KH2014 Suositus KH2014 Suositus

Tulosta

Diabeetikon aivoinfarktin esto statiinilääkkeillä

Näytönastekatsaukset
27.5.2016
Mikko Syvänne

Näytön aste = A

Statiinit ja gemfibrotsiili ehkäisevät aivoverenkiertohäiriöitä diabeetikoilla.

Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) -tutkimukseen «Pyorälä K, Pedersen TR, Kjekshus J ym. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Su»1 otettiin 4 444 potilasta, joilla oli sepelvaltimotauti ja kokonaiskolesteroliarvo ennen hoitoa 5,5–8,0 mmol/l. Tutkimuksessa verrattiin kolesteroliarvon mukaan titrattua simvastatiinilääkitystä (useimmilla 20 mg/vrk) lumelääkkeeseen. Tutkittavien joukossa oli 202 potilasta, joilla esitietojen perusteella oli diabetes. Diabeetikoiden alaryhmässä kokonais- ja sepelvaltimotautikuolleisuuden vähenemä simvastatiinihoidossa oli samaa luokkaa kuin ei-diabeetikoilla, mutta pienen otoskoon vuoksi se ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä. Yhteenlasketuissa suurissa (major) ja kaikissa sepelvaltimotautitapahtumissa ero oli diabeetikoillakin merkitsevä, samoin kaikissa ateroskleroottisissa tapahtumissa. Diabeetikoiden joukossa aivovaltimotautitapahtumia oli 12:lla lumelääkettä ja 5:llä simvastatiinia saaneella (riskisuhde 0,38, P = 0,071).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Cholesterol and Recurrent Events (CARE) -tutkimukseen «Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM ym. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: sub»2 osallistui 21–75-vuotiaita aiemmin sydäninfarktin sairastaneita potilaita, joiden kolesteroliarvo ennen hoitoa oli alle 6,2 mmol/l, LDL-kolesteroli 3,0–5,0 ja triglyseridit alle 4,0 mmol/l. Satunnaistettuna hoitona oli 40 mg pravastatiinia vuorokaudessa tai lumelääke. Esitietojen perusteella 586 potilasta (14,1 %) luokiteltiin diabeetikoiksi. Lumelääkettä saaneista diabeetikoista 8 % ja muista 3 % sairasti tutkimuksen aikana AVH:n (P < 0,01). Ei-diabeetikoista AVH:n sairasti 54 lumelääke- ja 35 pravastatiiniryhmän potilaista (vaaran vähenemä 37 %, mikä oli tilastollisesti merkitsevä). Diabeetikoista AVH esiintyi vastaavasti 24 ja 19 potilaalla (14 %:n ei-merkitsevä vaaran vähenemä). Halvaustapahtumien pienen määrän vuoksi erityisesti diabeetikoiden riskisuhteen luottamusvälit olivat laajat ja menivät päällekkäin ei-diabeetikoiden kanssa. Näin ollen tutkimuksesta ei voida päätellä, että pravastatiini olisi ollut tässä diabeetikkoryhmässä huonompi AVH:n ehkäisyssä kuin ei-diabeetikoilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) -tutkimukseen «White HD, Simes RJ, Anderson NE ym. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med 2000;343:317-26 »3 osallistui 9 014 potilasta, joilla oli ollut sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris ja kolesteroliarvo 4,0–7,0 mmol/l ennen hoitoa. 9 % osallistujista oli diabeetikoita. Tutkittuna hoitona oli pravastatiini 40 mg/vrk tai lumelääke. Kuuden vuoden seuranta-aikana 317 potilasta sairasti yhteensä 419 AVH:tä. Niistä 309 luokiteltiin iskeemisiksi, 31 hemorragisiksi ja 79 tuntemattomasta syystä johtuneiksi. AVH:n riski oli lumelääkeryhmässä 4,5 % ja pravastatiiniryhmässä 3,7 %; riskin alenema 19 %; 95 % luottamusväli 0–34 %, P = 0,05. Ei-hemorragisia AVH:tä oli vastaavasti 4,4 ja 3,4 %, riskin alenema 23 %; 95 % luottamusväli 5–38 %, P = 0,02. Pravastatiini ei vaikuttanut hemorragisen AVH:n vaaraan. Alaryhmäanalyysissa AVH:n kokonaisriski oli diabeetikoilla lumeryhmässä 10,4 % ja pravastatiiniryhmässä 7,8 %; riskin alenema 27 %; 95 % luottamusväli -17–54 %. Vastaavat riskit ei-diabeetikoilla olivat 4,0 ja 3,4 %; riskin alenema 17 %; 95 % luottamusväli -4–34 %. Tämän alaryhmäanalyysin heterogeenisyyttä ilmentävä P:n arvo oli 0,64. Tutkimus osoitti siis, että sepelvaltimotautia sairastavilla diabeetikoilla on suurempi AVH:n vaara kuin ei-diabeetikoilla ja että pravastatiini vähentää tätä vaaraa yhtä tehokkaasti diabeteksesta riippumatta.

LIPID-tutkimuksesta tehtiin jälkianalyysi «Keech A, Colquhoun D, Best J ym. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes »4, jossa diabeetikoiksi luokiteltiin aiemmin diagnosoitujen lisäksi myös ne, joiden paastoglukoosi oli yli 7 mmol/l tutkimuksen alussa otetussa kertanäytteessä. Diabeetikoiden lukumääräksi tuli tällöin 1 077. AVH:n sairasti lumelääkeryhmän diabeetikoista 9,9 % ja pravastatiiniryhmän diabeetikoista 6,3 %; riskin alenema oli 39 %; 95 % luottamusväli 7–61 %, P = 0,02, NNT = 53. Lisäksi verinäytteen perusteella 940 tutkittavalla oli heikentynyt paastoglukoosi (6,1–6,9 mmol/l). Heillä vastaavasti lume- ja pravastatiiniryhmien AVH:n esiintyvyys oli 5,4 ja 3,4 %, riskin alenema 42 %; 95 % luottamusväli -9–69 %, P = 0,09, NNT = 97. Kun nämä poikkeavan paastoglukoosin ryhmät yhdistettiin, pravastatiinihoito alensi AVH-riskin 7,8 %:sta 4,9 %:iin, mikä merkitsi tilastollisesti merkitsevää 40 % riskin alenemaa. Sen sijaan normoglykeemisillä lumelääkeryhmässä AVH:tä oli 3,6 ja pravastatiiniryhmässä 3,4 %, eikä tämä ero ollut tilastollisesti merkitsevä.

Keech ym. «Keech A, Colquhoun D, Best J ym. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes »4analysoivat myös LIPID- ja CARE-tutkimusten yhdistetyn aineiston AVH:n ja glukoosistatuksen mukaan. AVH:t vähenivät pravastatiiniryhmässä lumeeseen verrattuna diabeetikoilla 32 % (P = 0,04), heikentyneen paastoglukoosin ryhmässä 39 % (P = 0,08) ja normoglykeemisten ryhmässä 15 % (P = 0,1).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Kolmen pravastiinilla tehdyn preventiotutkimuksen «Byington RP, Davis BR, Plehn JF ym. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2001;103:387-92 »5tulokset AVH:n estämisessä on yhdistetty (Prospective Pravastatin Pooling Project, PPP). CARE- ja LIPID-tutkimukseen osallistui sepelvaltimotautia sairastavia potilaita, West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) oli primaaripreventiotutkimus. Yhteensä PPP-analyysi käsitti 19 768 tutkittavaa ja 102 559 henkilöseurantavuotta. AVH:tä esiintyi lumelääkeryhmissä 6,5 ja pravastatiiniryhmissä 5,2 tuhatta potilasvuotta kohti, riskisuhde 0,80; 95 % luottamusväli 0,68–0,93, P = 0,01. Kuolemaan johtaneita AVH:tä esiintyi kummassakin ryhmässä 0,7 tuhatta potilasvuotta kohti, eikä näissä siis voitu todeta hyötyä pravastatiinihoidossa. AVH:n vaara oli noin 2,5-kertainen CARE- ja LIPID-tutkimusten lumeryhmissä WOSCOPS:iin verrattuna. Yhden vuoden NNT-luku yhdistetylle CARE- ja LIPID-aineistolle oli 508, WOSCOPS-aineistolle 3 333. Edellä olevat luvut koskevat koko potilasaineistoja. CARE- ja LIPID-aineistot käsittäneessä alaryhmäanalyysissa pravastatiini näytti ehkäisevän AVH:tä diabeetikoilla ja ei-diabeetikoilla samalla tavoin.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Heart Protection Study (HPS) -tutkimuksen «Collins R, Armitage J, Parish S ym. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16»6 valintaperusteena oli suuri kardiovaskulaaristen sairaustapausten riski, jonka merkkiominaisuuksina pidettiin aiemmin todettua sepelvaltimo- tai muuta valtimosairautta, diabetesta tai lääkehoidossa ollutta verenpainetautia. Tutkimukseen osallistui yli 20 000 henkilöä, joista 5 963:lla oli diabetes. Osallistujat saivat satunnaistetusti simvastatiinia 40 mg/vrk tai lumelääkettä. Heidät satunnaistettiin saamaan myös antioksidantti-vitamiiniyhdistelmää tai lumelääkettä, mutta viimeksi mainitulla interventiolla ei ollut vaikutusta sydän- ja verisuonitautitapahtumiin. Sitä vastoin simvastatiini vähensi koko tutkimuksessa erilaisia kardiovaskulaarisia tapahtumia noin neljänneksellä (mitä pidettiin aliarviona todellisesta hyödystä, koska huomattava osa lumelääkeryhmän potilaista aloitti tutkimuksen aikana avoimen statiinihoidon). Diabeetikoilla suhteelliset hyödyt olivat yhtä suuret kuin muilla. Diabeetikoiden AVH-riski oli lumelääkeryhmässä 6,5 % (193 tapahtumaa) ja simvastatiiniryhmässä 5,0 % (149 tapahtumaa). Vastaavat prosenttiluvut ei-diabeetikoilla olivat 5,4 ja 4,3 %. Koko ryhmässä riskisuhde oli 0,75; 95 % luottamusväli 0,66–0,85, P < 0,0001. Heterogeenisyysanalyysin P:n arvo oli 0,9 eli viittasi vahvasti samanlaiseen AVH-riskin suhteelliseen vähenemiseen diabeetikoilla ja muilla.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) tutkimuksessa «Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR ym. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-S»7 oli mukana 10 305 hypertensiota sairastavaa 40–79-vuotiasta henkilöä, joilla oli lisäksi vähintään 3 muuta kardiovaskulaarista vaaratekijää ja joiden kokonaiskolesteroliarvo oli enintään 6,5 mmol/l, ja he saivat satunnaistetusti atorvastatiinia 10 mg/vrk tai lumelääkettä. Vajaat 25 % tutkittavista oli diabeetikoita. Ensisijainen päätepiste oli sepelvaltimotautikuolema tai sydäninfarkti. Tämän suhteen vaarasuhde atorvastatiinia saaneilla oli koko ryhmässä 0,64; 95 % luottamusväli 0,50–0,83, P = 0,0005. Alaryhmäanalyysissa diabeetikoiden saama hyöty ensisijaisen päätepisteen suhteen ei merkitsevästi poikennut ei-diabeetikoista, joskaan diabeetikoilla erikseen tutkittuna hyöty ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Toissijaisena päätepisteenä tutkitun AVH:n ilmaantuvuus oli lumeryhmässä 7,4 tuhatta seurantavuotta kohti (121 tapahtumaa, 2,4 %) ja atorvastatiiniryhmässä 5,4 tuhatta seurantavuotta kohti (89 tapahtumaa, 1,7 %); vaarasuhde 0,73; 95 % luottamusväli 0,56–0,96, P = 0,02. AVH:tä ei eritelty diabeteksen suhteen.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) -tutkimuksen «Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN ym. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre ran»8 kohderyhmänä olivat tyypin 2 diabeetikot, joilla ei ollut tutkimuksen alussa sydän- tai verisuonisairautta. Kyseessä on toistaiseksi ainoa spesifisesti diabeetikoihin kohdistettu primaaripreventiotutkimus statiinilla. Tutkimukseen otettiin 2 838 iältään 40–75-vuotiasta tyypin 2 diabeetikkoa, joilla diabeteksen lisäksi oli vähintään 1 seuraavista vaaratekijöistä: verenpainetauti, retinopatia, mikro- tai makroalbuminuria taikka tupakointi. Satunnaistettuna, sokkoutettuna lääkityksenä oli atorvastatiinia 10 mg/vrk tai lume. Aktiivihoidon ryhmässä keskimäärin 85 % ja lumehoidon ryhmässä 9 % käytti statiinia. Tutkimus keskeytettiin 2 vuotta suunniteltua aikaisemmin, keskimäärin 4 vuoden seurannan jälkeen, kun atorvastatiinin hyöty oli käynyt ilmeiseksi. Ensisijainen päätepiste oli akuutti sepelvaltimotautitapahtuma, sepelvaltimoiden revaskularisaatio tai AVH. Jonkin näistä tapahtumista sai 9,0 % lume- ja 5,8 % aktiiviryhmän potilaista, vaarasuhde 0,63; 95 % luottamusväli 0,48–0,83, P = 0,001. Kokonaiskuolleisuus, joka oli toissijainen päätepiste, oli aktiiviryhmässä 27 % pienempi, mikä läheni muodollista tilastollista merkitsevyyttä (P = 0,059). AVH:n saaneita potilaita oli lumeryhmässä 39 (2,8 %) ja atorvastatiiniryhmässä 21 (1,5 %), vaarasuhde 0,52; 95 % luottamusväli 0,31–0,89. Lääkityksen siedettävyydessä ei ollut eroa ryhmien välillä.

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Veterans Affairs High-Density Cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) -tutkimukseen «Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lip»9 osallistui 2 531 sepelvaltimotautia sairastavaa miestä, joilla oli pieni HDL-kolesteroliarvo (≤ 1,0 mmol/l) ja verraten normaali LDL-kolesteroliarvo (≤ 3,6 mmol/l). Satunnaistettuna hoitona oli gemfibrotsiili tai lume. Gemfibrotsiili vähensi ensisijaisia päätepistetapahtumia (sepelvaltimotautikuolema ja muut sydäninfarktit) merkitsevästi. Koko tutkimusryhmässä gemfibrotsiili vähensi lumeeseen verrattuna tutkijoiden ilmoittamia AVH:tä merkitsevästi (riskin vähenemä 29 %; 95 % luottamusväli 2–48 %, P = 0,04) ja TIA-kohtauksia (59 %; 33–75 %, P < 0,001) ja varmennettuja AVH:tä ei-merkitsevästi (25 %, -6–47 %, P = 0,10). Kun yhdistettiin sepelvaltimotautikuolemat, sydäninfarktit ja varmennetut AVH:t, 627 diabeetikon alaryhmässä riskin alenema oli 24 %; 95 % luottamusväli -0,1–4, P = 0,05. Jälkikäteen tehdyssä uudessa analyysissa diabeetikoiksi luokiteltiin myös ne 142 tutkittavaa, joilla ei ollut aiempaa diabetesdiagnoosia, mutta joiden paastoplasman glukoosipitoisuus oli tutkimuksen alussa vähintään 7,0 mmol/l. Näin määriteltynä diabeetikoiden sepelvaltimotautikuolleisuus ja AVH:t vähenivät gemfibrotsiiliryhmässä enemmän kuin ei-diabeetikoiden. AVH:n osalta vaarasuhde oli diabeetikoilla 0,60; 95 % luottamusväli 0,37–0,99, P = 0,046. Ei-diabeetikoilla riskin vähenemä oli vain 10 %, mikä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P = 0,67).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

14 tutkimuksen meta-analyysissa «Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L ym. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-ana»10 verrattiin statiinihoitoa diabeetikoilla (n = 18 686) ei-diabeetikoihin (n = 7 1 370) satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Seuranta-aika oli keskimäärin 4,3 vuotta. Tulokset laskettiin 1 mmol/l suuruista LDL-kolesteroliarvon pienenemää kohden. Diabeetikoiden saama suhteellinen hyöty statiinihoidosta oli yhtä suuri kuin ei-diabeetikoilla ja riippumaton siitä, oliko diabeetikolla tutkimuksen alussa todettu valtimotauti vai ei. Diabeetikoiden kokonaiskuolleisuus pieneni merkitsevästi 9 % ja kardiovaskulaarikuolleisuus 13 %. Muissa kuolinsyissä ei ollut eroa statiini- ja lumeryhmien välillä. Kardiovaskulaaritapahtumien kokonaismäärä väheni merkitsevästi statiiniryhmissä, samoin sydäninfarktit ja sepelvaltimoiden revaskularisaatiot. AVH:t vähenivät diabeetikoilla 21 % (riskisuhde 0,79; 95 % luottamusväli 0,67–0,93, p = 0,0002).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

IMPROVE-IT-tutkimuksessa «Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP ym. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97 »11 runsaat 18 000 sepelvaltimotautikohtauksen sairastanutta potilasta satunnaistettiin saamaan joko simvastatiinia yksinään tai simvastatiinin ja etsetimibin yhdistelmää. Seuranta-ajan mediaani oli 6 vuotta. Yhteenlasketut päätepistetapahtumat vähenivät merkitsevästi yhdistelmähoidossa (32,7 vs 34,7 %). Iskeemiset AVH:t vähenivät 21 % (3,4 vs 4,1 %; HR 0,79; 95 % luottamusväli 0,67–0,94, P = 0,008). Hemorragisissa AVH:ssä ei ollut eroa, ja AVH:n kokonaismäärä oli pienempi yhdistelmähoidossa (P = 0,05). Yhdistetyn primaarisen päätepisteen suhteen diabeetikot hyötyivät enemmän kuin ei-diabeetikot (interaktion P = 0,023).

  • Tutkimuksen laatu: tasokas
  • Sovellettavuus suomalaiseen väestöön: hyvä

Tämä näytönastekatsaus on linkitetty seuraaviin artikkeleihin:

  • Aivoinfarkti ja TIA 1

Kirjallisuutta

  1. Pyorälä K, Pedersen TR, Kjekshus J ym. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) Diabetes Care 1997;20:614-20 «PMID: 9096989»PubMed
  2. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM ym. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. The Care Investigators. Circulation 1998;98:2513-9 «PMID: 9843456»PubMed
  3. White HD, Simes RJ, Anderson NE ym. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med 2000;343:317-26 «PMID: 10922421»PubMed
  4. Keech A, Colquhoun D, Best J ym. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes Care 2003;26:2713-21 «PMID: 14514569»PubMed
  5. Byington RP, Davis BR, Plehn JF ym. Reduction of stroke events with pravastatin: the Prospective Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2001;103:387-92 «PMID: 11157690»PubMed
  6. Collins R, Armitage J, Parish S ym. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16 «PMID: 12814710»PubMed
  7. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR ym. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58 «PMID: 12686036»PubMed
  8. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN ym. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-96 «PMID: 15325833»PubMed
  9. Rubins HB, Robins SJ, Collins D ym. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410-8 «PMID: 10438259»PubMed
  10. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L ym. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25 «PMID: 18191683»PubMed
  11. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP ym. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97 «PMID: 26039521»PubMed
Käypä hoito -suositukset ovat riippumattomia, tutkimusnäyttöön perustuvia kansallisia hoitosuosituksia. Lue lisää
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Aivoinfarkti ja TIA
LINKKIEN TYYPIT JA VÄRIKOODIT
Kirjallisuusviite
Kuva
Linkki toiselle sivustolle
Lisätietoa
Näytönastekatsaus
PDF-tiedosto
PubMed-abstrakti
Taulukko