käytetty toisistaan poikkeavia vaikuttavuuslukuja. Niissä meta-analyyseissä, joissa oli käytetty vaikuttavuuslukuna vakioitua keskiarvojen eroa (SMD), se vaihteli välillä 0,20–0,46 (SMD = standardized mean difference, jossa itseisarvoltaan 0,2 on pieni, 0,5 kohtuullinen ja 0,8 merkittävä ero hoitojen välillä).

Hyaluronaatin käyttöä nivelrikon hoidossa on käsitelty seuraavissa viime aikaisissa kansainvälisissä hoitosuosituksissa: AAOS 2013= American Academy of Orthopedic Surgeons; ACR 2012 = American College of Rheumatology; ESCEO 2014 = European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis; EULAR 2003 = European League Against Rheumatism; NICE 2014 = National Institute for Health and Care Excellence; OARSI 2014 = Osteoarthritis Research Society International. Suosituksista AAOS 2013 päätyy siihen, että hyaluronaatin käyttöä polvinivelrikon hoidossa ei voi suositella puutteellisen näytön takia. NICE 2014 päätyy suosittamaan, että hyaluronaattia ei käytettäisi nivelrikon hoidossa. ACR 2012, ESCEO 2014 ja OARSI2014 suosittelevat hyaluronaatin käyttöä tietyin reunaehdoin. Vanhin hoitosuositus EULAR 2003 suosittelee hyaluronaatin käyttöä, mutta julkaisuvuoden 2003 jälkeen aiheesta on toki ilmestynyt useita uusia tutkimuksia.

Tässä näytönastekatsauksessa meta-analyyseistä avataan Cochrane-katsaus «Bellamy N, Campbell J, Robinson V ym. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD005321 »2 sekä edellä mainitussa ESCEO:n katsauksessa esiin nostettu ranskalaisen nivelrikko-työryhmän (Richette et al. French OsteoArthritis study group) meta-analyysi «Richette P, Chevalier X, Ea HK ym. Hyaluronan for knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of trials with low risk of bias. RMD Open 2015;1:e000071 »4, jossa mukaan on otettu vain laadullisesti korkeatasoiset tutkimukset. Edellä esitetyistä hoitosuosituksista AAOS 2013 «American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. Published May 18 2013,, »3 ja NICE 2014 « National Institute for Health and Care Excellence (NICE) clinical guideline [CG177]. Osteoarthritis: care and management. Published February 2014, »6 perustuvat omaan meta-analyysiin ja myös niiden metodologia ja meta-analyysin tulokset on esitetty tässä näytönastekatsauksessa.

Ranskalaisen nivelrikko-työryhmän (Richette et al. 2015) systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa ja meta-analyysissa «Richette P, Chevalier X, Ea HK ym. Hyaluronan for knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of trials with low risk of bias. RMD Open 2015;1:e000071 »4 haluttiin välttää julkaisuharhaa ja valikoivaa raportointia. Mukaan otettiin vain korkeatasoiset tutkimukset, joissa verrattiin intra-artikulaarisen hyaluronaatti-injektion tehoa lumelääkeinjektioon polven nivelrikkokivun ja toimintakyvyn hoidossa. Meta-analyysin mukaan hyaluronaatilla on tilastollisesti merkittävä, mutta suhteellisen vähäinen kipua lievittävä ja toimintakykyä parantava vaikutus.

Mukaan otettujen tutkimusten tuli olla kaksoissokkoutettuja, satunnaistettuja ja lumelääke (i.a.) kontrolloituja kokeita ja täyttää muut vähän harhaa-aiheuttavien tekijöiden kriteerit. Kirjallisuushaku tehtiin joulukuussa 2013 tietokannoista MEDLINE via PubMed, EMBASE via OVID ja the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Kriteerit täyttäviä tutkimuksia oli kahdeksan (yhteensä 2 199 potilasta). Tutkimukset kestivät 12 viikosta 160 viikkoon ja tutkittavien määrä vaihteli 168 potilaasta 588 potilaaseen. Käytettyjen hyaluronaattivalmisteiden molekyylipaino oli kahdessa tutkimuksessa 900 kDa, muissa 600, 700, 1 000, 3 000 tai 6 000 kDa, yhdessä tutkimuksessa käytetyn valmisteen molekyylipainoa ei ilmoitettu. Tutkimuksissa injektioita annettiin viikon välein, yhteensä 1–5 injektiota. Meta-analyysissä tulos ilmoitetaan Hedgesin vakioituna keskiarvojen erona (SMD = standardized mean difference), jossa itseisarvoltaan 0.2 on pieni, 0,5 kohtuullinen ja 0,8 merkittävä ero hoitojen välillä eri aikapisteissä.

Hyaluronaatti-injektio vs lumelääkeinjektio: kipu 3 kuukauden kuluttua -0,21 (95 % luottamusväli: −0,32, −0,10), kahdeksan tutkimusta.

Hyaluronaatti-injektio vs lumelääkeinjektio: toimintakyky 3 kuukauden kuluttua -0,12 (95 % luottamusväli: −0,22, −0,02), viisi tutkimusta.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Yhdysvaltalainen ortopediyhdistys (American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS) julkaisi toukokuussa 2013 systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen ja meta-analyysiin perustuvan polven nivelrikon hoitosuosituksen «American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. Published May 18 2013,, »3. Suosituksen mukaan hyaluronaatti-injektioita ei voi suositella polven nivelrikon hoitoon puutteellisen näytön takia.

Kirjallisuushakuun sisältyivät tutkimukset, jotka oli julkaistu ennen toukokuuta 2012, lähteenä PubMed, EMBASE, CINAHL ja the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). Tutkimusten laatu arvioitiin GRADE-arvioinnilla, jota käytetään myös Cochrane-katsauksissa. Tutkimusten tuli arvioida kipua yli neljä viikkoa hoidon jälkeen (meta-analyysistä ei käy ilmi missä aikapisteessä tehoa on arvioitu). Meta-analyysissä oli mukana kahdeksan tutkimusta arvioitaessa hyaluronaatin tehoa polven nivelrikkokivun hoidossa ja viisi arvioitaessa sen tehoa toimintakyvyn hoidossa. Käytettyjen hyaluronaattivalmisteiden molekyylipaino oli 500–730, 620–1170, 1 000–2 900, 2 400–3 600, 6 000, 7 000 kDa, yhdessä tutkimuksessa käytetyn valmisteen molekyylipainoa ei ilmoitettu. Meta-analyysissä tulos ilmoitetaan keskiarvojen erona (SMD = standardized mean difference), jossa itseisarvoltaan 0,2 on pieni, 0,5 kohtuullinen ja 0,8 merkittävä ero hoitojen välillä (95 % luottamusväli) eri aikapisteissä. N = tutkimusten lukumäärä.

Hyaluronaatti-injektio vs lumelääkeinjektio: kipu -0,32 (95 % luottamusväli: -0,52, -0,11), kahdeksan tutkimusta.

Hyaluronaatti-injektio vs lumelääkeinjektio: WOMAC toimintakyky -0,49 (95 % luottamusväli: -0,86, -0,11), viisi tutkimusta.

AAOS-suosituksessa todetaan, että hyaluronaatin ja lumeen ero ei ole kliinisesti merkittävä vaikka ryhmien välillä on tilastollisesti merkittävä ero. AAOS-suosituksen kriteerien mukaan SMD:n tulisi olla > 0,5, jotta ero olisi kliinisesti merkittävä (MID = minimally important difference). Suosituksessa käytettyä MID:n laskentatapaa ja tulkintaa on kritisoitu «Bannuru RR, Vaysbrot EE, McIntyre LF. Did the American Academy of Orthopaedic Surgeons osteoarthritis guidelines miss the mark? Arthroscopy 2014;30:86-9 »5. Usein nivelrikkotutkimuksessa raja-arvona käytetään SMD-lukua 0,2, joka on pieni ero hoitojen välillä, ja tämän raja-arvon hyaluronaattihoito ylitti myös AAOS:n meta-analyysissä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Päivitys brittien kansalliseen nivelrikon hoidon NICE (National Institute for Health and Care Excellence) –suositukseen julkaistiin helmikuussa 2014 « National Institute for Health and Care Excellence (NICE) clinical guideline [CG177]. Osteoarthritis: care and management. Published February 2014, »6. Suosituksen mukaan hyaluronaatti-injektioita ei tule käyttää nivelrikon hoidossa. Näytönaste päivitettiin hyaluronaatti-injektioiden osalta. Muiden nivelrikon hoidossa käytettyjen lääkkeiden osalta päivitystä ei tehty. Kirjallisuushaku tehtiin 7.5.2013, lähteenä Medline, Embase ja the Cochrane Library, lisäksi käytiin läpi aiheeseen liittyviä hoitosuosituksia ja raportteja. Tutkimusten laatu arvioitiin GRADE-arvioinnilla, jota käytetään myös Cochrane-katsauksissa. Tehdyssä haussa Cochrane-katsauksessa olleiden 76 tutkimuksen lisäksi mukaan otettiin 20 uutta tutkimusta. Tehdyissä meta-analyyseissä hyaluronaattivalmisteet arvioitiin jokainen erikseen. Vaikka tehdyissä meta-analyyseissä yksittäisillä valmisteilla voitiinkin todeta kliinisesti merkittävää kipua lievittävää tehoa lumeinjektioihin verrattuna, todettiin näytön jäävän vielä epävarmaksi tutkimusten laadullisten heikkouksien takia. Suositustyöryhmän mukaan on kuitenkin mahdollista, että hyaluronaatti-injektioista on hyötyä tietyillä potilailla ja antoi suosituksen tutkia (tutkimussuositus, research recommendation) vastetta ennustavia tekijöitä. Päivitetyn näytönasteen perusteella suositustyöryhmä päätyi pitämään aiemmin antamansa suosituksen voimassa, eikä suosittele hyaluronaatti-injektioiden käyttämistä nivelrikon hoidossa.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Cochrane-katsaukseen «Bellamy N, Campbell J, Robinson V ym. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD005321 »2 otettiin mukaan kaikkiaan 76 nivelensisäisen hyaluronaatti-injektion tehoa polven nivelrikkokivun hoidossa koskevaa tutkimusta: kaikki satunnaistettuja ja kontrolloituja kokeita. Lähteinä olivat Current Contents 2000 asti, MEDLINE, EMBASE, PREMEDLINE 2003 asti, lisäksi päivityslähteenä MEDLINE 1/2006 asti, Cochrane Central Register of Controlled Trials 2003 asti sekä käsihaut alan julkaisuista, satunnaistettujen ja kontrolloitujen tutkimusten viitelistoilta ja katsausartikkeleista 12/2005 asti.

Mukaan otetuissa tutkimuksissa seuranta-aika vaihteli viimeisen injektion antopäivästä 1,5 vuoteen. Meta-analyysissä oli mukana molekyylipainoltaan erilaisia valmisteita, joita verrattiin sekä valmisteryhmittäin että yhteenlaskettuna. Lopputulosmuuttujana oli lepokipu, liikekipu (pain on weight bearing) ja toimintakyky sekä haittavaikutukset.

Kipu

Vaikuttavuuden piste-estimaattina kipu VAS-janalla arvioiden (0–100 mm), painotettu keskiarvojen ero (WMD = weighted mean difference)

Hyaluronaatti (n = 310) vs lumelääke (n = 267): lepokipu 1–4 viikon kuluttua -5,37 mm (95 % luottamusväli: -9,90 – -0,85), p = 0,020

Hyaluronaatti (n = 1 343) vs lumelääke (n = 1 199): liikekipu 1–4 viikon kuluttua -7,70 mm (95 % luottamusväli: -11,29 – -4,10), p = 0,000027

Hyaluronaatti (n = 1 122) vs lumelääke (n = 968): liikekipu 5–13 viikon kuluttua -13.00 mm (95% luottamusväli: -17,77 – -8,23), p < 0,00001

Hyaluronaatti (n = 796) vs lumelääke (n = 695): liikekipu 14–26 viikon kuluttua -9.04 mm (95% luottamusväli: -14,83 – -3,24), p = 0,0022

Hyaluronaatti (n = 266) vs lumelääke (n = 261): liikekipu 45–52 viikon kuluttua -2,60 mm (95% luottamusväli: -7,40–2,19), p = 0,29

Toimintakyky

Vaikuttavuuden piste-estimaattina WOMAC-toimintakyky

Vakioitu keskiarvojen ero (SMD = standardized mean difference)

Hyaluronaatti (n = 224) vs lumelääke (n = 188): WOMAC-toimintakyky 1–4 viikon kuluttua -1,02 (95 % luottamusväli: -1,62 – -0,42), p = 0,00080

Hyaluronaatti (n = 330) vs lumelääke (n = 309): WOMAC-toimintakyky 5–13 viikon kuluttua -0,85 (95 % luottamusväli: -1,31 – -0,39), p = 0,00030

Hyaluronaatti (n = 149) vs lumelääke (n = 126): WOMAC-toimintakyky 14–26 viikon kuluttua -0.80 (95% luottamusväli: -1,37– -0,24), p = 0,0054

Potilaan oma arvio hoidon tehosta

Vaikuttavuuden piste-estimaattina potilaan oman arvion mukaan hyvän hoitovasteen tutkittavalla valmisteella saavuttaneet. Riskisuhde (95 % luottamusväli).

Hyaluronaatti (n = 298) vs lumelääke (n = 296): 1–4 viikon kuluttua 1,10 (95 % luottamusväli: 0,89–1,36), p = 0,39

Hyaluronaatti (n = 287) vs lumelääke (n = 292): 5–13 viikon kuluttua 1,09 (95 % luottamusväli: 0,87–1,37), p = 0,46

Hyaluronaatti (n = 276) vs lumelääke (n = 276): 14–26 viikon kuluttua 1,04 (95 % luottamusväli: 0,73–1,47), p = 0,82

Haittavaikutukset

Vaikuttavuuden piste-estimaattina haittavaikutuksen takia tutkimuksen keskeyttäneet. Riskisuhde (95 % luottamusväli).

Hyaluronaatti (n = 239) vs lumelääke (n = 245): haittavaikutusriski 1–4 viikon kuluttua 1,14 (95 % luottamusväli: 0,61–2,15), p = 0,67

Hyaluronaatti (n = 426) vs lumelääke (n = 432): haittavaikutusriski 5–13 viikon kuluttua 1,11 (95 % luottamusväli: 0,73–1,67), p = 0,63

Hyaluronaatti (n = 743) vs lumelääke (n = 746): haittavaikutusriski 14–26 viikon kuluttua 1,00 (95 % luottamusväli: 0,83–1,20), p = 0,98

Hyaluronaatti (n = 216) vs lumelääke (n = 173): haittavaikutusriski 45–52 viikon kuluttua 1,14 (95 % luottamusväli: 0,63–2,08), p = 0,67

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit:

«Cooper C, Rannou F, Richette P ym. Use of Intraarticular Hyaluronic Acid in the Management of Knee Osteoarthritis in Clinical Practice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1287-1296 »1 ESCEO:n katsauksessa todetaan, että markkinoilla on laaja kirjo hyaluronaattivalmisteita. Valmisteita ei voi verrata keskenään käytettävissä olevan näytön perusteella. Hyaluronaatti-hoidolla on näyttöön perustuen melko vaatimaton teho, mutta on mahdollista, että joku (jotkut) potilasryhmä(t) voisivat hyötyä hoidosta toisia enemmän. Katsauksessa päädytään suosittelemaan hyaluronaatti-injektioita niille potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet vasteen hoidosta ja tutkimaan hyvää hoitovastetta ennustavia tekijöitä (mm. nivelrikon eri fenotyyppejä, hoitovaihtoehtoja). Käypä hoito -työryhmä yhtyy työryhmän kommentteihin muuten, mutta toteaa, että injektiohoidoilla on merkittävä lumevaikutus ja aikaisempi hyvä hoitovaste hoidon perusteena ei ole varsinaisesti näyttöön perustuvaa lääketiedettä.

«Bellamy N, Campbell J, Robinson V ym. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD005321 »2 Cochrane-katsauksen mukaan hyaluronaatti helpottaa nivelrikkokipua ja parantaa toimintakykyä erityisesti 5–13 viikkoa injektion antamisesta. Haittavaikutuksena on raportoitu lähinnä paikallista injektioon liittyvää kipua. Suomessa on tällä hetkellä (9/2017) apteekista reseptivalmisteena saatavilla yksi hyaluronaattivalmiste, Hyalgan, jonka molekyylipaino on 500–730 kDa (Hyalgan). Lisäksi markkinoilla on saatavissa useita erilaisia terveydenhuollon laitelainsäädännön mukaisia CE-merkittyjä teknisiä valmisteita. Cochrane-katsauksessa tuloksena on kaikkien valmisteiden yhteenlaskettu tehokkuus ja turvallisuus. Molekyylipainon ja valmistemuodon vaikutuksesta hoidon tehokkuuteen on ristiriitaista tietoa. Cochrane-katsauksesta löytyvät myös yksittäisten valmisteiden (mukana kauppanimeltään Adant, Arthrum H, Artz (Artzal, Supartz), BioHy (Arthrease, Euflexxa, Nuflexxa), Durolane, Fermathron, Go-On, Hyalgan, Hylan G-F 20 (Synvisc Hylan G-F 20), Hyruan, NRD-101 (Suvenyl), Orthovisc, Ostenil, Replasyn, SLM-10, Suplasyn, Synject ja Zeel compositum) vaikuttavuusluvut lumelääkeinjektioon verrattuna. Näiden vaikuttavuuslukujen perusteella valmisteita ei voida verrata keskenään, koska ne eivät perustu valmisteita keskenään vertaileviin tutkimuksiin. Lisäksi on huomioitava, että Cochrane-katsaus on suhteellisen vanha.

«Richette P, Chevalier X, Ea HK ym. Hyaluronan for knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of trials with low risk of bias. RMD Open 2015;1:e000071 »4 Richette ym. meta-analyysin mukaan hyaluronaatti-tutkimuksissa on paljon laadullisia ongelmia: pienen otoskoon tutkimuksia, satunnaistamiseen ja sokkoutamiseen liittyviä epäselvyyksiä ja virhettä tuottavia menetelmiä ja rahoittajana on usein tutkitun tuotteen valmistaja. Analyysit viittaavat julkaisuharhaan ja valikoivaan raportointiin johtuen positiivisten tulosten todennäköisemmästä julkaisemisesta ja vain lääkkeen kannalta suotuisten muuttujien raportoinnista. Richetten meta-analyysiin on pyritty ottamaan mukaan vain laadultaan korkeatasoiset tutkimukset. Meta-analyysin mukaan hyaluronaatilla on tilastollisesti merkittävä, mutta suhteellisen vähäinen kipua lievittävä ja toimintakykyä parantava vaikutus.

«American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. Published May 18 2013,, »3 AAOS-suosituksessa todetaan, että hyaluronaatin ja lumeen ero ei ole kliinisesti merkittävä vaikka ryhmien välillä on tilastollisesti merkittävä ero. AAOS-suosituksen kriteerien mukaan SMD:n tulisi olla > 0,5, jotta ero olisi kliinisesti merkittävä (MID = minimally important difference). Suosituksessa käytettyä MID:n laskentatapaa ja tulkintaa on kritisoitu «Bannuru RR, Vaysbrot EE, McIntyre LF. Did the American Academy of Orthopaedic Surgeons osteoarthritis guidelines miss the mark? Arthroscopy 2014;30:86-9 »5. Nivelrikkotutkimuksissa usein tulkitaan, että SMD 0,2 on pieni, 0,5 kohtalainen ja 0,8 merkittävä ero hoitojen (tai lääkeaineen ja plasebon) välillä.

« National Institute for Health and Care Excellence (NICE) clinical guideline [CG177]. Osteoarthritis: care and management. Published February 2014, »6 NICE:n hoitosuosituksessa hyaluronaattivalmisteet arvioitiin jokainen erikseen. Meta-analyysien vaikuttavuuslaskelmissa on mukana seitsemän eri valmistetta (Hyalgan, Hylan GF20, Orthovisc, BioHy (Euflexxa, Arthease), Durolane, Suplasyn, Artz). Vaikka tehdyissä meta-analyyseissä yksittäisillä valmisteilla voitiinkin todeta kliinisesti merkittävää kipua lievittävää tehoa lumeinjektioihin verrattuna, todettiin näytön jäävän vielä epävarmaksi tutkimusten laadullisten heikkouksien takia.

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Polvi- ja lonkkanivelrikko 1

Kirjallisuutta

  1. Cooper C, Rannou F, Richette P ym. Use of Intraarticular Hyaluronic Acid in the Management of Knee Osteoarthritis in Clinical Practice. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017;69:1287-1296 «PMID: 28118523»PubMed
  2. Bellamy N, Campbell J, Robinson V ym. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2006;:CD005321 «PMID: 16625635»PubMed
  3. American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. Published May 18 2013, «http://www.aaos.org/guidelines/»1, «http://www.aaos.org/research/guidelines/TreatmentofOsteoarthritisoftheKneeGuideline.pdf»2
  4. Richette P, Chevalier X, Ea HK ym. Hyaluronan for knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of trials with low risk of bias. RMD Open 2015;1:e000071 «PMID: 26509069»PubMed
  5. Bannuru RR, Vaysbrot EE, McIntyre LF. Did the American Academy of Orthopaedic Surgeons osteoarthritis guidelines miss the mark? Arthroscopy 2014;30:86-9 «PMID: 24384274»PubMed
  6. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) clinical guideline [CG177]. Osteoarthritis: care and management. Published February 2014, «https://www.nice.org.uk/guidance/cg177»3
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Polvi- ja lonkkanivelrikko
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko