KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Tulehduskipulääkkeet ja sydänhaitat

Näytönastekatsaukset
10.10.2012
Katriina Vuolteenaho ja Eeva Moilanen

Näytön aste = A

Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy lievästi lisääntynyt tromboembolisten komplikaatioiden, erityisesti sydäninfarktin, riski.

Seuraavassa on esiteltynä meta-analyysejä ja laajoja tutkimuksia, joissa on selvitetty tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyviä kardiovaskulaarisia / tromboembolisia haittavaikutuksia. Julkaisut on esitetty pääsääntöisesti aikajärjestyksessä, uusin ensimmäisenä.

Trelle työtovereineen julkaisi vuonna 2011 meta-analyysin tulehduskipulääkkeiden kardiovaskulaarisista haitoista «Trelle S, Reichenbach S, Wandel S ym. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086 »1. Analyysia varten kerättiin tieto heinäkuuhun 2009 mennessä julkaistuista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa tulehduskipulääkettä verrattiin toiseen tulehduskipulääkkeeseen tai lumelääkkeeseen ja seuranta-aika oli vähintää 100 potilasvuotta. Mukaan ei otettu syöpäpotilailla tehtyja tutkimuksia. Meta-analyysiin hyväksyttiin 31 tutkimusta, joissa oli yhteensä 116 429 potilasta (runsas 115 000 potilasvuotta). Näissä tutkimuslääkkeenä oli ollut naprokseeni, ibuprofeeni, diklofenaakki, selekoksibi, etorikoksibi, rofekoksibi, lumirakoksibi tai lumelääke. Kaikkia tulehduskipulääkkeitä ei ollut verrattu lumelääkkeeseen, mutta arvio tehtiin verkosto meta-analyysin (network meta-analysis) avulla. Alla olevassa taulukossa «»1 on esitetty meta-analyysiin perustuva arvio eri tulehduskipulääkkeisiin liittyvästä kardiovaskulaarihaittojen riskistä suhteessa lumelääkkeeseen. Meta-analyysissä asetettiin merkittäväksi tulos, jossa suhteellinen riski oli yli 1.3 riippumatta 95%:n uskottavuusvälistä. Perinteisempi tapa on tulkita merkittäväksi suhteellinen riski, jonka 95%:n uskottavuusväli / luottamusväli ei ylitä arvoa 1. Tutkijoiden johtopäätelmä oli, että kaikkien meta-analyysissä mukana olleiden tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy lisääntynyt kardiovaskulaaristen haittojen riski; naprokseenin kohdalla riski näyttäisi olevan vähäisin.

Taulukko 1.
Suhteellinen riski = rate ratio
95%:n uskottavuusväli = 95% credibility interval
Haittavaikutus Lääkeaine suhteellinen riski (95%:n uskottavuusväli)
Sydäninfarkti Naprokseeni 0.82 (0.37 – 1.67)
Ibuprofeeni 1.61 (0.50 – 5.77)
Diklofenaakki 0.82 (0.29 – 2.20)
Selekoksibi 1.35 (0.71 – 2.72)
Etorikoksibi 0.75 (0.23 – 2.39)
Rofekoksibi 2.12 (1.26 – 3.56)
Lumirakoksibi 2.00 (0.71 – 6.21)
Aivohalvaus (stroke) Naprokseeni 1.76 (0.91 – 3.33)
Ibuprofeeni 3.36 (1.00 – 11.60)
Diklofenaakki 2.86 (1.09 – 8.36)
Selekoksibi 1.12 (0.60 – 2.06)
Etorikoksibi 2.67 (0.82 – 8.72)
Rofekoksibi 1.07 (0.60 – 1.82)
Lumirakoksibi 2.81 (1.05 – 7.48)
Kardiovaskulaarisyystä johtuva kuolema Naprokseeni 0.98 (0.41 – 2.37)
Ibuprofeeni 2.39 (0.69 – 8.64)
Diklofenaakki 3.98 (1.48 – 12.70)
Selekoksibi 2.07 (0.98 – 4.55)
Etorikoksibi 4.07 (1.23 – 15.70)
Rofekoksibi 1.58 (0.88 – 2.84)
Lumirakoksibi 1.89 (0.64 – 7.09)
Kuolema, mistä tahansa syystä Naprokseeni 1.23 (0.71 – 2.12)
Ibuprofeeni 1.77 (0.73 – 4.30)
Diklofenaakki 2.31 (1.00 – 4.95)
Selekoksibi 1.50 (0.96 – 2.54)
Etorikoksibi 2.29 (0.94 – 5.71)
Rofekoksibi 1.56 (1.04 – 2.23)
Lumirakoksibi 1.75 (0.78 – 4.17)
Vakavat sydänhaitat, yhdistelmä (sydäninfarkti, aivohalvaus tai kardiovaskulaarisyystä johtuva kuolema) Naprokseeni 1.22 (0.78 – 1.93)
Ibuprofeeni 2.26 (1.11 – 4.89)
Diklofenaakki 1.60 (0.85 – 2.99)
Selekoksibi 1.43 (0.94 – 2.16)
Etorikoksibi 1.53 (0.74 – 3.17)
Rofekoksibi 1.44 (1.00 – 1.99)
Lumirakoksibi 2.04 (1.13 – 4.24)
  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Garcia Rodriguez ym. julkaisivat vuonna 2008 tutkimuksen «García Rodríguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population.»2, jossa he selvittivät tulehduskipulääkkeiden käytön yhteyttä sydäninfarktiin. Tutkimukseen otettiin THI:n (The Health Improvement Database) tietokannasta 8 852 ei-fataalin sydäninfaktin sairastanutta potilasta ja 20 000 kontrollia.Tulehduskipulääkkeiden käyttö viimeisen viikon aikana lisäsi sydäninfarktin riskiä (RR 1.35; 95%:n luottamusväli 1.23–1.48). Pitkä hoitoaika ja suuri annos lisäsivät riskiä. Tutkimuksessa mitattiin myös tulehduskipulääkkeiden COX-1- ja COX-2-entsyymejä estävää vaikutusta ex vivo asetelmassa. Korkein sydäninfarktin riskin lisääntyminen näytti liittyvän COX-2-entsyymin eston voimakkuuteen, ei COX-2-selektiivisyyteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kearneyn ja työtovereiden vuonna 2006 julkaistuun meta-analyysiin «Kearney PM, Baigent C, Godwin J ym. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised t»3 kerättiin satunnaistetut tutkimukset, joissa verrattiin COX-2-selektiivistä tulehduskipulääkettä lumelääkkeeseen ja / tai epäselektiiviseen tulehduskipulääkkeeseen ja joissa oli ilmoitettu vakavat kardiovaskulaariset haittavaikutukset (sydäninfarkti, aivohalvaus tai kardiovaskulaarisyystä aiheutunut kuolema). Meta-analyysiin otettiin mukaan vain vähintään 4 viikkoa kestäneet tutkimukset. Lähteinä olivat tietokannat Medline ja Embase (1966–huhtikuu 2005), FDA:n tietokannat sekä Novartiksen, Pfizerin ja Merckin tietokannat. Aineisto sisälsi yhteensä 138 satunnaistettua tutkimusta ja näihin osallistuneet 145 373 potilasta.

COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke vs lumelääke: Aineistossa oli 121 tutkimusta, joissa COX-2-selektiivistä tulehduskipulääkettä verrattiin lumelääkkeeseen. Tässä aineistossa COX-2-selektiivisillä tulehduskipulääkkeillä hoidetuilla potilailla todettiin yhteensä 216 vakavaa kardiovaskulaarista haittatapahtumaa per 18 490 potilasvuotta (1.2% / potilasvuosi) ja lumelääkeryhmässä todettiin 112 kardiovaskulaarista haittatapahtumaa per 12 639 potilasvuotta (0.9% / potilasvuosi). Tämä vastaa 42%:n lisäystä COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden ryhmässä (RR 1.42, 95%:n luottamusväli 1.13–1.78, p = 0.003), ja noin kolmea ”ylimääräistä” kardiovaskulaarista haittatapahtumaa 1 000 potilasta kohti vuodessa. Lisääntyneet kardiovaskulaaritapahtumat selittyvät pääasiassa sydäninfarktien lisääntyneellä määrällä. COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden välillä ei todettu eroja, ja kardiovaskulaarisia haittatapahtumia oli enemmän pitkäkestoisissa tutkimuksissa.

COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke vs epäselektiivinen tulehduskipulääke: Aineistossa oli 91 tutkimusta (yhteensä noin 56 500 potilasvuotta), joissa COX-2-selektiivistä tulehduskipulääkettä verrattiin epäselektiiviseen tulehduskipulääkkeeseen. Näiden kahden ryhmän välillä ei todettu tilastollisesti merkittävää eroa vakavien kardiovaskulaarihaittojen ilmaantuvuudessa, mutta epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden ryhmä oli melko heterogeeninen. Siitä syystä epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet jaettiin jatkoanalyysiä varten kahteen ryhmään: naprokseeni omaksi ryhmäkseen ja muut epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet omaksi ryhmäkseen (pääasialliset lääkeaineet tässä ryhmässä olivat ibuprofeeni ja diklofenaakki). COX-2-selektiivisellä tulehduskipulääkkeellä hoidetuilla potilailla todettiin enemmän vakavia kardiovaskulaarisia haittatapahtumia (185/16 360 potilasvuotta) kuin naprokseenilla hoidetuilla potilailla (81/10 978 potilasvuotta), RR 1.57, 95%:n luottamusväli 1.21–2.03, p = 0.0006. Kun COX-2-selektiivistä tulehduskipulääkettä verrattiin muiden epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden ryhmään kokonaisuutena, tai ibuprofeeniin tai diklofenaakkiin yksinään, vastaavaa eroa ei todettu. Lisäksi meta-analyysissä arvioitiin epäsuorasti naprokseenin, ibuprofeenin ja diklofenaakin käyttöön liittyviä vakavia kardiovaskulaarihaittoja suhteessa lumelääkkeeseen. Naprokseeni ei näyttänyt eroavan lumelääkkeestä (RR 0.92, 95%:n luottamusväli 0.67–1.26), mutta ibuprofeenin (RR 1.51, 95%:n luottamusväli 0.96–2.37) ja diklofenaakin (RR 1.63, 95%:n luottamusväli 1.12–2.37) käyttöön liittyi enemmän vakavia kardiovaskulaarihaittoja kuin lumelääkkeeseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Vuonna 2006 julkaistuun MEDAL-ohjelman tutkimuksiin perustuvaan analyysiin «Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA ym. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac A»4 yhdistettiin tiedot kolmesta laajasti kaksoissokkoutetusta satunnaistetusta tutkimuksesta, joissa verrattiin etorikoksibia (60 tai 90 mg/vrk) ja diklofenaakkia (150 mg/vrk) nivelrikko- ja nivelreumapotilaiden hoidossa. Tutkimuksissa oli mukana 34 701 potilasta, ja seuranta-aika oli keskimäärin 18 kuukautta.

Tutkimuksissa tromboottisen kardiovaskulaarisen haittatapahtuman sai 320 potilasta etorikoksibiryhmässä (1.24 tapahtumaa per 100 potilasvuotta) ja 323 potilasta diklofenaakkiryhmässä (1.30 tapahtumaa per 100 potilasvuotta), HR 0.95, 95%:n luottamusväli 0.81–1.11; etorikoksibi- ja diklofenaakkiryhmän välillä ei siis ollut eroa tromboottisten kardiovaskulaaritapahtumien esiintymisessä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Caldwellin ja työtovereiden vuonna 2006 julkaisemaan systemaattiseen katsaukseen ja meta-analyysiin «Caldwell B, Aldington S, Weatherall M ym. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40 »5 kerättiin satunnaistetut kaksoissokkoutetut selekoksibitutkimukset, joissa oli ilmoitettu vakavat kardiovaskulaariset tromboemboliset haittatapahtumat. Lähteinä olivat Medline, Cochrane Database of systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ACP Journal Club, Database of Abstracts of Reviews of Effects ja EMBASE, huhtikuuhun 2005 asti.

Meta-analyysiin saatiin neljä lumekontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 4 422 potilasta. Sydäninfarktiriski oli selekoksibiryhmässä lisääntynyt (OR 2.26, 95%:n luottamusväli 1.0–5.1). Yksittäisissä tutkimuksissa sydäninfarktiriskin lisääntyminen selekoksibiryhmässä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Aivohalvaukset, kardiovaskulaarisyyn aiheuttamat kuolemat tai kardiovaskulaarihaitat kokonaisuutena (composite cardiovascular event) eivät meta-analyysissä lisääntyneet merkittävästi selekoksibiryhmässä.

Toisessa meta-analyysissä yhdistettiin kuuden tutkimuksen tulokset, joissa selekoksibia verrattiin parasetamoliin, diklofenaakkiin tai ibuprofeeniin. Näissä tutkimuksissa oli mukana yhteensä 12 780 potilasta. Sydäninfarktiriski oli selekoksibiryhmässä lisääntynyt (OR 1.88, 95%:n luottamusväli 1.15–3.08). Yksittäisissä tutkimuksissa sydäninfarktiriskin lisääntyminen selekoksibiryhmässä ei ollut tilastollisesti merkittävä. Meta-analyysissä ei todettu vastaavaa riskin lisääntymistä aivohalvauksissa, kardiovaskulaarisyyn aiheuttamissa kuolemissa tai kardiovaskulaarihaitoissa kokonaisuutena (composite cardiovascular event).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Bresalier ja työtoverit julkaisivat vuonna 2005 analyysin APPROVe tutkimuksessa ilmenneistä kardiovaskulaarisista haittatapahtumista «Bresalier RS, Sandler RS, Quan H ym. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102 »7. APPROVe-tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, vähentääkö rofekoksibi paksusuolen toistuvien neoplastisten polyyppien riskiä potilailla, joilla on aikaisemmin todettu kolorektaalisia adenomia. Tavoitehoitoaika oli kolme vuotta. Rofekoksibin annos oli 25 mg x 1/vrk ja sitä verrattiin lumelääkkeeseen. Rofekoksibiryhmään satunnaistettiin 1 287 potilasta ja lumelääkeryhmään 1 299 potilasta. Varmistettuja tromboottisia haittoja oli rofekoksibiryhmässä useammalla potilaalla (yhteensä 46 potilasta per 3 059 potilasvuotta; 1.50 haittatapahtumaa per 100 potilasvuotta) kuin lumelääkeryhmässä (26 potilasta per 3 327 potilasvuotta; 0.78 haittatapahtumaa per 100 potilasvuotta); RR 1.92 (95%:n luottamusväli 1.19–3.11). Lisääntynyt riski todettiin 18 kuukauden hoidon jälkeen; ensimmäisten 18 kuukauden aikana haittatapahtumien määrä oli sama rofekoksibi- ja lumelääkeryhmissä. Ero johtui lähinnä lisääntyneestä sydäninfarktien ja iskeemisten cerebrovaskulaaristen haittatapahtumien määrästä rofekoksibiryhmässä. Rofekoksibiryhmässä todettiin myös lisääntynyt riski saada sydämen vajaatoiminta tai keuhkoödema (RR 4.61, 95%:n luottamusväli 1.50–18.83), ja riski alkoi lisääntyä viiden kuukauden hoidon jälkeen. Kokonaiskuolleisuudessa ja kardiovaskulaarikuolleisuudessa ei todettu eroja ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

VIGOR-tutkimuksessa «Bombardier C, Laine L, Reicin A ym. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8, 2 p »6 verrattiin rofekoksibia (50 mg x 1/vrk) ja naprokseenia (500 mg x 2/vrk) nivelreumapotilaiden hoidossa. Tutkimukseen osallistui 8 076 potilasta, ja hoitoaikatavoite oli 12 kuukautta. Ensisijaisesti oli tarkoitus selvittää, aiheuttaako rofekoksibi vähemmän GI-haittoja kuin vertailulääke. Rofekoksibiryhmässä oli vähemmän sekä kliinisesti merkittäviä että vakavia GI-haittoja kuin naprokseeniryhmässä, ja hoitojen analgeettisessa tehossa ei ollut eroa. Tutkimuksen lisälöydöksenä havaittiin, että sydäninfarktin insidenssi oli matalampi naprokseeniryhmässä (0.1 %) kuin rofekoksibiryhmässä (0.4 %); RR 0.2, 95%:n luottamusväli 0.1–0.7. Kokonaiskuolleisuudessa ja kardiovaskulaarikuolleisuudessa ei ollut eroa ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Suomalaisessa vuonna 2006 julkaistussa tutkimuksessa «Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R ym. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur »8 arvioitiin tulehduskipulääkkeiden käytön aiheuttamaa sydäninfarktiriskiä. Väestöpohjaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa kerättiin Stakesin hoitoilmoitusrekisteristä tiedot ensimmäisen sydäninfarktin sairastaneista suomalaisista vuosilta 2000–2003 (n = 33 309). Samaan aikaan muusta syystä sairaalassa hoidetuista potilaista valittiin iän, sukupuolen ja asuinkunnan mukaan kaltaistetut verrokit (n = 138 949). Myös diabetes, kohonnut verenpaine, nivelreuma ja sepelvaltimotauti otettiin kaltaistuksessa huomioon. Tieto tapahtumaa edeltävästä tulehduskipulääkkeiden käytöstä haettiin Kansaneläkelaitoksen reseptitiedoista. Reseptivapaan tulehduskipulääkityksen käyttöä ei voitu tutkimuksessa kontrolloida.

COX-2-painotteisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttama sydäninfarktiriski vs tulehduskipulääkkeitä käyttämättömät: riskisuhde 1.50 (95%:n luottamusväli 1.32–1.71). COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden aiheuttama sydäninfarktiriski vs tulehduskipulääkkeitä käyttämättömät: riskisuhde 1.31 (95%:n luottamusväli 1.13–1.50).

Epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytön aiheuttama sydäninfarktiriski vs tulehduskipulääkkeitä käyttämättömät: riskisuhde 1.34 (95%:n luottamusväli 1.26–1.43). Kaikkien tulehduskipulääkkeiden käytön aiheuttama sydäninfarktiriski vs tulehduskipulääkkeitä käyttämättömät: riskisuhde 1.40 (95%:n luottamusväli 1.33–1.48).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kommentit

Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat vakavat kardiovaskulaariset haittatapahtumat ovat hyvin harvinaisia, ja tarvitaan erittäin suuria aineistoja, että eroja tulehduskipulääkkeen ja lumelääkkeen tai eri tulehduskipulääkkeiden välillä voidaan luotettavasti arvioida. Myös käytetty lääkeannos, hoitoaika, lääkkeen käyttöindikaatio ja potilaiden perussairaudet voivat vaikuttaa tulokseen. Laajojen aineistojen perusteella näyttää kuitenkin selvältä, että tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy lievästi lisääntynyt vakavien kardiovaskulaaritapahtumien, erityisesti sydäninfarktin, riski. Eri tutkimuksissa riskisuhde vaihtelee, mutta on keskimäärin luokkaa 1.4. COX-2 selektiivisten ja epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden välillä ei näyttäisi olevan selkeää eroa kardiovaskulaarihaitoissa, mutta naprokseeniin saattaa liittyä jonkin verran vähäisempi riski.

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Polvi- ja lonkkanivelrikko 1

Kirjallisuutta

  1. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S ym. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c7086 «PMID: 21224324»PubMed
  2. García Rodríguez LA, Tacconelli S, Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population. J Am Coll Cardiol 2008;52:1628-36 «PMID: 18992652»PubMed
  3. Kearney PM, Baigent C, Godwin J ym. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8 «PMID: 16740558»PubMed
  4. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA ym. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-81 «PMID: 17113426»PubMed
  5. Caldwell B, Aldington S, Weatherall M ym. Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med 2006;99:132-40 «PMID: 16508052»PubMed
  6. Bombardier C, Laine L, Reicin A ym. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520-8, 2 p following 1528 «PMID: 11087881»PubMed
  7. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H ym. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102 «PMID: 15713943»PubMed
  8. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R ym. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27:1657-63 «PMID: 16731535»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Polvi- ja lonkkanivelrikko
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko