Tulosta

Diabeetikon aivoinfarktin esto antiaggregaatiolääkkeillä

Näytönastekatsaukset
31.5.2016
Mikko Syvänne

Näytön aste: A

Tutkimusnäyttö verihiutaleiden aggregaatiota estävien lääkkeiden hyödystä aivohalvauksen estossa diabeetikoilla on puutteellinen.

Laajaan meta-analyysiin «Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ »1 otettiin vuoteen 1997 mennessä julkaistut tutkimukset, joissa verihiutaleisiin vaikuttavaa lääkitystä verrattiin lumeeseen tai muuhun vaikuttavaan lääkitykseen henkilöillä, joilla oli suuri vaara sairastua verisuonitautitapahtumaan. 9 tutkimuksessa 2 568 diabeetikkoa sai vaikuttavaa lääkettä ja 2 558 diabeetikkoa oli satunnaistettu kontrolliryhmiin. Verisuonitautitapahtuman sai 15,7 % aktiivihoitoryhmien ja 16,7 % kontrolliryhmien diabeetikoista. Riskin alenema oli 7 %, ja 99 % luottamusväli ylitti nollavaikutuksen rajan. Toisaalta luottamusväli oli sopusoinnussa myös neljänneksen suuruisen riskin aleneman kanssa, eivätkä tutkijat pitäneet tulosta vahvana näyttönä sen puolesta, että verihiutaleisiin vaikuttava lääkitys diabeetikoilla olisi tehoton. Aivohalvauksia ei raportoitu erikseen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Primary Prevention Project (PPP) -tutkimuksen diabeetikkoja koskevassa alaryhmäanalyysissa «Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC ym. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) t»2 oli 1 031 vähintään 50-vuotiasta diabeetikkoa, joilla ei ollut todettua verenkiertoelinten sairautta. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan avoimessa asetelmassa 100 mg suolistoliukoista asetyylisalisyylihappoa (ASA) tai olemaan saamatta ASAa. Tutkimuksen lopulla 28,2 % ASA-ryhmän tutkittavista oli lopettanut lääkityksen ja verrokkiryhmässä 11,9 % tutkittavista käytti alkuperäisen asetelman vastaisesti ASAa. Yhteenlasketut tautitapahtumat (sydän- ja verisuonitautikuolemat sekä muut sydäninfarktit ja aivohalvaukset) eivät merkitsevästi eronneet diabeetikoilla (P = 0,71) – toisin kuin ei-diabeetikoilla, joita ASA-hoito hyödytti (P = 0,03). Myös hoidon tehon heterogeenisyyden testi viittasi merkitsevään eroon diabeetikoiden ja muiden välillä. Tulosta on tulkittu siten, että diabeetikoiden verihiutaleet saattavat olla resistentimpiä ASAn vaikutukselle, ja preventiivinen teho olisi siten heikompi kuin muilla. PPP-tutkimuksen tilastollinen voima oli kuitenkin alun perin suunniteltua heikompi, koska rekrytointi ja seuranta keskeytettiin toisten tutkimusten viitatessa ASAn kiistattomaan hyötyyn.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk if Ischaemic Events (CAPRIE) tutkimuksessa «A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39 »3 sai 19 185 potilasta satunnaistetusti ASAa 325 mg/vrk tai klopidogreeliä 75 mg/vrk. Tutkittavat olivat aikaisemmin sairastaneet aivohalvauksen tai sydäninfarktin taikka heillä oli ääreisvaltimoita ahtauttava sairaus. Keskimääräinen seuranta-aika oli vajaat 2 vuotta. Päätetapahtuman (iskeeminen aivohalvaus, sydäninfarkti tai verisuonitaudista johtuva kuolema) sai ASA-ryhmässä 5,8 % ja klopidogreeliryhmässä 5,3 %. Riskin alenema (8,7 %; 95 % luottamusväli 0,3–16,5 %) oli tilastollisesti merkitsevä (P = 0,043). Aivohalvauksen sai 546 ASA-ryhmän ja 509 klopidogreeliryhmän potilasta; näistä 42 ja 37 johti kuolemaan. Diabeetikoita oli ASA-ryhmässä 1 952 ja klopidogreeliryhmässä 1 914 «Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT ym. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;90:625-8 »4. Ei-diabeetikoilla päätetapahtumia (joihin tässä edellä mainittujen lisäksi sisällytettiin myös sairaalahoidot iskeemisen sairauden tai verenvuodon vuoksi) oli klopidogreeliryhmässä 9 % vähemmän kuin ASA-ryhmässä (12,7 vs 11,8 %), kaikilla diabeetikoilla vastaavasti 21 % vähemmän (17,7 vs 15,6 %) ja insuliinihoitoisilla diabeetikoilla 38 % vähemmän (21,5 vs 17,7 %). Diabeetikoilla päätepistetapahtumien riski oli merkitsevästi vähäisempi klopidogreeli- kuin ASA-ryhmässä (P = 0,047), mutta mikään yhdistelmän osakomponenteista ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä; aivohalvausten suhteen trendi klopidogreelin eduksi vaikutti heikommalta kuin verisuonitautikuoleman tai sydäninfarktin suhteen, mutta luottamusvälit menivät selkeästi päällekkäin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) -tutkimuksessa «Yusuf S, Zhao F, Mehta SR ym. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502 »5 12 562 potilasta, joilla oli ST-nousuton sepelvaltimotautikohtaus, satunnaistettiin verihiutaleiden aggregaatiota estävään hoitoon ASAn ja klopidogreelin tai ASAn ja lumeen yhdistelmällä 3–12 kuukaudeksi (keskimäärin 9 kuukautta). Tutkittavista 22 % oli diabeetikoita. Päätepisteenä oli verisuonitautiperäinen kuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus. Päätepistetapahtuman sai 582 (9,3 %) klopidogreeliryhmän ja 719 (11,4 %) verrokkiryhmän tutkittavista. Suhteellinen riski oli 0,80; 95 % luottamusväli 0,72–0,90, P < 0,001. Diabeetikoiden ja ei-diabeetikoiden saama hyöty klopidogreelista oli samanlainen. Aivohalvauksen sai kaikista tutkituista vain 1,2 % klopidogreeliryhmässä ja 1,4 % verrokkiryhmässä, mikä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) -tutkimuksessa «Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd ym. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20 »6 2 116 sepelvaltimon pallolaajennukseen tulevaa potilasta satunnaistettiin saamaan 300 mg klopidogreeliä 3–12 tuntia ennen toimenpidettä ja 75 mg/vrk vuoden ajan tai saamaan klopidogreeliä 75 mg/vrk kuukauden ajan toimenpiteen jälkeen ja muutoin lumelääkettä. Vuoden seurannassa päätepisteenä oli kuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus. Päätetapahtuman sai pitkän klopidogreelihoidon ryhmässä 89 tutkittavaa (8,5 %), verrokkiryhmässä 122 tutkittavaa (11,5 %), riskin vähenemä 26,9 %; 95 % luottamusväli 3,9–44,4 %, P = 0,02. 560 diabeetikon riskin vähenemä oli 11,2 % ja 95 % luottamusväli hyvin laaja (46,2:sta 46,8:aan prosenttiin); ei-diabeetikoilla vastaavasti 32,8 % (51,6–6,8 %). Aivohalvauksia oli koko tutkimuksessa vain 9 pitkän klopidogreelihoidon ryhmässä (0,9 %) ja 10 verrokkiryhmässä (0,9 %).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Management of a Therothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients (MATCH) tutkimuksessa «Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM ym. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, »7 verrattiin pelkkää klopidogreelia klopidogreelin ja ASAn yhdistelmään 7 599 potilaalla, jotka olivat sairastaneet aivohalvauksen tai TIA-kohtauksen tutkimusta edeltäneen 3 kuukauden aikana ja joilla oli vähintään 1 muu verisuonitautien vaaratekijä. Seuranta-aika oli 18 kuukautta, ja ensisijainen päätepiste oli yhdistelmä seuraavista: iskeeminen aivohalvaus, sydäninfarkti, verisuoniperäinen kuolema tai sairaalahoito akuutin iskeemisen tapahtuman vuoksi. Tuloksissa todettiin vähäinen suunta yhdistelmähoidon eduksi (16 vs 17 %), mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,24). Eroa ei ollut myöskään ensisijaisen päätepisteen osatekijöissä eikä toissijaisissa iskeemisissä päätepisteissä. Tutkittavista 68 % oli diabeetikoita. Alaryhmäanalyysissa 2 402 ei-diabeetikon joukossa ensisijaisen päätepisteen trendi oli suorastaan yhdistelmähoidon tappioksi (17 %) verrattuna klopidogreelin ja lumeen yhdistelmään (16,5 %). 5 197 diabeetikon joukossa trendi oli toisin päin (15,1 % vs 16,8 %), mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevä, ei myöskään heterogeenisyystesti. MATCH-tutkimuksessa vuotoriski oli klopidogreelin ja ASAn yhdistelmäryhmässä suurempi kuin pelkkää klopidogreelia saaneilla. Sekä henkeä uhkaavien että muiden verenvuotojen, myös primaaristen aivoverenvuotojen esiintyvyys, oli merkitsevästi suurempi yhdistelmähoidon ryhmässä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

European Stroke Prevention Study 2:ssa (ESPS-2) «Diener HC, Cunha L, Forbes C ym. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13 »8 verrattiin ASAa 50 mg:n vuorokausiannoksella (25 mg kahdesti vuorokaudessa), hitaasti imeytyvää dipyridamolivalmistetta 400 mg:n vuorokausiannoksella (200 mg kahdesti vuorokaudessa) sekä näiden yhdistelmää toisiinsa ja lumelääkkeeseen. Tutkimus käsitti 6 602 aivohalvauksen tai TIA-kohtauksen sairastanutta potilasta, joita seurattiin 2 vuoden ajan. Kuolleisuudessa ei ollut merkitsevää eroa ryhmien välillä. Aivohalvauksen sairasti seuranta-aikana 15,8 % lumeryhmästä, 13,2 % dipyridamoliryhmästä, 12,9 % ASA-ryhmästä ja 9,9 % yhdistelmäryhmästä. Sekä ASA että dipyridamoli erosivat merkitsevästi lumeesta ja niiden vaikutus oli additiivinen. 15,3 % tutkittavista oli diabetes. Tuloksia ei eritelty diabeteksen mukaan.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

POPADAD-tutkimuksessa «Belch J, MacCuish A, Campbell I ym. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patient»9 satunnaistettiin 1 276 yli 40-vuotiasta diabeetikkoa, joilla oli nilkka-käsivarsipainesuhteen perusteella oireeton perifeerinen valtimosairaus, saamaan vuorokausiannoksella 100 mg ASAa, antioksidanttiyhdistelmää, molempia tai ei kumpaakaan (lumetta). Seuranta-ajan mediaani oli 6,7 vuotta. Kummastakaan tutkitusta hoidosta ei ollut hyötyä valtimotautitapahtumien eikä kuolleisuuden suhteen. ASAa ja ASAn lumetta verrattaessa päätetapahtumien kokonaismäärät olivat 18,2 ja 18,3 %, aivohalvauskuolemien 1,3 ja 1,4 % ja ei-fataalien aivohalvausten 4,6 ja 6,4 % (P = 0,15). ASAn ja antioksidantin yhdistelmää saaneilla oli enemmän aivohalvauskuolemia kuin muissa ryhmissä (P = 0,004).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

6 tutkimuksen ja runsaan 10 000 diabeetikon meta-analyysissa «De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF ym. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b4531 »10 ASA-hoito ei vähentänyt kardiovaskulaaritapahtumia, sydäninfarkteja, kardiovaskulaarikuolemia eikä kokonaiskuolleisuutta. Aivohalvausten ilmaantuvuus ASA-ryhmissä oli 181/4789, lume- tai vertailuryhmissä 201/4795, riskisuhde 0,83; 95 % luottamusväli 0,60–1,14.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä teksti on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Aivoinfarkti ja TIA 1

Kirjallisuutta

  1. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86 «PMID: 11786451»PubMed
  2. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC ym. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26:3264-72 «PMID: 14633812»PubMed
  3. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39 «PMID: 8918275»PubMed
  4. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT ym. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;90:625-8 «PMID: 12231089»PubMed
  5. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR ym. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502 «PMID: 11519503»PubMed
  6. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd ym. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20 «PMID: 12435254»PubMed
  7. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM ym. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7 «PMID: 15276392»PubMed
  8. Diener HC, Cunha L, Forbes C ym. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13 «PMID: 8981292»PubMed
  9. Belch J, MacCuish A, Campbell I ym. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840 «PMID: 18927173»PubMed
  10. De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF ym. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b4531 «PMID: 19897665»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Aivoinfarkti ja TIA
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko